Michel R. Hoenig、Gordon R. Campbell、Barbara E. Rolfe、Julie H. Campbell

Originally published10 Feb 2005

https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000158996.03867.72Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.2005;25:1128-1134

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要　旨

虚血性心疾患や末梢血管疾患に対する血行再建術は依然として血管バイパス移植が主流であるが、多くの患者は採取に適した健康な血管を有していない。そのため、合成高分子製の人工血管が開発されたが、合成高分子表面は弾力性に乏しく、コンプライアンスが低く、血栓を生じやすいため、高流量・低抵抗の条件での使用に限定される。
このニーズを満たすために、いくつかの研究室では、鋳型や補綴物または生分解性の足場を用いてin vivoまたはin vitroの組織工学的血管を製造してきたが、それぞれの人工グラフトには大きな問題がある。
最近では、移植する動物の腹腔内で導管を増殖させ、拒絶反応を起こさず、2～3週間という短期間で移植できるようになった。移植後はリモデリングが起こり、本来の血管とほとんど見分けがつかない状態になる。この導管は骨髄由来の細胞に由来しており、血管のモデリングやリモデリングに新たな可能性をもたらしている。

いくつかの研究室では、型や補綴物あるいは生分解性の足場を用いて組織工学的な血管を作製しているが、それぞれ大きな問題点を抱えている。最近、骨髄由来の細胞に由来する自家血管導管が、動物の腹腔内で培養されるようになった。この技術は、血管のモデリングやリモデリングに新しい可能性を開くものである。

血管バイパス術は、虚血性心疾患や末梢血管疾患に対する血行再建術の主流であり、米国だけでも年間140万件の動脈バイパス術が行われている。しかし、約10万人の患者が適切な自家動脈または静脈を持っていません。1 合成材料（主にダクロンとポリテトラフルオロエチレン；PTFE）が末梢血管疾患の治療に頻繁に使用されていますが、合成表面の弾力性、4コンプライアンスが低く、血栓形成性があるため、高流量／低抵抗の条件2、3 に限られています5。冠動脈疾患の治療に用いられる自家移植片には、伏在静脈、内乳動脈、橈骨動脈がある。9,10 静脈移植片は血栓、閉塞、動脈瘤を起こしやすいのに対し、動脈移植片は臨床的にも血管造影的にも優れた結果をもたらすが、それはプロスタサイクリン産生の増大11 血管を通じた血液供給12 および本来の冠動脈径との適合に起因する。しかし、静脈は（動脈と同様に）常に利用できるとは限らず、その結果、望ましい最終生成物を設計する必要がある。
ここでは、人工血管の作製に使用されるいくつかのin vitroおよびin vivoの方法について、私たち独自のin vivo腹腔内モデルを含めて説明する。

人工血管の生体内工学

人工血管の改良
合成高分子人工血管の改良には、抗血栓薬の埋め込み、内皮細胞の播種、あるいは新しいバイオマテリアルの開発などが試みられている。ヘパリンでコートされたグラフトは標準的な人工血管より良好な結果を示したが、一般に改善はわずかであり14、ヘパリンは血漿中に急速に失われる15。このアプローチを拡張して、グラフトにジピリダモール、16ヒルジン、17組織因子経路阻害剤、18または非血栓性リン脂質ポリマーを埋め込むことが行われた19。

21 内皮細胞の供給源としては、静脈、脂肪組織毛細血管、血中細胞、循環 CD34+幹細胞などがある22。内皮細胞は裸の人工血管表面には接着しにくいた め23、グラフト材料はしばしばRGD配列ペプチド24、フィブロ ネクチンなどのマトリックスタンパク質25、線維芽細胞増殖因子26や 内皮細胞増殖因子27などの増殖因子、あるいは複合 コーティング28で被覆することにより、保持を強化するこ とができる。移植時にグラフト表面に細胞を播種しても、ヒトではグラフト開存性 を改善しないようなので29 、内皮細胞を採取し、グラフト材に播種し、コン フルエントになるまで培養してから移植するという複雑な2段階 の作業が必要である。この方法は、末梢血行再建術や冠動脈血行再建術の合成グラフトに使用され、一定の成功を収めている31。人工グラフトに播種された他の細胞タイプには、中皮細胞32や骨髄細胞33がある。

ポリウレタンは、ダクロンやPTFEに比べてコンプライアンスが高いため、機械的および流動的パラメータが本来の血管系のパラメータによく適合することから、代替グラフト材料として研究されてきた。ポリウレタンを使用した初期の試みは、従来の人工血管と比較して動脈瘤の形成や血栓症の発生率が高いという結果になりました。

管状臓器からの天然足場
内臓平滑筋臓器は、血管と同様の細胞外マトリックス蛋白質を含んでおり、これらの臓器からの脱細胞化スキャフォールドは、ex vivoバイオリアクターなしで人工血管として広範囲に使用されてきた。しかし、これらの足場の製造方法には問題があり、抗原性を低下させるためにグルタルアルデヒドで処理することは、悪い結果と関連している37。にもかかわらず、Lantzは自家血管移植として犬の空腸粘膜下層を移植してから28日後に、組織が内皮の層で覆われ、本来の血管系と同様の組織外観を有することを見いだした。この良好な結果は、ウシコラーゲンを強化した非細胞性粘膜下移植片を使用したHuynhらによって確認され た40 。移植後、腸管粘膜下移植片のリモデリングにより、 機械特性41 と構造特性42 が正常血管系と同様になった。腹膜で汚染された豚に移植した場合、腸粘膜下層は標準的なPTFEプロ テーゼと比較して、グラフト感染の割合が有意に低く、偽性動脈瘤の割合 も低い傾向があった43 。

足場として使用される他の異種臓器には、脱細胞化したブタ大動脈44、総頸動脈45、腸骨動脈46、ウシ尿管37がある。しかしながら、この方法はグラフトの成熟期間を必要とせず、既製品として使用でき、 構成材料が豊富にあるため、人工動脈を作成する方法として魅力的である。

異物(マンドレル)による人工血管の作製
マンドレルは、足場とは対照的に、動脈を形成するための型であり、移植前に取り外される。塚越らは、異物（マンドレル）に対する宿主の炎症反応を利用して、自家筋膜を線維性コラーゲンチューブの骨格として用い、in vivoで人工血管を作成した47。
1ヶ月後、インプラントを切除し、シリコンのマンドレルを取り除き、チューブを人工血管として使用したところ、73％の開存性が認められた。残念なことに、人工血管に見られるような新生内膜が移植片の吻合端に見られた。この方法は1969年にSparksによってすでにヒトで試みられていたが48、高い確率で血栓と動脈瘤が発生していた49。これは、血流の悪い地域の高齢患者から採取したグラフトでは組織の質が変わりやすいためと思われる。

人工血管の生体内工学

恒久的な人工スカフォールド
WeinbergとBellは、ダクロンメッシュ上でウシの線維芽細胞と平滑筋細胞を培養し、内皮細胞を播種して、最初の組織工学的人工血管を作った50。
最近、コラーゲンやデルマタン硫酸を人工血管の足場に埋め込んでから、線維芽細胞や平滑筋細胞、内皮細胞を播種した51。この方法は、動物の総頸動脈に移植後23〜26週で80％程度の開存率を示している52。内皮前駆細胞は患者の末梢血から採取でき、侵襲的な採取方法を必要としないため、特に魅力的な細胞源となる。55 その他、永久足場のパラダイムを修正するものとして、流体条件下での細胞の培養が挙げられる56。

生分解性スキャフォールド
この方法は、血管の形成とリモデリングに伴って足場が分解することを除けば、永久的な人工足場に使用されるものと同様である。Shum-Timらは、子羊頸動脈の細胞を播種し、子羊大動脈に移植したポリグリコール酸とポリヒドロキシアルカン酸のポリマーは、5ヶ月で100％の開存率を示したことを示した57。同様の研究で、Niklasonは、ウシ平滑筋細胞を播種し、8週間脈動流条件に曝した改良ポリグリコール酸スキャフォールドをブタに移植した4週間後に100％の開存性を示した58。これらの移植片の収縮反応は正常ウサギ大動脈のわずか5％だったが、2000mmHg以上の破裂圧力があった。McKeeらは、このモデルで強い人工動脈を作るには、平滑筋細胞が培養中にその表現型を失い59 、老化を迎える前に有限回分裂する傾向があるため、限界があると仮定した。そこで彼らは、成体ヒト平滑筋にヒトテロメラーゼ逆転写酵素サブユニットの異所性発現を誘導し、細胞の寿命を延長させた1。

60 この材料は皮膚や軟骨の組織工学で使われており、ヒアルロニダーゼによって自然に分解され、細胞外マトリックスの生成と血管新生を誘発する生成物になるという理論的利点がある61。生分解性スキャフォールドは必ずしも完全に分解されるとは限らず62、炎症反応を誘発する可能性があるので、これは潜在的に重要である。63 残念ながら、エステル化ヒアルロン酸に基づくグラフトは、通常のブタ動脈と比較すると軸方向の強度が低く、剛性が高かった60。

マンドレルを型にする
この方法では、新生血管構築物はマンドレルの形に成形され、移植の前に取り除かれる。例えば、平井と松田は、ウシ大動脈平滑筋細胞とI型コラーゲンをガラスの型に流し込み、37℃のオーブンで培養して人工中膜を作製した64。しかし、できた組織は壊れやすく、破裂圧は100mmHg以下だった。興味深いことに、これらのチューブは時間とともにリモデリングされ、平滑筋細胞は収縮性の表現型を獲得し、弾性ラメラが形成され、組織の比重が増加した。コラーゲンチューブの外側をセグメント化されたポリエステルまたは 高密度ポリウレタンで包むと、コンジットのコンプライアンスが向上し、 6ヵ月後には240mmHg66の破裂圧と100％の開存率が得られた67。しかし、補強材の使用はグラフトの血管リモデリングを損ねる可能性があるため、移植後数ヶ月の間に観察されたコンプライアンスの低下を部分的に説明している68。プロテーゼに頼ることなくコラーゲンゲルに基づくグラフトの強度を改善するために、Burglandらは架橋コラーゲンのアセルスリーを作り、足場として機能させることにした。コラーゲンと新生児皮膚線維芽細胞をこの生物学的足場に加え、ヒト冠動脈内皮細胞を播種した。このグルタルアルデヒド架橋コンストラクトでは脆さが問題となり、著者らは、他の架橋方法を用いればより良い結果が得られる可能性があると指摘した69。

L'Heureuxは、PTFEマンドレルを用いて、12週 間にわたってヒト細胞を連続的に播種し、人工血管を作製し た。培養血管平滑筋細胞をマンドレル上に置き、人工血管の中膜を形成し、次に線維芽細胞を中膜に巻きつけて外膜を形成し、マンドレルを取り除いて露出した内腔表面に内皮を播種した。このようにしてできた血管は、超微細構造的にも機能的にも正常な動脈と同じ特徴を持ち、2000mmHgの破裂圧力が得られた。70 このグラフトの非内皮化バージョンをイヌに移植したところ、1週間後の開存率は50％であった71。

例えば、培養液にアスコルビン酸やレチノイン酸を加えると、 血管構築物のコラーゲン産生、ひいては機械的特性が向上 するが76 、一方で内腔を流れる脈動流などによるグラフトの物理 的伸縮は、細胞の増殖や分化に影響する77-81。

新しいアプローチ

腹腔内グラフトモデル
このアプローチの根拠は、腹腔内に異物が留置されると炎症反応が起こり、中皮細胞の単層に覆われた筋線維芽細胞の層を含む線維性カプセルが生成されるという観察からきている82。
1999年、この知見は人工動脈の作成に応用された（図）。ウサギとラットの腹腔内にシラスティックチューブを移植すると、2週間かけて腸管との癒着がほとんどない自由浮動性の無血管チューブが形成された。84 Western解析と免疫組織化学によって、この組織チューブを本来の大動脈と比較すると、α-平滑筋アクチンとデスミンは同レベル、平滑筋ミオシン重鎖は少なく、βアクチンおよびビメンチンは高いレベルで、コラーゲンレベルも本来と同様だったがエラスチン発現量は少ないことが示された。さらに、ラット大動脈に自家移植した3カ月後、移植細胞の筋原線維の体積分率は、本来の動脈と類似しており、筋線維芽細胞が平滑筋様細胞に分化していることが示唆された。このリモデリング効果は、機械的な要因（壁の伸縮）、特に脈動血流によって引き起こされることが示された。75 また、グラフトがラットの大動脈に移植された4ヶ月間、構築物は、壁の厚さ、細胞数、中膜の弾性ラメラ、外膜の血管壁に関して、本来の血管と類似するようにリモデリングされた。機能的には、グラフトは血管活性剤に反応し、6週間までにアセチルコリンに反応して内皮依存性の血管弛緩を示した（正常大動脈のおよそ10％から20％の反応）。84 グラフト後の人工血管にエラスチンが存在することは、大動脈のような高圧回路において、人工グラフト中のエラスチンの欠如が人工血管の遅延拡張を引き起こすと考えられており85、したがって動脈瘤形成の一因になると考えられるので、特に有望である。さらに、エラスチンはグラフトの生存に重要であると考えられており86 、その分解は有害なリモデリングの一因となる可能性がある87 。

写真

A、犬の腹腔内で2～3週間かけて組織カプセルを成長させた「装置」。腹腔液に浮遊する細胞は、シースの穴から「装置」の中に入り、直径を変えることができる内側のチューブの周りに組織カプセルを形成している。シースの外表面は、癒着を防ぐために界面活性剤でコーティングされていた。腹部の皮膚に2～3cmの切開を加え、その下の腹膜壁をより小さく切開し、フランジ（矢印）を腹膜壁の外面に位置させて「デバイス」を挿入した（遠位端が先）。腹膜切開部を財布の紐で縫合し、3本の緩い縫合糸でフランジを固定し、皮膚切開部を閉じた。採取のため、皮膚を切開し、フランジの縫合を切断し、「デバイス」をスライドさせて取り出し、その後切開部を閉鎖した。B, 組織カプセルと内部チューブは、遠位端のタブの周囲を切断し、それらをスライドさせることによって、外側のシースから取り出される。C, 組織カプセルをスライドさせてインナーチューブから外すことができる。

組織チューブの長さは、ウサギの頸動脈（直径1.9mm、長さ3cm）およびイヌの大腿動脈（直径3.5mm、長さ7cm）に端と端を吻合して移植することにも成功し、ウサギでは少なくとも16カ月（MacGinleyら、未発表データ）、イヌでは6カ月半にわたって80％から90％の開存率を示した88。イヌでは、組織チューブの破裂強度は本来の大腿動脈や頸動脈と同じであり（2500mmHg以上）、縫合糸の保持力は10～11.5Nと同程度であった88。

このモデルは、2～3週間という比較的短い期間で動脈を生成し、in vitroでの操作を必要としない。このモデルは、2～3週間という比較的短い期間で動脈を生成し、in vitroでの操作を必要としない。まだ、ヒトでの培養は行われていない。しかし、組織カプセルを成長させ、癒着のリスクを低減させる移植可能な「装置」が最近開発され、臨床試験前に犬の腹腔内でテストされている（図AからC）。2回の外科手術が必要ですが、「装置」を腹腔内に埋め込むのは簡単な作業で、この天然のバイオリアクターからの移植片回収はバイパス移植と同時に行うことが可能です。また、管状の型を使い分けることで、人工血管を任意の直径（1.5～7mm）、長さ（現在では25cmまで）に成長させることができる。

骨髄細胞から組織工学的動脈ができるのか？

異物反応は、完全に分解されていない生分解性ポリマーを用いたグラフトの悩みの種かもしれないが、腹腔内モデルの基礎となるものである。腹腔内に移植されたシラスチックチューブは、宿主に炎症反応を引き起こす異物として機能する。この炎症反応を利用して、宿主自身の細胞から移植片を作るため、同種移植片の拒絶反応に伴う問題を回避することができる。

しかし、この細胞の起源は何なのだろうか？89 移植後3日目に、丸みを帯びたCD45+細胞が表面に付着し、超微細構造的には、これらの細胞はマクロファージに類似していた。カプセルは2週間の移植期間中に成熟し、超微細構造および免疫組織化学的に筋線維芽細胞の特徴を有する細胞の多層を含む線維性構造となった。CD45に対する抗体で染色される細胞は、現在ではごくわずかである。骨髄由来の細胞の分化が起こったかどうかを調べるために、雌マウスに放射線を照射して骨髄を破壊した後、コンジェニック雄マウスの骨髄細胞を輸血した。4週間後、これらの雌マウスの腹腔内に異物を移植し、得られた組織カプセルを14日後に摘出した。In situハイブリダイゼーションにより、成熟したカプセルの平滑筋様細胞のほとんどがY染色体を含んでおり、ドナーである骨髄由来であることが示された8。

これは、傷ついた動脈を治すために、平滑筋細胞の移動と増殖が局所で起こるというドグマに反するものであった91。しかし、この発見は、血管形成術後の再狭窄、グラフト血管障害、高脂血症誘発性アテローム性動脈硬化症など、様々な血管傷害のモデルを用いた他の研究者によって、後に確認された。

同様に、Feiglら97は、血栓形成性ポリウレタン壁で作られた人工血管であるが、血管導管の壁ではなく、循環血液と接触する血栓形成性ダクロンの中央部分が、活性単核細胞から筋線維芽細胞および内皮形成へと進むダクロン表面のリモデリングを刺激することを見いだした。

このことは、腹腔内に形成された人工血管の骨髄由来細胞が、実際には平滑筋と内皮細胞の両方に分化した単球系細胞であるという興味深い可能性を提起している。この仮説は、いくつかの証拠から信憑性がある。例えば、Cebotariらは、移植後、脱細胞化した血管足場が、白血球（CD18）および内皮（CD31）マーカーを共発現する細胞で裏打ちされるようになったことを示した98。最近、内皮前駆細胞はCD14、Mac-1、CD11cのような単球／マクロファージマーカーを発現し、一方、前駆細胞マーカーAC133とc-kitの発現は最小であることが示された99。重要なことは、これらの細胞は著しい増殖を示さなかったが血管形成性成長因子を分泌していた。Simperらは、異なる培養液を用いて、ヒト単球系細胞や精製CD34+細胞は、α-平滑筋アクチン、ミオシン重鎖、カルポニン、インテグリンα5β1を発現する平滑筋細胞や、典型的な内皮細胞マーカーCD31、フォンウィルブランド因子、血管内皮カドヘリンを発現する細胞を生じさせることを示した100。他の研究では、内皮前駆細胞は単球系細胞に由来すること、101,102、単球系細胞は血管新生の部位に集積することも示唆されている103。単球系細胞は、動脈損傷部位に局在し104,105、熱による血管損傷後に血管壁に侵入し、マクロファージと平滑筋細胞マーカーを共発現する106。単球／マクロファージが筋線維芽細胞に分化する能力についても、いくつかのグループにより報告されている107,108。しかし、これらの研究はいずれも単球が血管壁の細胞に分化することを支持しているが、Sataらは、いくつかの血管損傷モデルで新生内膜過形成の原因となる細胞がc-kit+sca-1+lin-であることを示し、このプロセスにはより原始的な細胞が関与している可能性を提起しているため、問題は完全に解決されていない92。

結　論

過去40年以上にわたって、人工動脈を作るための数多くのアプローチが報告されてきました。
私たちは、体内の免疫系を利用して、腹腔内で骨髄由来の細胞から2週間かけて管状構造体を増殖させ、エラスチンを含む本来の血管に類似した大規模なリモデリングを行いながら自家人工血管として機能させることができることを明らかにした。
これにより、患者さんが自分の体腔内で、必要な時に必要な大きさの人工血管を作ることができるようになる可能性が出てきました。そうなれば、移植に適した健康な血管が不足し、人工血管や足場を使用する必要がなくなります。血管損傷後の治癒には、造血細胞が関与していることはすでによく知られているが、移植片の細胞の骨髄由来についても、現在、解明されつつあるところである。In vivoバイオリアクター内の血管経路に沿った分化を制御する因子がわかれば、成人の血管平滑筋細胞に伴う老化の問題を持たない、血管導管の「既製」の組織バンクを作ることができるかもしれない。

脚注
Julie H. Campbell教授（クイーンズランド大学生物医学部、血管生物学研究センター、オーストラリア、クイーンズランド州ブリスベーン、4072）宛にお送りください。電子メール julie.campbell@uq.edu.au

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