カルメン・I・リオス、デビッド・R・カサット、［...］、アンドレア・L・ディカルロ

元記事はこちら。

論文情報追加
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7861125/#__ffn_sectitle

概要

COVID-19の多系統の構成要素が明らかになるにつれ、SARS-CoV-2感染と放射線障害の間に並行した病因が描かれるようになった。

SARS-CoV-2感染者の中には無症状の者もいるが、発熱、咳、悪寒、味覚・嗅覚障害や四肢の発赤などの異常症状（例えば、微細血管障害を示唆する「COVID足指」）を含む軽い症状を示す者たちもいる。
また、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、多臓器凝固症候群、低酸素症、心血管系障害などの死亡率の高い指標が極端に早く現れることで、医療従事者に不安を与えるものもあります。研究者たちは、差別なく新たな形で姿を現すこの謎めいたウイルスに対処するため、急速に科学の焦点を絞り始めています。研究者が疾患の初期マーカーを特定し始めると、他の病態との共通点を特定することが、何らかの手がかりを与えるかもしれない。
興味深いことに、放射線生物学における長年の研究は、高線量放射線被曝後に発生する別の疾患、すなわち急性放射線症候群（ARS）の複雑な多臓器性状を記録している。
炎症はCOVID-19とARSに共通する重要な因子であり、生体の恒常性を劇的に変化させる多臓器障害を引き起こす。どちらの状態でもサイトカインストームが起こり、同様の炎症性分子が増加し、他の抗炎症性分子が減少する。これらの変化は様々な形で現れ、基礎疾患を持つ患者さんでは健康への影響が明らかに高くなります。ARSが人体に及ぼす劇的な影響の可能性があるため、放射線被曝の多くのバイオマーカーを同定し、ARSの医学的管理戦略を確立し、放射線公衆衛生緊急事態の際に使用する医療措置の開発につながる科学的根拠となった。
これらの努力は、現在、COVID-19傷害の作用機序の解明に活用することができます。さらに、このCOVID-19とARSの交わりは、両者の治療法の発見を加速させるようなアプローチを指し示しているのかもしれません。

はじめに

現在、世界は世界的なパンデミックに陥っている。2020年9月10日現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）による疾患であるCOVID-19の患者数は、世界で5000万人以上と報告されています。COVID-19対策に焦点を当てた研究活動を最前線で指揮するのは、米国国立衛生研究所（NIH）内の国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）です。2020年4月、NIAIDは「NIAID Strategic Plan for COVID-19 Research」2 を発表し、SARS-CoV-2の理解を深め、安全な生物医学ツールの開発を加速するためのNIAIDの取り組みについて説明しています。この計画は、SARS-CoV-2およびCOVID-19の基礎知識の向上、診断およびアッセイの開発支援、治療薬の特性評価と試験、SARS-CoV-2に対する安全かつ有効なワクチンの開発という4つの研究の優先順位に焦点を当てた、明確に定義された文書である。各優先分野の詳細な研究計画については、同文書に記載されています。

2019年の新型コロナウイルス疾患

（COVID-19）の新規性は、コロナウイルスに特異的なFDA承認済みまたは認可済みの治療薬が存在しないという事実によって強調される。治療薬（および診断ツール）の従来の医薬品開発経路は、達成に膨大なリソースを必要とするマイルストーンを伴う数年がかりのプロセスになることがあります。しかし、COVID-19のパンデミックは緊急性が高いため、有望な治療薬や診断薬の候補を迅速に開発・試験する必要性が強調されています。開発プロセスを加速するためのアプローチは、重複する傾向を調査できる他の科学分野でも検討されています。他の臨床適応症のために開発された治療薬が，COVID-19の治療に再利用される可能性もある。それらの可能性のいくつかが，この総説で議論されている。同様に，COVID-19に類似した他の適応症の病理学的特徴や進行の仕方は，この疾患を効果的に軽減し治療する方法を明らかにする可能性がある。この総説では、COVID-19と、急性放射線症候群（ARS）および急性放射線被曝の遅発性影響（DEARE）という即時および長期の要素を含む放射線障害の生物学的影響との間に見られる類似性を説明する。

NIAIDの放射線・核対策プログラム（RNCP）は、COVID-19の対応に関連する科学的研究が行われているプログラムの1つです。RNCPは2004年に開始され、放射線公衆衛生上の緊急事態が発生した際に、ARSやDEAREにつながる放射線障害の診断（バイオドシメトリ）や治療を行うための医療対策を開発する研究を支援することを使命としています。COVID-19とこのレビューで述べた放射線障害の著しい類似性には、炎症反応という大きな裏付けがあります。現在RNCPで開発中の放射線被曝治療薬の中には、組織損傷を引き起こす可能性のある炎症を標的としたものがいくつかある。実際、放射線誘発性肺線維症や血管損傷を治療するために開発されたアプローチは、調査する価値があり、ここではCOVID-19との関連で論じている。

ターゲット

ここでは、レベルは異なるものの、COVID-19と急性放射線被曝の両方が影響を及ぼすシステムおよび免疫領域のいくつかに焦点を当てる。どちらの場合も、結果として、血管系、肺、心臓、腎臓、肝臓、腸、目、脳など体の多くの部分に損傷を与える全身性の障害が発生する。標的臓器にかかわらず、免疫原性経路の過活性化は、SARS-CoV-2や急性放射線被曝を克服するための身体の反応の核心である(1)。サイトカインは、様々な免疫細胞（すなわち、マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球、マスト）および非免疫細胞（すなわち、内皮細胞、線維芽細胞、間質）から産生される。通常、サイトカインは半減期が短く、微小環境中の局所的なメディエーターとして作用するため、血中のサイトカインは市販のアッセイキットの検出限界以下である(2)。このような複雑なコミュニケーションネットワークが、健康な免疫系に適切なシグナルを与え、感染症や炎症刺激に対して適切な反応を起こさせるのである。しかし、この反応が強すぎて、循環するサイトカインレベルが急上昇し、「サイトカインストーム」（高サイトカイン血症3）、あるいは全身的な組織損傷を引き起こす炎症反応を引き起こす免疫系の過剰反応が引き起こされる場合もある。サイトカインストームは、SARS-CoV-2感染と放射線被曝の接点であり、どちらも全身性の炎症を引き起こし、体をむしばむ(1, 3)。

COVID-19患者におけるサイトカインストーム症候群（CSS）については、初期の豊富な文献に記載されている（4-15）。例えば、50人の患者を対象とした研究では、調査した48種類のサイトカインのうち14種類の発現レベルが疾患の重症度および進行度と関連しており、インターフェロン（IFN）-γ誘導タンパク質10と単球走化性タンパク質3が疾患の進行度の優れた予測因子として注目されている（16）。また、T細胞の過剰活性化による顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）およびインターロイキン-6（IL-6）の増加も認められた（17）。3,939人の患者を対象とした別のレトロスペクティブな研究では、COVID-19疾患の軽症型と重症型の両方で、循環白血球サブセットとサイトカイン分泌に変化を生じていることが示されています(8)。特にVaninovらは、3つのサイトカイン（CXCL10、CCL7、IL-1受容体拮抗薬）の高値が持続することが、ウイルス量の増加、肺機能の低下、肺損傷、致命的な転帰と関連していることに注目している（12）。このような特定サイトカインのレベル上昇の知見に基づき、2020年6月にFDAは、COVID-194患者の管理のために、血清または血漿中の循環IL-6レベルの測定に基づく体外診断用医薬品の緊急使用承認（EUA）を発行した（詳細は後述）。しかし、「サイトカインシグネチャー」を測定する新たな技術は、被験者間でばらつきがあることを示し、これらのデータに基づく個別化治療の開発の必要性を強調している。
COVID-19で観察されたように、放射線被曝後には、内皮細胞、線維芽細胞、免疫細胞、実質細胞など多くの細胞からもサイトカインが放出される。線維芽細胞増殖因子（FGF）、形質転換成長因子（TGF）、腫瘍壊死因子（TNF-α）、インターロイキン（IL）などサイトカインカスケードのタンパク質が関与する炎症反応の相互作用と初期活性化がDEAREの原因であると考えられている。免疫細胞を引き寄せ、炎症を引き起こすサイトカインやケモカインには、IL-1αやIL-6があります。炎症細胞は、細胞死、線維化の促進、組織の腫脹など、他にも多くの変化を引き起こします。これらのサイトカインは、電離放射線に対する皮膚細胞の反応における主要なサイトカインのように、初期反応と後期反応の両方に関与し、IL-1、IL-6、腫瘍壊死因子（TNF）-α、組織や放出の状況によって炎症促進にも抗炎症にもなるトランスフォーミング増殖因子（TGF）-β、ケモカインのIL-8やエオタキシンが含まれる（18）。サイトカインは、TNF-α、IL-1α、β、IL-17などの炎症性サイトカイン、血管新生/血管内皮増殖因子（VEGF）、TNF-α、FGF、抗炎症IL-4、IL-10、TGF-β、線維化促進IL-6、TGF-β、免疫IL-2, IL-4, IL-7 、造血CSF1、 GM-CSF, IL-3, EPOなどに大きく分類されます（19)。興味深いことに、TGF-β、IFN-γ、ET-1、IL-4、IL-13などの炎症性サイトカイン、ケモカイン、成長因子の持続は、肺線維化を引き起こす(20)。特に、SARS-CoV-2への反応に重要な役割を果たすと思われるIL-6は、放射線照射後にも変化するが、放射線誘発肺障害におけるその役割はまだ不明である(21)。

サイトカインストームに加え、レニン-アンジオテンシン系（RAS）の調節異常も、COVID-19（22）や放射線被曝の病態に重要な役割を演じている。体液調節系を制御するRAS経路は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）およびACE2に依存している。ACEは、血圧、水分、ナトリウム濃度を調節するとともに、炎症、増殖、血管収縮を調節している。SARS-CoV-2の標的受容体であるACE2は、AngIIを分解してAng 1-7を生成し、さらにエフェクターペプチドであるAngiotensin 1-5を生成することに関与している(23)。ACE2は、様々な臓器（心臓、腎臓、脂肪組織、血管平滑筋細胞、脳組織、精巣、消化管など）に存在することが知られています。ACE/ACE2は共に血管拡張を促進し、血圧を下げ、RASのホメオスタシスを維持する。ACE2は全身に発現しているので、血圧を下げる作用にとどまらず、多くの生理的役割を担っていることは当然である。その中には、ACE2による心臓や肺の保護も含まれている。今井らによるマウス研究では、ACEによって制御されるAngIIがAT1a受容体を介して重症肺不全を引き起こす一方、ACE2およびAT2受容体が肺傷害から保護することが示されている。同グループは、外因性組換えヒトACE2がACE2ノックアウトマウスおよび野生型マウスにおける急性肺不全を軽減し（24、25）、消化管調節障害および糖尿病合併症に影響を与えることを示した（26）。SARS-CoV-2（27）がACE2と結合することから、ACE2受容体がダウンレギュレートされ、RASのアンバランスを引き起こしている可能性がある（28）。

サイトカインとRASの両者の不均衡は、COVID-19（3、22、27）と電離放射線被曝（29、30）の両方の肺および他の臓器障害の発生に関係していると考えられるが、その相互作用は複雑で完全に解明されている訳ではない。一般に、SARS-CoV-2感染（31）や電離放射線被曝（31）は、炎症性サイトカイン（IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α、TGF-βなど）を誘発する。COVID-19の場合、肺が最も一般的な初期標的であり、場合によっては、肺炎（32、33）から急性呼吸窮迫症候群（ARDS）へと傷害が進行する。この慢性炎症反応の高まりは、線維化促進環境を作り出し、臓器機能障害に続く長期的な線維化をもたらす。同様に、放射線被曝も、肺線維化（34-36）だけでなく、他の臓器への傷害をもたらすことがある（37-39）。
SARS-CoV-2は血管系も標的にしており、それは全身性の血栓事象（40）、内皮炎（内皮の炎症）（41）、「COVIDトウ」（四肢の微細血管の機能障害を示唆）（42、43）の流行からも証明されている。このウイルスは内皮細胞に直接感染することが示されており（41）、その後に起こる調節障害は、COVID-19患者に見られる多くの血管凝固障害や血栓症を説明するものと思われます。最近、Zamboni（44）は、COVID-19を血管疾患として説明し、内皮細胞がSARS-CoV-2の強力な標的として浮上し、内皮は、サイトカインストームと多臓器への障害を指揮する、COVID-19発症の「リンチピン」と呼ばれている(45)。重症の場合、この機能障害は脳卒中(46)やその他の心血管系の病変を引き起こしている(47)。同様に、急性放射線被曝は、内皮細胞のアポトーシスと老化、ならびに細胞接着分子の増加（49）および凝固恒常性の調節障害（50）を介して、血管損傷を引き起こす（48）。

SARS-CoV-2と急性放射線被曝のもう一つの共通の標的は、真核細胞のパイロプトーシス経路あるいはカスパーゼ1依存性のプログラムされた細胞死である。パイロプトーシスは、生体の自然免疫系が病原体を除去し、適応免疫応答を促進するメカニズムである。カスパーゼ-1は、病原体に感染した細胞に炎症を起こし、その結果、細胞膜孔が形成されて水が侵入し、膨張と浸透圧溶解を引き起こす。また、カスパーゼ-1は、染色体DNAの切断と核凝縮を促進する。カスパーゼ-1は、マクロファージや上皮細胞などの免疫細胞上に存在するToll様受容体（TLR）やNOD様受容体（NLR）によって活性化され、病原体や組織の損傷によって生じる細胞外および細胞内の危険信号を感知する。この細胞間情報伝達ネットワークは、NF-κB、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、インターフェロン制御因子（IRF）依存経路によって開始される炎症カスケードをもたらし、IFN-α/β、TNF-α/β、IL-12、IL-6、IL-8およびプロIL-1βを活性化させる。パイロプトーシス経路は、急性放射線被曝後の免疫細胞死（例えば脾臓）にも関与している（51, 52）。さらに、NF-κB/TNF-αシグナル伝達経路も電離放射線に反応して活性化され、同様のサイトカインカスケードが生じる。実際、最近発表された研究では、ピロプトーシスが放射線誘発性肺炎および線維症に関与している可能性が示されている（53）。

バイオマーカー

COVID-19と放射線障害の病態におけるバイオマーカー
SARS-CoV-2感染と放射線被曝に対するバイオマーカーの反応パターンには著しい類似性がある。COVID-19と放射線被曝患者では、血液学的、化学的、炎症性、免疫学的バイオマーカーに著しい変化が見られる。感染症や急性放射線被曝という障害は大きく異なるが、それに伴う病態は多臓器不全（MOD）に収束し、多臓器不全（MOF）となって死亡に至る。COVID-19の嗅覚障害や、放射線生物学的測定のための細胞遺伝学的、ゲノム的、メタボローム的アプローチなど、各被害に特有のバイオマーカーについてはここでは触れない。

血液学

血液学の古典的なアプローチは、COVID-19患者の層別化と管理だけでなく、転帰を予測するための貴重なツールとして浮上してきた(54-59)。例えば、あるレトロスペクティブな解析では、血球数（好中球、リンパ球、血小板；または「NLPスコア」）を比較し、NLPスコアとCOVID-19疾患の進行の間に強い相関を見出した。また別の発表研究では、リンパ球の減少とCOVID-19重症度の関連性を指摘した (60, 61). さらに、Chen らは、548 名の患者を対象としたレトロスペクティブな研究を行い、リンパ球、T 細胞サブセット、好酸球、血小板の数が、特に重症／重篤患者および致死的患者で顕著に減少することを指摘した。好中球数および好中球／リンパ球比の増加は、重症／重篤な症例または非生存者において優勢であった(61)。別の研究から、好中球対リンパ球比（NLR）の増加は、重症COVID-19の早期警告信号であることが観察された（59、62、63）。これらのデータは、COVID-19感染が確認された中国・珠洲市の患者75人を対象とした発表された研究結果によってさらに裏付けられている。入院時によく見られるCOVID-19異常血液指標には、高フィブリノーゲン血症、リンパ球減少、Dダイマー上昇、白血球減少があり、軽・中等症と重度のCOVID-19グループの間で有意差があった。さらに，NLRとD-dimerのダイナミックな変化により，重症COVID-19症例と軽症・中等症例とを区別することができる（64）．

血液学的データは、COVID-19の進行および重症度と有意な相関を示した単一の細胞集団（リンパ球や血小板など）を調べるために、さらに精緻化することができる。24の異なる研究から得られた3,099人の患者のメタアナリシスでは、良好な転帰をたどった患者と比較して、良好でなかった患者はリンパ球数が少なかった（平均差は-361.06/μl）ことが示されている（65）。他の研究者もCOVID-19患者における重要なバイオマーカーとしてリンパ球減少症を報告している（66-68）。Terposら（68）は、リンパ球減少症を「予後の可能性を持つ主要な検査所見」と呼び、疾患の進行の動態を追うためにパラメータの長期評価の必要性を強く求めている。血小板減少症もCOVID-19で入院した患者ではよく認められ、血小板数の減少は死亡率の上昇と関連している（57、69-74）。SARS-CoV-2は、CD13レセプターを介して骨髄細胞と血小板の両方に感染し、増殖抑制とアポトーシスを誘導すると仮定されている。この侵入により造血が阻害され、血小板減少症が引き起こされる。血小板減少症のもう一つの原因は、血小板の活性化、凝集、肺への滞留による肺障害に起因している。肺の傷害部位に血栓が形成されると、血小板の産生が減少し、消費が増加する(75, 76)。興味深いことに、ほとんどの場合、血小板の減少は、自然出血が起こるレベルには達しなかった。

COVID-19患者で見られたように、放射線被曝もまた、ヒトおよび照射動物モデルにおいて、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症を特徴とする深部血液学的障害をもたらす(77-81)。COVID-19とは異なり、他の細胞減少に加え、好中球の著しい減少がARSの特徴である(82)。SEARCH (System for Evaluation and Archiving of Radiation accidents based on Case Histories) (82) データベースには、19カ国81件の放射線事故による824例の臨床例が登録されており、ARSの時間経過を詳細に解析し、ARSのあらゆる医学的側面を研究して、放射線事故患者の治療プロトコル（MEDICAL TREatment ProtocOLs; METREPOL）を導き出す意図があります(83)。造血症候群は、顆粒球数動態で特徴づけることができる(84)。放射線緊急医療管理（REMM）5ウェブサイトは、リンパ球減少動態に基づく放射線事故被害者のトリアージに関するガイダンスを提供している。リンパ球減少の動態は、0.5Gyから10Gyまでの吸収放射線量に直接関係していることが示されている(85-87)。さらに、好中球とリンパ球の比率が被曝線量を決定するのに採用されている(88-90)。興味深いことに、血小板減少症は放射線量の決定に用いられていないが、血小板減少症は放射線量の決定に用いられている。
さらに、好中球とリンパ球の比率が、被曝線量を決定するために採用されている(88-90)。興味深いことに、血小板減少症は放射線量および活動的出血部位での血小板利用率と直接相関しているが、血小板減少症単独では放射線量を決定するのに用いられていない。

血清バイオマーカー

中等症および重症のCOVID-19患者は、血清アミロイドA（SSA）、COVID-19肺炎と正の相関を示すCRP（CRP）、血清アルブミン（ALB）レベル（P < 0.05） の著しい上昇を示した（62）。放射線はまた、血清および尿のプロテオームの増加を誘発する。CRPと血清アミラーゼは放射線被曝後によく上昇する(91-93)。東海村の臨界事故では、3人の患者全員が血清アミラーゼの上昇を示した(94)。チェルノブイリ原発事故の被曝者では、CRP値が臨床転帰と相関していることが報告されている(95)。260の放射線応答性蛋白質を同定した発表研究（96）から、Partridgeら（97）は、放射線と強い相関があるものとしてIL-6、IL-1β、TNF-αおよびTGF-βレベルにパネルを絞り、IL-6はCOVID-19と急性放射線被曝の最適マーカーとして浮上している。

電解質

COVID-19患者では、カリウム、カルシウム、塩化物、ナトリウムの減少を伴う電解質の不均衡が観察される（72, 76, 98）。血清電解質に関するデータのプール解析では、低ナトリウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症がCOVID-19の重症度と関連していることが確認されている。しかし、著者らは、カルシウム濃度、血清アルブミン値、患者の水分状態などの追加情報が検査所見を正確に解釈するのに必要であると警告している(99)。興味深いことに、著者らは電解質のアンバランスとCOVID-19の病勢およびMOFの進行との間に相関関係を描いている。SARS-CoV-2は、宿主の受容体であるACE2に結合し、ACE2の発現を低下させ、アンジオテンシンIIの増加をもたらし、腎臓によるカリウム排泄を増加させて、低カリウム血症を引き起こす。血漿アンジオテンシンIIは、ARDSとそれに続いて相当数のCOVID-19患者で見られるMOFの媒介因子であるとされている(100)。COVID-19患者における電解質喪失のもう一つの原因は、下痢や嘔吐などの消化器系の原因によるものです(101)。米国疾病管理センター（CDC）は、放射線被曝後の腸の損傷および破壊による、下痢および嘔吐を伴う同様の電解質不均衡について述べている（102、103）。

免疫バイオマーカー

リンパ球数はCOVID-19患者の予後の迅速なスナップショットを提供する。リンパ球のサブセットを詳しく調べると、患者の免疫状態をより明確に理解することができ、診断と予後の両方の価値がある(104)。103人の患者を対象にした研究で、T細胞集団の著しい減少が報告された。特に、CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞数は低下し、CD4+/CD8+比は健常対照者と比較してCOVID-19患者では増加した(105)。他の発表された研究において、病気の重症度とT細胞サブユニットの減少（61、66）、およびB細胞数の減少（106）の間に相関関係が認められた。

放射線被曝後の免疫系の持続的な変化は、リンパ球の集団および機能の異常として現れる(107)。放射線の研究では、T細胞サブセット（108）およびB細胞（109）の放射線量に関連した即時的な変化が記録されている。特に、CD8+細胞の枯渇は、低線量における吸収放射線と相関している(110)。原爆被爆者では、CD4ヘルパーT細胞集団の減少、T細胞機能の減退、およびB細胞集団の増加が見られ、これが長期的な炎症を引き起こす可能性がある。放射線量に依存したCD4+細胞集団の減少も報告されている(111, 112)。これらの指標は疾患の進行の観察には用いられないが、放射線被曝後の患者に観察される継続的な免疫機能不全を示すものである(113)。

血管の機能不全

COVID-19の組織学的解析により、内皮細胞内のSARS-CoV-2の存在は炎症細胞のクラスターと関連しており、感染は人体全体の内皮炎を起こし、血管床の全身のマクロおよびマイクロ循環機能障害につながることが示唆された(44)。VEGF-DはCOVID-19進行の間接的な凝固促進バイオマーカーとして注目され（114）、アンジオポエチン-2（内皮活性化のマーカー）は微小血管機能障害と関連していた（115）。胸部コンピュータ断層撮影（CT）で検出される血管肥厚などの血管異常は、非COVID-19肺炎と比較して、COVID-19と有意に関連すると報告されています（59％対22％、P < 0.001）（116）。最近発表された研究では、内皮細胞および血小板の活性化マーカーの有意な上昇を示し、死亡率はvon Willebrand因子（VWF）抗原および血漿トロンボモジュリンと強い相関がありました(117)。

放射線被曝に起因する血管機能障害も報告されている。チェルノブイリ臨界事故後98日以内に死亡した28人のうち、死亡原因は皮膚、消化器、肺の反応であったが、ほとんどの死亡原因は浮腫と局所出血が多発した循環器系の障害であった(118)。東海村の原子力発電所事故の後、明石は放射線誘発MOFにおける炎症と出血の役割の可能性について論じた。1945年から2000年にわたる放射線事故の110例の履歴のレビューにおいて、著者らは全身照射（TBI）後のMOFを分析し、「...臓器系の病態は、急速に回転する細胞更新システムの病態生理に帰着するだけではなく、-同等以上に-血管系、特に内皮構成要素に帰着しうる」と述べている。(119). 血管系に対する放射線傷害の第一の標的は内皮細胞である。急性期の障害は、放射線照射後数時間から数週間以内に起こり、内皮の腫脹、血管透過性と浮腫、リンパ球の接着と浸潤、およびアポトーシスが特徴である(52)。放射線誘発血管バイオマーカーには、炎症シグナル、内皮活性化および接着マーカー、プロトロンビンマーカーなどがあり（48、120、121）、COVID-19について報告されたものと同様である。

2020年9月10日現在、FDAはSARS-CoV-2に関する150以上の個別分子診断検査についてEUAを承認している。サンプリングとして、2020年2月4日から2020年6月18日までに、合計85の検査がEUAの認可を受け、その中にはSARS-CoV-2の核酸検出のための37検査と1抗原診断検査が含まれており、メーカーと認可検査機関に対する必要条件が付されている6。 同様に、2020年6月中旬時点で、FDAは20以上の血清診断バイオマーカー検査に、 "これらの推定を正しい文脈に置き、これらの検査の使用法と解釈方法を理解するには常に使用方法の完全版を参照 "という注意事項を付けて認可している。2020年6月2日、FDAはCOVID-19患者の管理のための唯一の体外診断検査を認可し、これはこれらの患者における循環IL-6レベルの測定に基づいている。これとは対照的に、放射線バイオダイナミクス検査はFDAによって承認/認可されていない。

病理学

COVID-19は肺だけでなく、多臓器疾患であることが、情報が増えるにつれて明らかになりつつある。不思議なことに、SARS-CoV-2による多臓器障害は、急性電離放射線被曝による多臓器障害と症状や病態がよく似ている。原子力発電所事故では全身が大量の電離放射線に曝されるが、SARS-CoV-2はアンジオテンシン変換酵素2と膜貫通型セリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）を共発現する細胞のみに感染する。これらのタンパク質は、気道上皮細胞、肺胞上皮細胞、肺マクロファージ、血管内皮細胞（122, 123）、回腸や大腸の吸収性腸細胞（124）など全身の様々な種類の細胞上に存在し、感染による広範囲の障害を説明している（124）。実際、SARS-CoV-2 RNAは、喀痰、鼻腔スワブ、唾液、糞便、血液、涙、尿、脳脊髄液から検出されている(125-128)。傷害の初期原因の違いにもかかわらず、全身性炎症と播種性血管内凝固（DIC）を含む凝固障害は、COVID-19（123、129-131）と急性放射線障害の両方の特徴であり、パイロプトーシス（51、53、131、132）と好中球細胞外トラップ（133、134）は両者に見られる。COVID-19患者で述べたように、造血器ARS患者は骨髄損傷によるリンパ球減少、血小板減少および好中球減少を起こし（135）、おそらく多臓器障害および不全をさらに助長するものと思われる。COVID-19と急性および遅発性放射線症候群の両方で見られるこれらの疾患過程は、多臓器系の損傷や病態を直接引き起こしたり、さらに悪化させたりする可能性がある（図1）。実際、COVID-19の小児における多系統炎症症候群が最近報告されており、広範囲の臓器および系統に影響を及ぼしている(136)。

図1.
図1.
パネルA：放射線被曝により影響を受けるヒトの器官系を示す概略図であり、急性および遅発性放射線症候群を構成する（許可を得て掲載・改変；ClipArt ETCからのライセンス：https://bit.ly/3mHcyvG）。パネルB：代表的な放射線症候の一例。
肺疾患および症状はCOVID-19の最も一般的な症状であり、呼吸不全はCOVID-19疾患患者の最も一般的な死因であるが（98、137）、放射線照射患者の肺損傷は（血液および消化器症状と比べて）後発的な影響である。それにもかかわらず、これらの傷害もまた重篤で、死に至ることがある(138, 139)。肺炎とそれに続く血中酸素濃度の低下は、COVID-19患者（98、123、140）でも、照射後と同様に見られ、しばしば肺線維症に進行する（36、139）。COVID-19患者に見られる肺障害と同様に、中東呼吸器症候群（MERS）患者の長期追跡調査でも線維化が見られた(141)。局所好中球、サイトカインおよびその他の免疫因子の増加は、肺障害を有するCOVID-19患者（32、33）、および急性放射線被曝の患者や動物モデルで見られる（34-36）。これらの因子も肺炎に寄与していると考えられ、COVID-19患者に見られる肺損傷は肺線維症に進行するかもしれないという仮説にさらなる裏付けを与えている。

COVID-19患者では肺の症状が最も一般的であるが、消化器系の症状もよく見られる。吐き気、嘔吐および下痢はすべて、COVID-19患者と放射線被曝患者の両方に共通する症状である。中国の651人の患者を対象としたある発表された研究では、患者の11.4％が少なくとも1つのGI症状を経験していることが分かった（142）。一方、別の研究では、入院中のCOVID-19患者の5％と3.8％がそれぞれ吐き気／嘔吐と下痢を経験している（143）。さらに、SARS-CoV-2 RNAは、GI症状の有無にかかわらず、患者の便サンプルにしばしば検出される(144)。これは、ACE2が腸全体に発現し、回腸および結腸の腸管細胞でTMPRSS2と共発現することを考えれば驚くことではない(124)。さらに、SARS-CoV-2は、最近、in vitroで腸管細胞に感染することが判明した(145)。COVID-19で見られる腸の障害や症状は、GI-ARSで見られるような極端なものではないようだ。クリプト幹細胞が死んでしまうと、GI機能と整合性が失われ、吐き気、嘔吐、下痢のみならず、出血、エンドトキシン血症、細菌感染、さらには死亡にまで至る（34，146）。しかし、いずれの疾患過程においても、腸内細菌叢の関与は見過ごせない。SARS-CoV-2感染が腸内細菌叢に及ぼす影響はまだわかっていないが、健康な腸内細菌叢は、他の呼吸器疾患との間で、過剰な炎症を起こさず、回復を早める免疫反応の成功に貢献しているかもしれない（147）。興味深いことに、糞便微生物叢の移植は、致死的な放射線照射マウスモデルにおいて生存率を高めることが示されている（148）。
もう一つの懸念すべき臓器は心臓である。COVID-19とARSの両方で見られる凝固障害は、心筋症や循環不全の一因となるかもしれないが、両方の病気の過程で直接的な心臓組織のリモデリングも見られる。心臓の虚血、炎症、線維化および壁の肥厚は、COVID-19患者（149、150）および放射線照射後に、線量および照射後の時間に依存するが、認められている（151、152）。SARS-CoV-2感染と放射線は共に心筋梗塞のリスクを高めるが、中国のある研究では、症例死亡者の7％が呼吸不全を伴わない心筋損傷と循環不全のみを有していたと報告している(137)。原爆被爆者の研究では、心血管系疾患のリスクは被曝線量1Gy当たり14％増加することが示されている(153)。両方の疾患過程による心筋障害の短期的および長期的影響が懸念される。

さらに、中枢神経系への障害を示す症状が COVID-19 患者および ARS 患者に観察されている。致死量の高線量放射線を受けた患者（135）や成人および若年性COVID-19患者（126、154、155）において、頭痛、方向感覚の喪失、認知機能障害、運動失調、発作、意識障害、およびその他の症状が報告されている。放射線は血管の障害や炎症を引き起こし、出血や浮腫を引き起こし(156)、脳卒中のリスクを高める可能性がある(157)。同様に、COVID-19の脳障害も、全身的な炎症反応や凝固障害により、脳卒中などを引き起こす可能性があり（158）、また、SARS-CoV-2 RNAが脳脊髄液中や解剖後の脳組織で検出されていることから、脳組織の感染が直接原因である可能性も考えられている（159）。SARS-CoV-2感染または放射線照射による脳損傷は、呼吸不全や循環不全を含む他の臓器の損傷を引き起こしたり悪化させたりすることがある(159)。さらに、放射線被曝は長期的な心理的問題を引き起こす可能性があるといういくつかの証拠があり（160）、放射線による中枢神経系の炎症および凝固障害とCOVID-19で見られたものが類似していることから、長期的な神経学的および心理的影響が控えている可能性がある。

いくつかの発表された研究で、COVID-19の皮膚症状について概説されている。これらの症状は、発症時または入院後という疾患進行の異なる時点で現れ（161）、感染の重症度（軽症または重症）に依存する（162-164）。軽症の感染症患者に確認される最も一般的な症状は、チルブレイン様発疹（すなわちCOVID指または足指）、点状出血／紫斑病性発疹であり、重症の感染症患者では手足指チアノーゼを伴う肢端虚血、皮膚水疱、乾燥壊疽、水痘様発疹、斑点状出血などの症状が現れます(162)。COVID-19と同様に、ARSの皮膚症状は、しばしば国立がん研究所が定めた等級付けされた尺度を用いて評価される曝露の時期および重症度によって異なる(165)。最も一般的な症状は、急性放射線皮膚炎および軽度の紅斑という最も重篤度の低いものであり、低線量放射線に被曝した患者に見られるものである。これらの合併症は通常、放射線被曝後90日以内に発症する(165)。放射線誘発毛細血管拡張症、角化症、潰瘍、血管腫、爪甲遠位部における飛沫出血、黒子様色素沈着および重度の皮下線維症も発生することがある。高線量放射線被曝は、湿潤性落屑および潰瘍形成などの重篤な症状を引き起こす(165)。注目すべきは、COVID-19（166、167）および放射線被曝後の口腔上皮に、これらまたは類似の損傷が生じることである（168）。COVID-19とARSに関連した皮膚症状を比較すると、ARSに関連した症状の方がより重篤で長期にわたる。遅発性の影響は放射線照射後数ヶ月から数年見られるが、COVID-19感染による病変はより早く、通常は数日以内に治癒するようである（161, 169）。一方、COVID-19感染に伴う血管合併症は、軽度の（致死量ではない）放射線に被曝した患者に見られる軽度の放射線熱傷に酷似している。COVID-19も軽度の放射線皮膚損傷も、血管損傷が皮膚損傷をさらに助長し、皮膚上層の血管系の損傷が関与している可能性がある（162, 163, 169）。
COVID-19と放射線被曝の症状的な重複は他にもある。急性腎障害（72、170-172）、腎尿細管細胞がSARS-CoV-2の潜在的標的であるため、凝固障害関連か直接的かにかかわらず（173）、肝障害、ただしCOVID-19患者の14-53％に見られるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとアラニンアミノトランスフェラーゼ値の通常軽度上昇と比較して放射線肝炎はより重篤で線維化の可能性もある（174）（175）。結膜炎（127, 176, 177）。これは放射線の直接的な影響であるが、黄斑変性症や白内障を含む長期的な影響も考えられる（178, 179）。ACE2受容体は精巣にも発現しており、一部の男性患者は陰嚢の不快感を報告しているので、COVID-19患者においても男性の生殖能力に関して懸念がある。しかし、SARS-CoV-2はまだ精液中に見つかっておらず、この病気はまだ生殖能力の問題を特定するには新しすぎるかもしれない(180)。入院中のCOVID-19患者における高い確率の男性型脱毛症が記録されており、抗アンドロゲン療法（フルタミド）の使用がCOVID-19患者の治療になりうるという仮説が生まれている（181）。

放射線誘発性凝固障害（RIC）は、放射線後遺症の連続体の一部であり（134、182、183）、DICとの類似性を持っている。DICの特徴である出血は、原爆被爆者の死亡例の60％に認められ、点状出血と血小板減少を伴うことが報告されており(184)、(184)のほかにも放射線事故後にも認められた(185, 186)。照射された臨床検体の血液では、血栓形成時間の延長、トロンビン-アンチトロンビンIII（TAT）複合体の濃度上昇、循環ヌクレオソーム／ヒストン（cNH）濃度の上昇の有病率が認められた(134)。Dダイマーは放射線関連凝固障害の研究では報告されていないが、COVID-19の凝固障害予測に用いられた他の指標はRICと同様である。多くの体系において放射線障害ははるかに深刻で慢性的であるが、全体として、COVID-19とARS／DEAREとの間にこれまでに指摘された類似点は、COVID-19の晩期障害に関する洞察をもたらすとともに、診断、予後マーカーおよび治療法の可能な目標に光を当てることができるかもしれない。

医療対策

前述のように、全身に作用して障害を引き起こすことが知られている放射線被曝と、肺や消化管から心臓、脳、腎臓、血管系に至るまでの臓器障害への関与が指摘されているCOVID-19には、明らかな類似性がある。実際、放射線誘発性肺炎の特徴は、SARS-CoV-2間質性肺炎と類似している(187)。したがって、COVID-19に有効であることが証明できる放射線被曝の治療法が数多く開発されていることは、驚くには当たらない。病原体を直接標的にした治療法を開発するのと同じように、放射線と「戦う」ことはできないので、研究者は放射線被曝による損傷に対処するための治療法を特定するために、損傷に対する宿主反応の修正に頼っているのである。多くの場合、これらのアプローチは、放射線被曝によって制御不能となることが多い生来の免疫力を利用することによって機能している。これらの治療法は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗生物質、抗線維化剤、成長因子、細胞治療、血管系やRASを標的とする製品など、いくつかの一般的なカテゴリーに分類される。特に重要なのは、この種の既存薬（一部はすでに臨床使用されている）を再利用して、SARS-Cov-2感染患者に迅速に使用できるようにすることである。これらの様々なアプローチは、その作用機序によって以下に分けて考察する。

成長因子

COVID-19は、肺と血管系にダメージを与え、血液の酸素化を低下させることが特徴である。エリスロポエチン（EPO）の効果に関するレビューで、Ehrenreichら（188）はEPOが赤血球生成以外の組織にも作用することを指摘した；これらの効果はSARS-CoV-2の病理との戦いに生かされる可能性がある。EPOは低酸素レベルに反応して体内で産生され、短期的には脳幹の受容体に結合して機械的換気を改善させる。また、EPOは、気道や肺血管系に作用して炎症を抑え、血管新生を促進し、臨床的には神経保護作用があることが示されています。この原稿を書いている時点では、まだ試験は開始されていませんが、概念実証のための無作為プラセボ対照試験が提案されています。EPOはまた、マウス照射モデルにおいて、赤血球前駆細胞の拡大を促進することが示されている(189, 190)。Galalら（191）は、抗炎症性受容体のアップレギュレーションによる酸化ストレスの軽減を通じて、赤血球造血以外のEPOの効果について述べている。これらの作用は、放射線誘発性胃腸障害、肺障害、腎障害に寄与する炎症を抑える治療法の可能性を示している。

Leukine® （サルグラモスチムまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、GM-CSF；Partner Therapeutics Inc.、Lexington、MA）は、ARSの治療のために米国FDAによって承認された3つの白血球増殖因子のうちの一つである（192）。Langら（193）は、免疫系の刺激がウイルス感染と戦う体を助けるか、有害な炎症反応を引き起こすかのどちらかであるように、GM-CSFの投与または阻害はCOVID-19に対する有用な治療法である可能性があると指摘した。肺マクロファージは、その維持のために肺胞のGM-CSF産生に依存しており、GM-CSFの投与は、ARDSの初期段階でウイルス感染に対する保護を提供し、組織の修復を促進する可能性があります。本稿執筆時点で、サルグラモスティムはCOVID-19に対する治療薬として3つの試験7で提案されている（NCT04400929、NCT04326920、NCT04411680）。有害作用としては、GM-CSFは炎症反応を悪化させ、COVID-19に起因するような肺の病態を促進させる可能性があります。この場合、GM-CSFを阻害することにより、炎症性サイトカインであるIL-1、IL-6およびTNFの発現を抑制し、過剰に刺激された免疫系を抑制する多面的なアプローチが可能となる。現在進行中のGM-CSFまたはGM-CSF受容体を標的としたモノクローナル抗体治療には、otilimab（NCT04376684）、gimsilumab（NCT04351243）、lenzilumab（NCT04351152）、TJM2（NCT04341116）、mavrilimumab（NCT04397497、NCT0439980、NCT04447469）などが含まれています。ナミルマブは、拡大アクセスプログラムにより、臨床で使用されています。GM-CSFが免疫学的ホメオスタシスにおいて果たす役割のため、これらの実験的プロトコルで治療を受ける患者さんは、慎重にモニターする必要があります。さらに、この種の成長因子への介入のタイミングは、その潜在的な有効性にとって重要であるように思われる。

抗酸化作用のアプローチ

放射線誘発の損傷は、活性酸素種（ROS）と酸化ストレスの増加によって特徴づけられる（194-196）。これらの増加、およびその結果生じる炎症反応は、他の敏感な組織を損傷する可能性がある(197-200)。抗酸化物質のN-アセチルシステイン（NAC）は、全腹部照射を受けたマウスにおいて、消化管への放射線誘発損傷を緩和し、10日および30日の生存率を改善することが示されている（201）。NACはまた、場外骨髄損傷および活性酸素レベルを減少させたことから、骨髄損傷が放射線誘発性GI障害の一部に寄与していることが示唆される。組織損傷のパターンが類似していることから、Corryらは、COVID-19誘発の肺の損傷もNAC処理によって改善される可能性があると仮定した(202)。この仮説は、急性肺障害およびARDS患者のNAC治療が死亡率の低下をもたらしたという以前の知見によってさらに支持された(203)。現在、COVID-19患者におけるNAC治療の有益性の可能性に取り組むために、いくつかの国内臨床試験が進行中である（NCT04374461、NCT04419025、NCT04370288、NCT04279197）。
COVID-19で検討されているもう一つの化合物は、ヒスタミンH2受容体拮抗薬のファモチジンである。一般に、酸逆流や胸焼けの治療に用いられるこの薬は、抗酸化作用があることも知られている（204）。ファモチジンは、ウイルス性疾患の治療薬としては考えにくいが、最初に注目されたのは、既にライセンスされている製品の再利用に興味を持つ研究者たちであった（205）。ジェネリック医薬品や特許切れ医薬品は、ヒトでの広範なデータに裏付けられた安全性と手頃な価格から、特に関心を持たれていた(206)。さらに、インシリコ解析により、COVID-19における治療代替薬として有用であることが示唆されました(207)。臨床医は、他の医学的適応症で本剤を服用している入院患者が、本剤を服用していない患者よりもCOVID-19からの回復が良いように見えることに注目している(208)。6,000人以上の患者記録のレビューにより、ファモチジンの使用は、ファモチジンを服用しなかった患者の27％に対し、約14％の死亡率につながったことが示唆された。この知見は、入院後24時間以内に本剤を投与されたCOVID-19患者のレトロスペクティブ分析によってさらに支持され、本剤の使用が挿管または死亡のリスクを減少させることが示された(209)。ファモチジンの作用機序の一つとして、受容体への直接作用が示唆されており、肥満細胞の制御の改善につながる(210)。COVID-19患者における本剤の有効性を見るための追加の前向き臨床試験が進行中である（NCT04370262、NCT04389567）。最近発表された論文では、ファモチジンは効果がないことが示唆されています。しかし、著者らは、「我々は、ファモチジンが役立つかもしれないということに異議を唱えているわけではありません。このことは、主に提案されている抗酸化作用のメカニズムと一致しています。

放射線研究者もまた、DNA損傷の抑制と細胞保護に関して、ファモチジン投与の保護効果を理解しようとしている。前臨床照射モデルおよび放射線治療を受けている患者を対象としたin vivoでの研究により、本薬剤の潜在的な有用性が実証されています。ファモチジンは、放射線照射前に投与されたマウスにおいて、骨髄の細胞における小核の形成によって評価され、放射線防護作用を有することが判明した（211、212）。照射動物から採取したマウスの白血球を用いた前臨床研究では、照射前にファモチジンを投与した動物でDNA損傷が減少し、一貫した結果が記録されている(213)。ファモチジンはまた、放射線治療を受ける数時間前に本剤を投与された前立腺癌患者のリンパ球減少を有意に減少させた(214)。別の研究では、前立腺癌患者が放射線治療中に1日2回のファモチジンの経口投与を受けると、放射線による正常直腸組織の損傷が減少した(215)。癌患者におけるこれらの臨床所見は、正常な健康なボランティアから採取した末梢血試料を用いた以前の研究に基づいている（216）。これらの研究では、ビタミンCとファモチジンの存在下または非存在下で、血液に生体外照射を行った。コメットアッセイの結果、ファモチジンの存在は放射線誘発アポトーシスに対して保護的であり、推定線量減少係数は1.5であることが示唆された。上記の保護作用は、本薬剤が抗酸化作用とフリーラジカルを消去する能力を有している可能性を示唆しており、このメカニズムはCOVID-19に対する本薬剤の臨床使用を正当化するものであると思われる。

抗炎症作用のアプローチ

重症のCOVID-19は、感染に対する過剰な免疫反応を示すサイトカインストームが特徴である(217)。炎症性サイトカインレベルの上昇は、高い罹患率と死亡率と関連しているため、炎症反応を調節する様々なアプローチが提案されている。具体的には、COVID-19は血清IL-6のレベルを上昇させる(217)。関節リウマチに適応のあるIL-6受容体拮抗薬、トシリズマブ（アクテムラート®、ジェネンテック、サンフランシスコ、カリフォルニア）も放射線誘発組織障害を改善することが提案されており、癌免疫療法から生じるサイトカインストームを減少させる効果を示している(218)。COVID-19におけるtocilizumab治療の潜在的な影響を評価するために発表された初期の臨床研究で、Somersら（219）は、人工呼吸中のCOVID-19患者154人を対象に本剤の単一施設試験を実施した。治療により、死亡のハザードが低下したが、超感染症の発生率は増加した。Antinoriら（220）は、トシリズマブ治療によるカンジダ二次感染のリスクを指摘し、そのため、この薬剤は十分に設計された臨床試験でのみ使用されることを示唆した。現在、オックスフォード大学のRECOVERY（Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy）試験9において、tocilizumab投与群が含まれていますが、その結果は本稿執筆時点では未発表です。また、重症患者における本剤の効果を検討した試験では、本剤の投与により酸素化および血球数の改善が認められました（221）。さらに、もう一つの抗IL-6受容体抗体であるsarilumab（Kevzarat®、Regeneron Pharmaceuticals Inc.、ニューヨーク州タリータウン、Sanofi、フランス・パリ）も、COVID-19後期患者の治療法として10以上の登録試験で臨床的に検討されています。

デキサメタゾンは、関節炎、アレルギー反応、免疫系疾患など幅広い適応症で認可されているコルチコステロイドのジェネリック医薬品です。デキサメタゾンは、局所放射線に被曝したラットにおいて、肺損傷を含む多臓器障害を軽減することが示されている（222）。放射線誘発肺損傷の非ヒト霊長類（NHP）モデルにおいて、デキサメタゾンは、呼吸困難を示唆する非静止呼吸数の増加があった場合に投与する医学的管理の構成要素として用いられてきた（138, 223, 224）。この使い方は、呼吸困難に対する臨床的な使い方と同様である(225)。これらの NHP 研究では、デキサメタゾン治療により呼吸数上昇、肺密度、胸水、肺炎が減少し、転帰の改善につながった。デキサメタゾン治療は、RECOVERY試験(226)の1アームとしても組み込まれ、その使用により侵襲的人工呼吸を必要とする患者のCOVID-19死亡率が40.7%から29%に減少したことが示されているが、酸素投与のみの入院患者には効果がないようであった。これらのデータから、コルチコステロイド治療は、免疫系が重大な害をもたらす程度に過剰に刺激されている場合にのみ有効である可能性があることが示唆されます。WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies Working Groupは、7つのランダム化試験のメタアナリシスを行い、全身性コルチコステロイドが28日間の全死亡を減少させると結論づけた(227)。放射線誘発肺損傷のマウスモデルにおいて生存率を改善することが示されているもう一つの治療法は、大豆イソフラボノイドであるゲニステインのナノ懸濁液であるBIO 300（Humanetics Corp.、Edina、MN）である。マウスでは、BIO 300の投与により生存率が向上し、肺の放射線照射によるその他の病的状態も軽減された（228）。ゲニステインは抗ウイルス活性を有するが（229-231）、放射線誘発性肺障害の予防にも有用であろう。ゲニステインはNF-κBの不活性化を通じて作用すると考えられており（232）、NF-κB阻害はCOVID-19のマウスモデルにおいて炎症を抑えることが示されていることから、SARS-CoV-2感染による肺合併症に有効である可能性があります。ヒューマネティクス社は、排出されたCOVID-19患者を対象に、経口剤BIO 300による治療が、感染から回復しつつある患者の後期肺線維化を抑制し、QOLを改善できるかどうかを調べる臨床試験の開始を発表しています（NCT04482595）。
自己免疫疾患である関節リウマチ（RA）が、正常な関節組織を標的とした過剰な免疫反応によって引き起こされることを考えると、RAで有効性が示されたアプローチがCOVID-19で検討されていることは驚くことではありません。例えば、特異的なIL-1受容体拮抗薬であるアナキンラ（キネレット®、Swedish Orphan Biovitrum AB, Stockholm, Sweden）は、治療薬の候補として提案されています。同様に、アナキンラは放射線被曝モデルマウスで血管の炎症を抑えることが報告されている（233）。その研究では、放射線照射後2週間の投与により、プロカスパースやカスパーゼ-1などの炎症性メディエーターの発現が減少した。イタリアからの初期の症例報告では、臨床医がアナキンラで治療に成功した重症患者を紹介している(234)。それ以来、他の研究が続いている。実際、Kingらは、炎症亢進をターゲットとした10の進行中の臨床試験について述べている。多くの異なった投与法が試験されていることは明らかであり、これらの小規模な試験（400人未満）のほとんどは予備的なものと考えるべきであるが、これらの試験から得られたデータは、より均一な治療を行うより大規模な試験につながる可能性がある。これらのアナキンラ試験のいくつかは、その結果が公表されています。フランスで行われたアナキンラCOVID試験では、アナキンラで治療した患者の25％が侵襲的な人工呼吸を必要とするか、死亡したのに対し、同じ病院での過去の対照群では44％であった（235例）。イタリアで行われた別の小規模なレトロスペクティブ・コホート研究（COVID-19 Biobank Studyの一部）では、アナキンラ治療を受けた患者は、呼吸パラメーターの改善（酸素補給の必要性の減少、PaO2/FiO2比の改善）と炎症マーカーであるCRPの減少が見られた。

抗線維化アプローチ

放射線による肺の炎症は、傷害の後期には線維化に進行し、息切れや血中酸素飽和度の低下を引き起こすことがあります。現在、肺線維症の治療薬として承認されているのは、ニンテダニブ（OFEV®、ベーリンガーインゲルハイム、インゲルハイム・アム・ライン、ドイツ）およびピルフェニドン（Esbriett®、ジェネンテック）である。ニンテダニブは、特発性肺線維症の治療薬として承認されているチロシンキナーゼ阻害剤です。局所照射のマウスモデルを用いて、研究者はニンテダニブが照射後39週目に顕微鏡的に検出される長期線維化から保護することを証明した(236)。同様に、胸部照射のマウスモデルで、ピルフェニドン処理による保護が示された(237)。COVID-19とその進行に関して、重症のARDSを経験した患者はしばしば後に肺線維症を示すことが指摘されている(238)。抗炎症治療が後期疾患を予防する可能性はあるが、COVID-19の場合はそうなるかどうかは不明である。このため、著者らは、上記のような抗線維化薬を臨床試験で研究することを提案している。ある臨床試験（NCT04338802）では、患者はプラセボ対照群とニンテダニブ治療群に無作為に割り付けられ、別の臨床試験では、SARS-CoV-2感染患者におけるピルフェニドンの安全性と有効性が研究される予定です（NCT04282902）。同様に，慢性骨髄性白血病の治療薬として認可され10，以前に肺疾患の発症を遅らせることで放射線照射マウスの生存時間を延ばすことが示されたイマチニブ（グリベック®：ノバルティス，スイス・バーゼル）も，COVID-19治療薬として提案されています（239）．いくつかの臨床試験が計画され（NCT04357613）、または患者を募集中（NCT04394416）であり、この病気の治療薬として可能性のある薬剤を研究している。

Pentoxifyllineは、COVID-19の治療薬として再利用される可能性があるもう一つの薬剤です。ペントキシフィリンは、もともと間歇性跛行（末梢動脈疾患）を患う患者の疼痛治療薬として認可されており11、血流を改善し、組織の酸素供給を増加させる作用があります。また、炎症性サイトカイン、特にTNF-αの合成を阻害することが示されている（240）。ペントキシフィリンは、動物モデル(241)および臨床において、放射線誘発性線維血管傷害を軽減することが示されている(242)。これらの抗線維化（および抗炎症）作用から、ペントキシフィリンはCOVID-19合併症の予防薬として提案されており（243）、臨床試験（NCT04433988）で検証される予定である。肺線維化のもう一つのドライバーであるTGF-β（244）は、COVID-19患者における肺線維化の予防のための潜在的なターゲットを提示している（245）。例えば、TGF-β2産生を標的とするアンチセンスmRNA製品、OT-101（Mateon Therapeutics、San Francisco、CA）は、いくつかの癌に対して第3相試験を実施しており、COVID-19治療法として提案されている（246）。COVID-19の進行にTGF-βが関与していると考えられることから、前臨床の抗TGFβ受容体1製品であるIPW5371（Innovation Pathways, Palo Alto, CA）も、放射線照射のマウスモデルで線維化を抑え、生存率を改善することが以前に示されているので、COVID-19誘発肺線維化の治療に有望であろう(247)。

RASをターゲットとしたアプローチ

パンデミックの初期に、SARS-CoV-2ウイルスが細胞内機構にアクセスする方法の一つとして、肺胞上皮細胞に最も多く発現しているACE2受容体を介することが明らかになった(248)。この発見は、同じくACE2受容体を利用して細胞内に侵入したSARS-CoVと同様であった(249)。そのため、患者の初期治療として、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）またはアンジオテンシンII型受容体拮抗剤（ARB）が検討された。アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）など多くの薬剤はジェネリック医薬品であり、広く入手可能であるため、リパーポーズド・ドラッグの貴重な選択肢の一つとなっています。低コスト、豊富な臨床経験、確立されたヒトでのデータ、最小限の副作用など、明確な利点があります。COVID-19の対応の初期段階では、現在高血圧治療薬を服用している人は感染のリスクが高まる可能性があり、したがってCOVID-19の患者ではその使用を中止すべきと考えられていた（250、251）。12,000人以上の患者を対象としたある大規模なレトロスペクティブ研究において、ACEIの先行使用と感染後の患者の転帰との関係が検討され、高血圧治療薬の先行使用とCOVID-19リスクとの間に相関はないとの結果が得られている（252）。

さらに、人口のある層は、より重症の疾患を持ち、ARDSを発症する傾向があることが明らかとなった。これらの人々は、心血管疾患、糖尿病および高血圧を有し、これらはすべてRASの調節障害と関連している(253)。さらに他の研究では、これらの薬剤は、その多面的効果（例えば、抗炎症性抗酸化性および抗線維化性）により、潜在的治療法として考慮されるべきであると示唆された（254）。したがって、COVID-19に対するアンジオテンシンアゴニストとアンタゴニストの両方を評価する必要性が残っている（255）。ある研究では、高血圧のCOVID-19患者が登録され、ACEIまたはアンジオテンシン受容体拮抗薬治療の使用が感染の重症度と進行に影響を与えるかどうかを調査しています（256）。有効性のバイオマーカーとして、血清中のIL-6レベルおよび循環T細胞数も評価された。どちらの治療法も、T細胞を増加させ、ウイルス量とIL-6値を減少させ、病状の経過の重症度を減少させることが明らかになりました。したがって、COVID-19の患者にはACEIとアンジオテンシン受容体拮抗薬の治療を維持することが推奨された。

同様に、放射線界では、RASを標的とする製品が放射線誘発性臓器障害（主に肺と腎臓）の進行に果たす役割を確立している。多くの研究が、ACEI製品が放射線誘発性肺損傷に対処できることを実証している。主にラットの傷害モデルで実施され、ACEIは生存期間を延長し、肺、腎臓および血管の損傷を減少させることが分かった（257、258）。これらの所見は、TBI＋骨髄移植（BMT）、全胸部肺照射（WTLI）、あるいは遮蔽体を用いて骨髄の一部を温存した部分体照射（PBI）など、異なる放射線被曝の方法において一貫していた(259)。肺と腎臓の損傷の軽減は、腎臓損傷の循環マーカー（例えば、血中尿素窒素とクレアチニン）の評価と照射動物の肺のCT画像によって決定された。照射ラットモデルでは、カプトプリルとホシノプリルはともに11 Gy（BMTを伴うTBI）後の生存率を高め、肺損傷を減少させた(257)。同様に、リシノプリルは成体ラットの高線量PBI後の腎臓（260）および肺（259）障害を軽減し、幼若ラットおよび老齢ラットでの生存率を改善することが分かった（38）。エナラプリルは、WTLIラットモデルにおいて、照射後35日目から投与を開始しても、障害を軽減し、生存率を改善した(261)。カプトプリルはTBIモデルで投与され、生存率を改善したが、皮膚外傷を伴うとその効果は減少した(262)。最後に、ramiprilは放射線による脊髄の損傷を軽減した（263）。放射線障害の他の前臨床モデルにおいて、上述のRASの構成要素であるアンジオテンシン（1-7）［A（1-7）］も、照射されたげっ歯類の生存率を改善する能力について研究されている（264、265）。多くの細胞タイプの活性を変えることが示されているこれらのペプチドは、TBIを受けたマウスの骨髄の回復を促進し、また、動物の血小板の直流を改善した(264)。後の研究では、アンジオテンシンペプチドは、致死的な照射の何日か後に投与した場合でも、マウスの生存率を改善し、出血時間を短縮した(265)。
血管系をターゲットとしたアプローチ
内皮細胞に直接感染し、制御異常を起こすウイルスの能力（41）が、COVID-19患者に見られる血管凝固障害や血栓症の原動力となっています。ウイルスの直接感染による血管への影響に加え、COVID-19患者は健常対照者と比較してVEGFのレベルが高いことが分かっています（266）。VEGFの上昇は、血管の透過性をさらに高め、患者に見られるいくつかの症状を引き起こす可能性があります。さらに、VEGFがARDSの治療標的であることを示唆する研究もある(267)。この原稿を書いている時点では、COVID-19患者を対象としたいくつかの臨床試験が計画されており、抗VEGF、長寿命、ヒト化モノクローナル抗体であるベバシズマブのCOVID-19関連ARDSに対する治療としての潜在的有効性を評価するために募集されています（NCT04275414、NCT04344782、NCT04305106). アバスチン®としても知られており、その作用機序は、細胞外のVEGFに結合し、内皮細胞上の受容体との相互作用を阻害することである（268）。

放射線被曝が血管障害を引き起こすことは古くから知られており、それが引き起こす多臓器不全を説明すると考えられている(121)。血管系を標的とした有望な臨床的アプローチの多くは、放射線誘発障害に効果を発揮する可能性がある。VEGFもまた、放射線被曝に関与する分子であり、したがって、その悪影響を軽減するための標的である。例えば、VEGFのレベルは放射線照射後にマウスで上昇することが示されており（269、270）、この成長因子のレベル上昇は放射線誘発性正常組織の壊死の発生に関与している（271）。抗VEGF抗体（ベバシズマブ）は、マウスの脳（272）およびガンマナイフ放射線手術を受けたラット（273）において放射線壊死を軽減することが示されており、ベバシズマブは放射線障害の臨床に用いられており、放射線治療を受けた鼻咽頭癌患者において壊死を軽減することが判明している（274）。

COVID-19患者での観察が進むにつれて、DICがこれまで見られた合併症の多くに関与している可能性が明らかになってきた。（275-278）。この状態は、小さな血栓の発生と循環によって特徴づけられ、細い血管の閉塞につながることがある。続発症として、血小板の異常な消費は、今度は血小板減少症や出血を引き起こす可能性がある(279)。フェレット（280）やユカタンミニブタ（281）など致死的放射線被曝のいくつかの動物モデルにおいて、照射後初期と死亡時の両方でDICの証拠が得られている。放射線被曝者では死亡時の出血が臨床的に認められているので、DICは放射線誘発性ヒト死亡の一因になりうると考えられている(50)。放射線被曝により死亡したヒトの剖検で見られる主要な所見(282)は、しばしばDICの結果として組織内に広範な出血を生じていることである。凝固異常もまた、COVID-19感染症の重要な特徴として明らかに浮かび上がってきている(283)。血栓症（284）に加えて、血小板減少症もCOVID-19感染症の患者の一部で認められている。1,000人以上の患者を含む中国の研究では、36.2％が血小板減少症であり、この所見は進行した症例ほど大きくなっています（98）。この血小板数の低下と感染との関連は、1,800人近くの患者を対象とした9つの研究のデータを調査したメタアナリシスでも裏付けられています(71)。これらの研究者は、重症の患者では血小板数がかなり少ないことを発見し、このような血小板数の低下は死亡リスクの上昇を示す可能性があると結論づけた。SARS-CoV-2の感染は、前駆細胞の喪失と成長阻害による血小板産生の減少、自己抗体の進化によるクリアランスの増加、肺損傷による血小板消費の増加、血小板活性化と微小血栓の形成など多くの異なる原因経路を介してこの調節困難な血小板状態に導くと推測される（284)。

COVID-19と同様に、放射線被曝、特にTBIは血小板レベルの減少をもたらすことが知られている。この血小板減少症は被ばくによる死亡に大きな役割を果たすと推測されている（282）。この放射線障害の発現に対処するため、血小板産生を促進し、他の適応症［例えば免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）］でFDAの認可を受けている薬剤が、障害を軽減し生存率を改善できるかどうか試験されている。これには、Nplate®（Amgen、Thousand Oaks、CA）（6、285）およびPromacta®（Novartis）（286、287）などの薬剤の前臨床および臨床試験が含まれています。入院中にITP症状を呈したCOVID-19患者の治療にプロマクタを使用し、良好な反応を示したという症例報告がありますが（288）、これらの治療がこれまでより広い規模で試みられたとは思えません。これは、これらの患者における血小板減少と血栓症の微妙なバランスによるものと思われます。介入のタイミングは、その有効性または不利益にとって極めて重要です。症例報告によると、凝固亢進に対抗する手段としてヘパリンが投与されており（289）、国際血栓止血学会は現在、すべてのCOVID-19患者に対してヘパリンの使用を推奨している（290）。明らかに、血小板数の増加または凝固の減少を目指す治療法の使用に関する臨床決定は複雑であり、この種の治療法の使用は大きな関心を集めている分野である。ヒトプロトロンビンの切断型である23アミノ酸ペプチドTP508は、マウスTBI（LD100/15）モデルにおいて、放射線正常組織損傷を軽減し、生存率を高めることも示されている（291）。他の多くの前臨床モデル［例えば、虚血（292）及び筋骨格系損傷（293）、並びに糖尿病性足潰瘍に対処するための臨床試験（294）］において研究中、TP508は内皮細胞を標的として組織修復を促進することが示されている（292）。この製品は、その主要な作用機序として血管系を標的とし、組織損傷を緩和する一般的な能力を有するため、COVID-1912の治療薬として初期の前臨床試験が行われているところである。

血管障害に対する一般的な治療法としてのスタチン系薬剤

スタチンは、放射線とCOVID-19の間で薬物治療が重なるもう一つの領域である（295、296）。抗炎症作用に加えて、スタチンはウイルスの細胞への侵入を修飾し、感染細胞のオートファジーを誘発し、あるいは凝固カスケードの活性化を変化させるかもしれない（297）。インシリコ研究では、スタチンは感染性を阻害することで直接的な抗ウイルス活性を有することが示唆されており（298）、ACE2レベルを高め（299）、ARDSから保護することが示されている（300）。

COVID-19患者の臨床試験において、観察された有益性は潜在的なリスクを上回ることが示唆された(301)。COVID-19で入院中に他の適応症でスタチン治療を受けた患者のレトロスペクティブな研究では、死亡率のリスクが低いことが示された(302)。放射線障害の動物モデルにおいて、スタチンは正常組織の損傷を軽減することが示されている。HMG-CoA還元酵素阻害剤で広く臨床に用いられているシンバスタチンは、高線量胸部照射マウスモデルにおいて肺損傷を軽減し（303）、GI管、骨髄（304）および唾液腺（305）を保護することが明らかにされている。同様に、アトルバスタチンは、ラットモデルにおける放射線誘発心臓障害（306）およびマウスにおける腎臓障害（308）を抑制する。

おそらく最も重要なことは、COVID-19に関与する主要な作用機序と重なるという点で、アトルバスタチンが放射線照射したヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）において保護応答を誘導することが示されたことである（308）。HUVECをアトルバスタチンで処理すると放射線誘発細胞のアポトーシスが減少するが、これはトロンボモジュリンのアップレギュレーションとプロテインCの活性化によって引き起こされると考えられている。最後に、ロバスタチンは、WTLIマウスモデルで高線量照射後に投与すると、生存率を高め、肺のマクロファージとリンパ球のレベルを下げ、コラーゲンを減少させた(309)。活性化プロテインC（APC）は、放射線損傷を軽減する能力が試験され（310）、現在ではCOVID-19患者に観察される血管機能障害と異常血栓症（例えばDIC）の治療法として提案されている（311）。APCの炎症を抑制し、トロンビンを生成する能力は、炎症を抑え、体全体の虚血障害を制限する可能性を示している。

放射線またはSARS-CoV-2感染に対する、抗菌性を超えた抗生物質治療法
放射線やSARS-CoV-2感染に対する抗菌治療、抗菌性を超えて
多くの臨床医は、可能性のある治療法を迅速に評価する必要性から、安全性データと臨床経験のある抗生物質に着目している。COVID-19の治療薬として、二次性細菌感染に有効で、抗炎症作用や抗ウイルス作用を有するいくつかのクラスの抗生物質が提案されています。インシリコモデリングおよび他の予測研究では、ストレプトマイシンなどのアミノグリコシド化合物（312）；ドキシサイクリン（313、314）およびエラバサイクリン（312）などのテトラサイクリン類の有効性を示している。アジスロマイシン（315）などのマクロライド系抗生物質；キヌプリスチン（316）などのストレプトグラミン；サリノマイシン（317）などのポリエーテルイオンフォリック系抗生物質；およびテイコプラニンなどのグリコペプチド類など。ブドウ球菌感染症の治療に用いられるテイコプラニンは、MERSに有効であることが判明し、SARS-CoV-2にも有効であると予測されている（318、319）。アジスロマイシンは、ヒドロキシクロロキン（320）と併用することで、SARS-CoV-2感染の重症度を下げる効果があるかもしれないという期待があった（321）。呼吸器感染症などの治療によく使われるこの薬剤は、インターフェロンを介した抗ウイルス反応を強化すると考えられている(315)。残念ながら、臨床試験では、この薬剤の有効性を示す証拠は得られなかった(322)。一方、COVID-19の小児および成人において、抗生物質の単独または併用による効果は限定的であることを示唆する研究（323）があり（324）、また、一部の抗生物質の使用は実際に病気の進行を悪化させる可能性があることを示唆する研究もあります（325）。

COVID-19と同様に、放射線正常組織損傷の緩和においても、通常の抗菌作用以外の抗生物質の有効性が観察されている。広範囲の抗菌剤のin vitroスクリーニングを行い、これらの分子のどれかが放射線障害の緩和剤として使えるかどうかを調べた。造血前駆細胞を用いたクローン形成生存試験において、テトラサイクリンが有意な緩和剤として同定された(326)。マウスのリンパ球を用いた別のin vitroスクリーニングでは、テトラサイクリン系とフルオロキノロン系の2種類の抗生物質（10種類の分子）が放射線緩和剤として同定されたが、著者らは、これは抗菌作用とは別のものであるとしている。これらの潜在的な緩和剤の中から、テトラサイクリンはTBIマウスモデルの生存率に有効性を示し、さらなるデータマイニングによってこれらの初期の知見が確認された(327)。シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシンが照射マウスの骨髄中のコロニー形成単位と白血球数を増加させることを示したマウスでの以前の研究（328）から、放射線障害の軽減にキノロンが影響すると予測されることは驚くべきことではなかった。同様に、1961年に発表された研究では、ネズミの飼料にクロルテトラサイクリンが含まれていると、マウスのX線による死滅が減少することが示された(329)。最近の研究では、シプロフロキサシン、レボフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬、ドキシサイクリン、ネオマイシンなどが、致死量の放射線を受けたマウスの平均生存時間を増加させることが分かった。ドキシサイクリンとネオマイシンもまた、動物の30日目の生存率を向上させた（330）。他の研究において、細菌性肺炎やその他の感染症の治療に有効な抗生物質として注目されているシプロフロキサシンが、in vivoおよびin vitroの放射線被曝後の生存率を高めることも明らかにされた。末梢血単核細胞を用いた研究では、シプロフロキサシンはp53リン酸化を阻害し、Bcl-2産生を増加させることによって放射線被曝から保護し（331）、またTBIのマウスモデルでも生存率を高めることが示されている（332）。

細胞療法

細胞治療の開発と使用は、腫瘍クリニック（333）と放射線治療（334、335）の両方において、長い間、関心のあるアプローチであった。特に間葉系幹（または間質）細胞（MSC）は、放射線誘発肺損傷の影響を緩和することが示されている（336, 337）。幹細胞だけでなく、細胞外小胞もまた、SARS-CoV-2による傷害を治療する手段として検討されている（338）。具体的には、COVID-19患者の肺損傷に対処するために、様々な供給源に由来するMSCsが研究されている（339）。これらの供給源には、骨髄（340）、臍帯（341）、脂肪組織（342）、末梢血および胎盤が含まれる。初期に報告された研究では、患者へのMSCの使用は安全であり、その使用は肺の機能的転帰を改善するのに有効であることが示されている（343）。これらの細胞がCOVID-19治療として使用されている臨床試験が、世界中で30以上行われている（clinicaltrials.gov）。実際、放射線正常組織傷害緩和剤としての開発が活発に研究されているいくつかの細胞療法も、COVID-19患者の試験で治療法として有望視されている。これらの試験には、胎盤拡張（PLX）細胞13や多能性成体前駆細胞（Multi-Stem®; Athersys® Inc.、オハイオ州クリーブランド）14の試験が含まれる。

結論

SARS-CoV-2感染の大部分は無症状または症状的に軽度であり、入院の必要はない。しかし、本稿執筆時点で、世界中で5000万人以上の感染が確認されており、米国だけでも900万人以上の患者が確認され、そのうち数十万人が入院を必要とし、22万5000人以上が死亡しています。併存疾患や年齢、場合によっては遺伝などの宿主因子が重症度に強く関連していますが、重症のCOVID-19の病態は、Dダイマー値の上昇や小血管血栓からDICまでの凝固異常を含む血栓反応とともに、いわゆる「サイトカインストーム」と呼ばれる制御不能な炎症反応によって特徴づけられることは明らかです。サイトカインストームは、IL-1β、IL-6、IL-18、TNFαなどの炎症性サイトカインの高濃度発現によって顕在化される。炎症反応亢進と血栓活性の異常による全身への影響が累積すると、多臓器不全や死亡に至ることもある。現在、有効な予防的介入法がないため、これらの異常なプロセスを有益に変化させ、回復を支援する治療薬が緊急に必要とされています。

COVID-19の免疫異常、疾患の進行、臓器障害のメカニズムの顕著な特徴は、ARSを引き起こすのに十分な線量（ヒトで2 Gy以上）の電離放射線被曝に対する生物学的反応に類似していることである。COVID-19と放射線によって引き起こされる炎症反応と臓器損傷の類似性は、COVID-19の介入を可能にする機会を提供する。COVID-19に見られるような方法で多臓器不全や死に至る可能性のある、放射線誘発性の炎症、肺線維化、血管損傷の調節異常を標的とする放射線緩和剤の開発には、放射線生物学の分野から豊富なデータ（詳細は上記）と幅広い経験がある。これらの薬剤の多くは現在前臨床開発段階にあるが、いくつかの薬剤は既に放射線緩和剤として認可され、FDAからヒトへの使用が承認されている（Neupogen®、Neulasta®、Leukine®）か、他の適応症のヒト臨床試験で安全性が実証されており、したがってCOVID-19への適応の可能性は十分にあると考えられる。最後に、放射線とCOVID-19の重複を最もよく表しているのは、患者の胸部を照射する低線量放射線療法（LDRT）が、SARS-CoV-2感染によるものを含む肺感染症に有効かもしれないという新しい（しかし「古い」）提案である。この考え方は、近代的な抗生物質が出現する以前の1900年代前半に、細菌やウイルス感染に起因する肺炎の治療に放射線照射が用いられたという研究に基づいている(344)。しかしながら、この治療法の提案には論争がないわけではない。すでに多くの論説やコメントが発表されており(345-352)、この治療法をめぐる議論は今後も間違いなく続くだろう。それにもかかわらず、LDRTは肺への高線量放射線障害の潜在的な緩和剤とは考えられておらず、したがってこの治療法は一般的に現在のレビューの範囲外である。
COVID-19の治療介入の探索には、感染症学、呼吸器学、免疫学、リウマチ学および血液学の分野の医学的専門知識が不可欠であるが、COVID-19とARSの病態生物学がかなり重なっていることから、もともとヒトにおける放射線障害を軽減するために評価・開発された、容易に翻訳可能で影響力の大きい薬理学的介入の可能性も考えられる。同様に、COVID-19感染症に有効な新しい治療法が幅広く検討されていることから、これらのうちのいくつかは、いつの日か放射線医療対策として再利用される可能性がある。

謝辞

NIAIDの友人であり同僚である大佐（退役）、David Barillo博士は、2020年8月11日、COVID 19の合併症により悲しいことに亡くなりました。Davidは、戦闘犠牲者のケアに専念したキャリアもあり、火傷の外科医のリーダーとして、（Argentumのメディカルディレクターとして）皮膚放射線損傷の分野で重要な指導者であり、コミュニティでの発言者でした。彼の素晴らしい人柄、科学への情熱、そして人命救助への献身を知る幸運に恵まれたすべての人々が、彼の死を惜しむことだろう。

脚注

2NIAID Strategic Plan for COVID-19 research FY2020-FY2024, April 22, 2020. (https://bit.ly/3mFnb2e)

3NIH/National Cancer Institute. NCI Dictionaries. サイトカインストーム。(https://bit.ly/35RIp73)

4米国食品医薬品局。Linda McCammack, Senior Regulations Manager, Roche Diagnosticsへの書簡。Elecsys IL-6の緊急使用許可。2020 年 6 月 2 日。(https://bit.ly/32NzWzG)

5米国保健社会福祉省. REMM/Radiation Emergency Medical Management（放射線緊急医療管理）。医療従事者のための診断と治療に関するガイダンス。(https://www.remm.nlm.gov/)

6米国食品医薬品局（FDA）。体外診断薬EUAs。(https://bit.ly/3mEFODt)

7NIH/U.S. National Library of Medicine（米国国立医学図書館）。ClinicalTrials.gov。(https://clinicaltrials.gov/)

8Saey TH。人気のある胸焼け薬は、COVID-19抗ウイルス剤として機能しません。ScienceNews 2020。(https://bit.ly/2ZSFtDi)

9RECOVERY/Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy（COVID-19療法の無作為化評価）。オックスフォード、英国：オックスフォード大学；2020年。(https://www.recoverytrial.net/)

10グリベック（イマチニブメシル酸塩）経口用錠剤。処方情報。スイス、シュタイン。また、本書は、日本経済新聞に掲載されたものです。(https://bit.ly/3kyuqan)

11Trentalt® (ペントキシフィリン). リファレンスID：3873773。Parsippany, NJ: Validus Pharmaceuticals LLC; 2016. (https://bit.ly/2ZYT6Rz)

12Chrysalis BioTherapeuticsは、COVID-19治療薬開発のために国立衛生研究所から資金提供を受けています。ガルベストン、テキサス州。Chrysalis BioTherapeutics Inc.；2020年。(https://bit.ly/2HkvCQm)

13Pluristem、イスラエルと米国の同情的使用プログラムのもと、人工呼吸器依存のCOVID-19患者に28日間のフォローアップを提供 カリフォルニア州ロサンゼルス。GlobeNewswire, Inc.; 2020. (https://bit.ly/3cjdzVX)

14COVID-19と他のウイルスによるARDSの誘発。クリーブランド、オハイオ州：Athersyst, Inc.：2020年。(https://bit.ly/33IsQMe)

論文情報

Radiat Res.著者原稿；PMCで入手可能 2021年2月4日。
最終編集版として掲載。
Radiat Res. 2021 Jan 1; 195(1): 1-24.
doi: 10.1667/RADE-20-00188.1
pmcid: pmc7861125
NIHMSID: NIHMS1663237
PMID: 33064832

米国国立衛生研究所（NIH）アレルギー・感染症研究所（NIAID）アレルギー・免疫・移植部門（DAIT）放射線・核対策プログラム（RNCP），ロックビル，メリーランド州
1 通信のためのアドレス。RNCP, DAIT, NIAID, NIH, 5601 Fishers Lane, Room 7A69, Rockville, MD 20892-9828 (express mailは20852); vog.hin@soir.nemrac.
著作権表示
この論文の出版社による最終編集版はRadiat Resに掲載されています。
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