炎症性疾患を治療するためのヒトヘルミンスセラピー - 私たちの立場は？

哉百名

炎症性疾患を治療するためのヒトヘルミンスセラピー - 私たちの立場は？

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4374592/

ヘレナ・ヘルンビー

論文情報

要旨
寄生蠕虫は、何千年にもわたって哺乳類の免疫系とともに進化し、その結果、自らの生存を促進するために極めて効率的な調節因子となった。動物モデルや前臨床試験において、蠕虫の感染が炎症性腸疾患、MS、喘息、アトピーに有益であることが示唆されている。このように、蠕虫療法は、ヒトの自己免疫疾患やその他の炎症性疾患の治療法として可能性が示唆されています。

キーワード 蠕虫、炎症、制御、自己免疫
はじめに
衛生仮説
環境的な生活条件とアレルギー疾患との関連を示唆する最初の報告の1つは、1970年代にすでに始まっています[1]。この報告では、ウイルス、細菌、蠕虫の感染レベルがはるかに高い農村部の先住民族コミュニティに比べ、優勢な都市白人コミュニティのメンバーは高いレベルのアレルギー疾患を有していることが報告されています。10年後にStrachanが同様の観察を行い、兄姉のいる子供は花粉症を発症しにくいことを報告し、家族数の減少、生活水準の向上、個人の衛生レベルの向上が相まって、幼児期に感染症にさらされる機会が減少し、後にアレルギー疾患を発症するリスクが高くなるという仮説である衛生仮説を提案しました [2]（Hygiene hypothesis）。この仮説は、自己免疫疾患（例：多発性硬化症（MS））や炎症性腸疾患（IBD）など、他のタイプの免疫介在性・炎症性疾患にも拡大され、過去数十年間に西洋化した高所得国での有病率が急増しているすべての疾患です[5]。このような免疫介在性疾患の増加は、都市化と経済発展に相関しているが、西洋化したライフスタイルのどの側面が原因であるかは、まだ明確に定義されてはいない。大気汚染レベルの変化、室内でのアレルゲンへの曝露の増加、生活水準の一般的な向上などがすべて関係しているとされています。さらに、小児期における腸内細菌叢の変化 [6] や蠕虫を含む様々な病原性微生物への曝露も、その一因であることが示唆されている。蠕虫の感染症、特に腸内寄生虫は、数十年前までは世界のあらゆる地域でよく見られたが、現在では高所得国では多かれ少なかれ根絶されており、それ以外の地域では依然として大きな公衆衛生問題であるにもかかわらず。蠕虫が宿主の反応を調節して「抗炎症寛容」とも言える状態にする能力があることと、高所得国での蠕虫感染の減少と並行して炎症性疾患が急増していることから、蠕虫やその生成物が新しい抗炎症治療薬として使用できる可能性に強い関心が持たれている。

蠕虫が引き起こす免疫反応
腸管蠕虫に対する免疫は、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13の分泌、それに続く腸管肥満細胞、好酸球、杯細胞の活性化、腸細胞の増殖、腸管収縮力を含むタイプ2のサイトカイン反応に依存していることが、マウスモデルでの研究から明らかになった（総説あり [7] ）。さらに、タイプ2反応は、肉芽腫形成を介して組織内の卵や幼虫の「壁打ち」を促進するとともに、組織修復機構を促進する。これは、タイプ2反応の失敗が一般に病理学的および組織破壊の増加と関連していることからわかるように、大型寄生虫による感染症の重要な要素である [8]．タイプ 2 の反応に加えて、制御性 T 細胞（T reg）数の増加、IL-10 や TGF-β レベルの増加など、様々な免疫調節機構が誘導され、高度な抗炎症環境がもたらされる。IL-10 欠損マウスは高い死亡率や病的状態に陥ることから、蠕虫感染に関連する病態の制御における IL-10 の重要性が研究により強調されており [9,10]、一方、生体内の T 制御細胞の枯渇は免疫反応や寄生虫除去の増加をもたらす [11,12]. 全体として、蠕虫感染時の制御活動の増加は、病理学的な保護と感染の除去の間の絶妙なバランスを取る必要があることを示す実質的な証拠が存在する。蠕虫は免疫調節機構を生み出すのに非常に優れているため、蠕虫補充療法が自己免疫疾患やアレルギー疾患の治療において治療的役割を果たすのではないかという疑問が自然に湧いてきます。

レビュー
ヒトにおける蠕虫治療
現在までに、豚の鞭毛虫であるTrichuris suisとヒトの鉤虫であるNecator americanusの2種の蠕虫が、臨床治療として試験されている。T.suis卵（TSO）を摂取すると、卵は孵化し、虫はヒトの腸の盲腸と結腸に短期間（数週間）だけ定着するため、治療を間隔を置いて繰り返す必要があるが、この種特異性と慢性感染の欠如は、広く公衆衛生問題を取り除くという意味でも有益である。一方、ヒト鉤虫ネカトールの幼虫は、経皮的に投与され、血管や肺を通って小腸に移動し、粘膜の血液を吸って生存するため、長期的（数年）な感染をもたらし、高用量では消化器症状や貧血などの臨床症状を引き起こす可能性がある。自然状態では、この感染症は世界中で公衆衛生上の大きな問題となっており、自然感染に伴う罹患率と戦うために大規模な駆虫プログラムが実施されている[13]。

腸の炎症を緩和するために使用される蠕虫療法
動物モデルにおけるいくつかの研究により、腸内蠕虫の感染が腸の炎症の発生を抑制することが証明されており（14,15のレビュー）、ヒトにおける最初の蠕虫療法の臨床研究は、約10-15年前にブタの鞭虫Trichuris suisを使用して開始されました。初期の安全性試験において、潰瘍性大腸炎（UC）またはクローン病の患者に、生存中のT.suis胚性卵（TSO）を投与したところ、治療に対する忍容性が高いだけでなく、著しい疾患の寛解が観察され、有益な効果は一時的であるものの、TSOの反復投与によりこの臨床改善が持続し、IBDに対する新しい治療法が期待できることが示されました [16,17]．潰瘍性大腸炎を対象としたプラセボ対照二重盲検無作為化試験が行われ、プラセボと比較してTSO投与群では疾患活動性指標が有意に改善しましたが、寛解率は両群間で差がありませんでした[18]。GMP下でのTSOのさらなる開発と安全性試験が行われ、小規模な無作為二重盲検プラセボ対照試験では、クローン病患者が最大7500TSOの単回投与を受けた場合、短期（2週間）または長期（6ヶ月）の副作用を示さなかったと報告されました[19]。現在までに、クローン病またはUC患者を対象としたTSOを用いた少なくとも6つの臨床試験が、募集中、進行中、または完了したものとして登録されています。しかし、2013年10月、コロナドバイオサイエンス社はプレスリリースで、中等度から重度のクローン病患者250人を対象にTSOを評価した米国の第2相臨床試験である最初の大規模試験（TRUST-1、試験ID NCT01576471）の結果が、疾患スコアがより重度の患者で有意ではない改善が認められたものの、疾患活動指数の改善または寛解率のいずれにおいても主要エンドポイントを達成しなかったと発表しました[20]。その直後、コロナの2つ目のプレスリリースは、240人の欧州クローン病患者を対象とした第2相試験（FALK、試験IDはNCT01279577）が、独立モニタリング委員会により「有効性の欠如」を理由に中止を勧告されたことを発表しました[21]。どちらの試験からも、それ以上のデータは発表されていません。クローン病患者におけるTSO療法の臨床試験結果は期待外れであるが、いくつかの潰瘍性大腸炎試験からの結果は、まだ待ち望まれているところである。

蠕虫治療の第二のアプローチは、世界中で腸内蠕虫感染症に関連した罹患率の多くを占める病原体であるヒト鉤虫Necatorを使用するという、少し物議を醸すものであった。9人のクローン病患者に25-50匹の幼虫を感染させ、20週間にわたって追跡調査した小規模試験では、7人の患者に疾患スコアの改善が見られたが、2人には悪化が見られた[22]。2番目の研究では、20人のセリアック病（グルテンアレルギー）患者のコホートにおいて、20週間後に小麦チャレンジを行い、鉤虫対プラセボ療法を検討しました。5-10匹の幼虫の投与は一般的に忍容性が高く、免疫学的分析では、プラセボ治療患者と比較して、鉤虫からの十二指腸生検における炎症性サイトカイン（IFN-γおよびIL-17）反応の減少が示されましたが [23] 、小麦チャレンジに対する症状反応には差がなく、すべての被験者が治療にかかわらず同じレベルの臨床症状を経験していました [24]。セリアック病患者における鉤虫の感染を利用したさらなる臨床試験が期待されています。

蠕虫治療とアレルギー
近年注目されているもうひとつの分野は、蠕虫治療がアレルギー症状の軽減に有用かどうかということです。蠕虫の流行地域からのいくつかの研究は、特定の蠕虫の感染がアレルギーや喘息から保護する可能性を示唆していますが、33の発表された研究の系統的レビューでは、蠕虫の感染による喘息に対する全体的な保護効果はないと結論付けられています[25]。しかし、鉤虫の同時感染は保護効果と関連しており、それは感染強度に依存したものであった。対照的に、もうひとつの一般的な腸管線虫感染であるアスカリス・ルンブリコイデスの同時感染は、喘息のリスクを有意に増加させることと関連づけられた。これは、鉤虫とアスカリスの両方が腸に移動する間に肺を通過するが、アスカリスだけがその高いアレルギー性により熱帯性肺好酸球症候群を引き起こすことが知られているという事実を考えると特に興味深いことであり [25] 、したがって特定の特定種の蠕虫だけが蠕虫治療の観点から有益であると考えられることを示している。

蠕虫感染とアトピーの関係に関する研究でも、関与する虫の種によって正と負の両方が関連するという複雑な結果が得られており [26] 、蠕虫常在地域での駆虫研究では、皮膚プリックテスト（SPT）反応性の増加に関する証拠がない [27] 、またはSPT反応性の増加 [28,29] が示されている。しかし、多くの蠕虫抗原が一般的なアレルゲンと交差反応するため、アレルゲンSPT反応性は、虫の感染にも影響される可能性があり、抗蠕虫剤治療後に瀕死の虫から蠕虫抗原が放出されると、一時的に反応性が高まる可能性がある。例えば、蠕虫（フィラリア、アスカリスなど）のトロポミオシンとイエダニ（Der p 10）およびゴキブリ（Bla g 7）のトロポミオシンの間でIgE交差反応が証明されており、蠕虫の感染がアレルギー反応を増強する可能性が十分にあることが示唆されている。蠕虫とアレルゲンに共通する交差反応性タンパク質の数は非常に多く、分子学的に定義された499のアレルゲンファミリーの40％が蠕虫の寄生虫ゲノムにホモログを持っていることが示唆されている [30-32].

アレルギーや喘息に対する蠕虫感染の保護効果を示唆する多くの文献に照らして、喘息/アレルギーにおけるヒト蠕虫治療試験がいくつか発表されています。最初のものは、草花で誘発されたアレルギー性鼻炎の患者100人に21日の間隔でTSOまたはプラセボを8回投与した無作為化試験で、T.suis特異的抗体反応および胃腸症状を誘発したにもかかわらず、鼻炎症状、草特異的IgEレベル、SPT反応性に有意な効果を示さなかった [33]. 同様に、アレルギー性鼻結膜炎の個人に鉤虫の幼虫またはプラセボを投与し、12週間追跡した小規模な無作為化安全性試験では、好酸球増加および胃腸症状などの鉤虫誘発反応の明確な証拠にもかかわらず、肺機能、SPTまたは鼻結膜炎症状に大きな効果がないことを報告した [34]．喘息患者を対象とした別の小規模ランダム化比較試験でも、臨床症状、気管支反応性、SPT反応性に鉤虫感染の有意な有益性は示されなかった [35]．しかし、どちらの鉤虫試験も、各グループにそれぞれ15人と16人の患者がおり、低用量の幼虫（10）を使用した小規模な試験であり、花粉の季節との関連で感染のタイミングを調整する必要があるかもしれないことに留意する必要があります。このように、アレルギーや喘息に対する蠕虫治療の効果について確固たる結論を出すには、さらなる試験が必要である。

ヒトでの試験結果が、より肯定的なデータを生み出さない理由はいくつか考えられます。多くの動物実験により、さまざまな蠕虫感染症がマウスやラットのアレルギー反応性を低下させる強力な能力が証明されている（[14]でレビュー）。しかし、大半の研究は、蠕虫への曝露後のアレルギー反応性の発生を予防する能力としてこれを示しており、すでに確立したアレルギー反応性に影響を及ぼす感染症の能力を報告しているものはごくわずかである。さらに、いくつかの動物実験では、蠕虫の感染がそのような確立したアレルギー反応を変化させることができないと報告されています。このように、実験データのほとんどは、いったんアレルギー反応が確立されると、蠕虫の感染ではこれをほとんど変化させることができないことを示唆しており、すでにアレルギー体質の人が蠕虫治療を受けることで得られる真の利益があるかどうかという必然的な疑問が生じます。とはいえ、ヒトでの残念な臨床試験については、治療の最適なタイミングや投与量、全身性感染と非全身性感染が重要な役割を果たすかどうかなど、まだ疑問が残っています。TSOは完全に腸内に限定されており、肺や他の部位の環境を変えるほどの全身的な反応を引き起こさない可能性がある。しかし、ヒトの鉤虫ネカトールは感染初期に肺を移動するが、この場合、投与量（10匹の幼虫）が十分な反応を引き起こすのに十分かどうかという疑問が残る。言うまでもなく、事実上すべての動物実験では、ヒトに使用しても安全であると考えられる量よりもかなり高い感染量が用いられている。さらに、蠕虫の感染による免疫調節作用は、これまでの試験で測定されたよりも長い時間をかけて発現する可能性があるため、感染と季節性アレルギーの発症のタイミングを調査する必要があるかもしれない。さらに、低用量トリクル感染の使用も、時間とともに免疫調節活性を向上させる可能性があり、さらなる調査が必要である。

蠕虫療法のその他の利用法
実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）のMSマウスモデルを用いた動物研究では、CNS疾患の進行に対する蠕虫感染の保護効果が示唆されており［36、37］、ある前向き研究では、さまざまな蠕虫感染に感染した12人のMS患者は、4年半の期間に非蠕虫感染MS患者12人と比較して再発が著しく少なく、MRI活動が低いことが実証されている［38］。さらに追跡調査では、これらの患者が抗蠕虫治療を受けた場合、臨床症状が悪化し、これはIL-10およびTGF-βの減少、MBPペプチド刺激PBMCsからのIFN-γおよびIL-12の分泌の増加と関連していたことが示された[39] 。その後、5 人の多発性硬化症患者における TSO 治療の第 1 相試験では、TSO 治療中および治療後 2 ヶ月までの新しい病変の減少、ならびに IL-4 および IL-10 の血清レベルの上昇が報告されました[40]。MS患者においてTSOまたは鉤虫を使用するいくつかの第1/2相臨床試験が、現在募集中または進行中として登録されている（NCT00645749、NCT01413243、NCT01470521）。MSに加え、乾癬、自閉症、関節リウマチの患者を対象としたTSOの使用に関する多くの臨床試験が現在登録されています。

蠕虫（ぜんちゅう）製剤の新薬としての可能性
蠕虫は、タンパク質、炭水化物、脂質の豊富な混合物を排泄分泌物（ES）と総称して周囲の環境に分泌し、これらのES生成物の多くはさまざまな免疫調節活性を示すことが分かっている。現在までに最もよく知られているのは、糸状虫Acanthocheilonema vitaeのES-62分子であり（[41]でレビュー）、樹状細胞をTh2促進方向に歪め、Th1およびTh17偏光を抑制する強力な能力を持つ糖タンパク質である。さらに、ES-62 は、マスト細胞の活性化を抑制し、B 細胞やマクロファージからの IL-10 分 泌を誘導することができる。他の様々な蠕虫のES産物もTh2分化を促進し、T制御細胞のde novo分化を誘導することが示されており、炎症性疾患に対する治療の可能性が示唆されています。実際、動物実験では、様々な蠕虫製品がアレルゲンによるマウスの気道過敏症を予防し、好酸球や好中球の肺への浸潤を抑制することで気管支周囲の炎症を抑える一方、T制御細胞数やIL-10分泌を増加させることが証明されています。さらに、動物実験では、大腸炎モデルにおける腸の炎症、NODマウスにおけるTh1依存性の1型自己免疫糖尿病の発症、MSのマウスモデルにおけるEAE発症の抑制、コラーゲン誘発関節炎の誘発を阻害する様々なES生成物の強力な能力が示されている（[41-43]に総説あり）。これらの証拠を総合すると、新しい薬物発見がなされる可能性があることを示唆している。しかしながら、ES製品のほとんどは、詳細な特性評価がなされておらず、抗原性やアレルギー性の潜在的な問題は、非免疫原性の模倣物質の開発など、解決する必要があるため、このような製品が臨床に持ち込まれるまでに多くの作業が残されている[41]。

結論
動物実験から、蠕虫の感染が強い免疫調節活性を発揮し、他の進行中の免疫反応を抑制、変更、修正することができるという圧倒的な証拠があることは疑いない。さらに、ヒトを対象とした横断的研究により、慢性的な蠕虫感染の多くは、自己免疫反応やアレルギー反応などの炎症反応を抑制するよう作用する調節・抗炎症ネットワークの誘導と関連していることが立証されている。しかし、これを臨床的な蠕虫療法に応用することは、これまでに行われた数少ない臨床試験であまり成功していない。炎症を抑制するためには、炎症が起こる前に蠕虫にさらされる必要があり、また、免疫系が蠕虫とともに発達するように、幼少期にさらされる必要があるのかもしれない。近年、炎症と自己免疫の分野では、腸内細菌叢の構成が及ぼす影響と、初期および後期の免疫反応の形成におけるその役割について大きな関心が持たれており [44] 、健康な腸内コミュニティを維持するための食事の重要性 [45] も含めて、ミミズがこの「健康な腸内コミュニティ」に不可欠な部分を形成しているかどうかはまだ確立されていない。とはいえ、ヒトの蠕虫治療を用いていくつかの有望なデータが得られていますが、使用する蠕虫の種の適切さ、感染は全身性か局所性か、投与量は軽めか多めか、急性か慢性か、宿主遺伝の役割など、多くの疑問が残っています。さらに、蠕虫（ぜんちゅう）由来の抗炎症性分子の使用は、まだ臨床スケールでテストされていないが、抗炎症薬開発において、あまり議論の余地がなく、おそらくより口当たりのよい、有望な新しい道を提供する可能性がある。

謝辞
有益な議論を提供してくれたQuentin Bickle博士（LSHTM）に感謝の意を表したい。

脚注
利害関係者

著者は、競合する利益を有していないことを宣言する。

著者の貢献

著者は、本総説の構成と内容を考え、最終原稿を承認した。

論文情報
BMC Immunol. 2015; 16: 12.
オンライン公開 2015 Mar 26. doi: 10.1186/s12865-015-0074-3
PMCID: PMC4374592
PMID: 25884706
ヘレナ・ヘルムビコルレスポンディング・オーサー
Department of Immunology and Infection, Faculty of infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel street, London, WC1E 7HT UK（ロンドン大学衛生熱帯医学校免疫学・感染症学部、ケッペル通り、ロンドン、WC1E 7HT 英国
Helena Helmby, Email: ku.ca.mthsl@ybmleh.aneleh.
corresponding authorCorresponding author.
Received 2014 Oct 7; Accepted 2015 Feb 5.
Copyright © Helmby; licensee BioMed Central. 2015
本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文であり、原著のクレジットを適切に表示することを条件に、あらゆる媒体での無制限の使用、配布、複製を許可します。本論文で利用可能なデータには、特に断りのない限り、クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの帰属放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）が適用される。
BMC Immunologyの記事はBioMed Centralの提供によりここに掲載されています。
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  32. また、このような場合にも、「痒み」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」を使用する。J Allergy Clin Immunol. 2010;125（1）:123から30まで、DOI：10.1016/J.JACI.2009.08.006。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  33. このような状況下において、「痒み」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」、「痒み止め」は、「痒み止め」を意味する。Clin Exp Allergy. 2009;39(7):1060-8. doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03187.x. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

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