Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition

キーポイント

・炎症性腸疾患（IBD）関連関節炎は、脊椎関節炎（SpA）の仲間である。
・腸の炎症と関節の炎症の関連を説明するための、いくつかの仮説がある。
(a)腸内細菌の異常が全身性の炎症につながる可能性がある。
(b)異なる組織における生理学的異常を説明しうる遺伝学的な共通点がある可能性がある。
(c)腸内細菌の異常、遺伝子異常、あるいは影響を受けやすい組織で炎症を引き起こす別のメカニズムの結果として、Th17経路が過剰に活性化される可能性がある。

・これまでのIBD関連関節炎の分類には、「I型」と「II型」があったが、軸性SpAまたは末梢性SpAに分類した方がよい。そのため、国際脊椎関節炎学会（ASAS）の軸性SpAと末梢性SpAの分類基準は、評価の指針として有用である。
・IBD関連関節炎は、他の脊椎関節炎ファミリー疾患と同様の症状を示し、付着部炎や指（趾）炎などのSPAの特徴を含む軸索または末梢疾患を含むことがある。ぶどう膜炎や乾癬も起こりうる。
・IBD関連関節炎の治療には、一般的にSpAに用いられる治療法が含まれるが、患者がクローン病（CD）か潰瘍性大腸炎（UC）かによって異なる。
・SpAによく処方される治療薬の中には、IBDに有効でないもの（エタネルセプトなど）や、IBDを悪化させるもの（セクキヌマブなど）がある。同様に、IBDに有効な治療薬（ウステキヌマブなど）の中には、軸関節には有効でないものもある。したがって、IBDや炎症性関節炎の活動性、その他の関節外・腸管外症状を考慮して治療法を選択し、消化器内科医と協力して決定する必要がある。

はじめに

・IBD患者における末梢性関節炎は、1929年に研究者らによって初めて報告された。彼らはまた、大腸炎の増悪に伴って関節炎が再燃する傾向についても述べている。数十年間、この病態の患者はしばしばRAに分類されていた。その後、1950年代末に複数の著者がIBD患者の仙腸関節炎について報告した。
・1964年、米国リウマチ学会はIBDに伴う関節炎を独立した臨床症状として分類した。1976年、WrightとMollはIBD-SpAを脊椎関節炎に分類した。

Pearl：SpA患者の約半数で無症候性の顕微鏡的腸炎を認める

comment：A recent cohort analysis of 65 patients with SpA found evidence of asymptomatic microscopic bowel inflammation in 46% of patients
・IBDとSPAにみられる臨床症候との典型的な関係を超えて、これらの疾患では無症候性腸炎が比較的よくみられる。SpA患者65人を対象とした最近のコホート解析では、患者の46％に無症候性の顕微鏡的腸炎が認められた（病理的に証明されたもの。内視鏡的には必ずしも異常は認めない：https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202135）。 別の研究では、ASとPsA患者の3分の1に顕微鏡的な腸炎が認められるが、IBDの徴候や症状は認められない。
・同様に、IBD患者では、IBDの評価のために行われた骨盤の画像診断で、無症候性の仙腸関節炎が発見されることが多い。

Myth：炎症性腸疾患では、粘膜バリア傷害に続いて腸内細菌の侵入が生じることが明確にわかっている

Reality：It remains unclear if injury to the layer must first occur or whether certain microbes or dysbiosis cause this injury; both are plausible pathways.
・クローン病（CD）とSpAの腸では、粘液産生の調節障害が報告されている。
・バリア傷害が起こると、微生物は粘液層を通って細胞微小環境に直接アクセスできるようになる。
・バリア層の傷害が最初に起こるのか、あるいは特定の微生物や腸内細菌の異常がこの傷害を引き起こすのかは不明である。しかし、無菌マウスは顕微鏡的にも肉眼的にも大腸の炎症を起こさない。
・粘膜バリアの反対側から微生物にさらされると、IEC（腸粘膜上皮細胞）は炎症反応を起こし、IL-1とIL-6を分泌して「危険信号」を発する。その後、樹状細胞がIL-12とIL-23を分泌し、Th1とTh17応答を刺激する。これがIL-17の産生とIFNγの分泌につながる。B細胞はまた、常在菌特異的IgGを分泌し始めるかもしれない。これらの要因が組み合わさり、局所的な組織損傷（すなわち、炎症性腸疾患または不顕性腸炎）を引き起こす可能性がある。

Myth：炎症性腸疾患では多種多様な腸内細菌が増殖する

Reality ：In IBD, there is a decrease in gut diversity and specifically a loss of microbes that may normally promote gut homeostasis.
・IBDでは、腸内細菌の多様性が減少し、特に、通常は腸の恒常性を促進する微生物が減少する。 
・プレボテラ科などの炎症を誘発する微生物が増加する可能性がある。腸内細菌叢における同様の変化は、SpA患者においても観察されている。 SpA患者では、 RA患者や健常対照群と比較して、 ルミノコッカス・グナバスが2倍から3倍増加していることが判明している。この細菌の増加は、IBDの既往がある患者におけるSpAの疾患活動性と正の相関があった。

・糞便微生物叢移植（Fecal Microbiota Transplantation:FMT）は、炎症性腸疾患（IBD）の治療において有効性のエビデンスを示しています。IBD患者における寛解率は36％から53.8％、完全寛解率は37％と報告されています。（Gastroenterol Hepatol (N Y). 2016 Jun; 12(6): 374–379.　PLoS One. 2020; 15(9): e0238910.）

Pearl：IBD患者では、免疫活性化によって、腸から滑膜への炎症細胞の移動を引き起こし、滑膜炎を生じる

comment：Finally, another hypothesis is that immune activation leads to translocation of inflammatory cells from the gut to synovium, suggested by studies showing both shared macrophages in the gut and SpA synovium, and increased affinity of mucosal T cells for synovial proteins  This last hypothesis has been gathering more support in recent years
・なぜ腸の炎症や免疫活性化が滑膜炎や付着部炎を引き起こすのでしょうか？多くの潜在的なメカニズムといくつかの理論が存在する。
・まず、単純に遺伝学的な共通点があり、環境的な誘因が類似している可能性がある。
・次に、腸管透過性の亢進により、微生物抗原が粘膜免疫細胞に暴露される。その結果、微生物抗原が全身に蓄積され、関節の炎症を刺激することになる。あるいは、微生物抗原への粘膜免疫細胞の暴露は、炎症性関節炎を誘発する全身的な炎症反応を引き起こすかもしれない。
・最後に、もう一つの仮説は、免疫の活性化が腸から滑膜への炎症細胞の移動を引き起こすというもので、腸とSpAの滑膜でマクロファージが共有されていること、滑膜タンパク質に対する粘膜T細胞の親和性が増加していることを示す研究によって示唆されている。この最後の仮説は、近年さらに支持を集めている。

・炎症が生じている腸粘膜の免疫細胞が滑膜に移動して、滑膜炎を生じるというのは面白いですね。関節リウマチで、歯肉や肺の粘膜で産生された抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）が全身をめぐって、最終的に関節にいって滑膜炎を生じるのとなんとなく似ています。
・さらに、関節リウマチでも、関節リウマチ再燃に先立って、前炎症性間葉（PRIME）細胞が血中に増加し、その後滑膜に移動する、という報告もあり（N Engl J Med 2020; 383:218-228
DOI: 10.1056/NEJMoa2004114）、炎症細胞の移動、というのも似ていて面白いと思います。

Pearl：炎症性関節炎はIBDの最も一般的な腺外症状である

comment：Inflammatory arthritis is the most common extraintestinal manifestation of IBD
・炎症性関節炎はIBDの腸管外症状として最も一般的である。 IBD関連関節炎はクローン病(CD)と潰瘍性大腸炎(UC)の両方で起こる。IBD患者における炎症性関節炎の有病率は幅があるが、一般的には13%から33%である。
・疫学的研究の多くは、歴史的にIBD関連関節炎を末梢疾患と軸関節疾患に分類してきた。例えば、最近のメタアナリシスでは、IBD患者におけるAS、仙腸関節炎、末梢関節炎の有病率は、それぞれ3％、10％、13％であった。
・IBDもSpAも、多くの場合、insidiousな発症であるため、どちらの経過が先に始まったかを判断することは時に困難である。
・Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohortにおける腸管外症状の研究では、IBDと診断される前に末梢の関節炎と腋窩病変がそれぞれ20%と40%の患者に認められた。

Myth：現在でもIBD-SpAの末梢関節炎をⅠ型、Ⅱ型に分類することは一般的である

Reality：It should be noted, however, that this classification scheme is no longer commonly used in rheumatology practice. A more practical and reliable way to classify disease is with a method used for the SpA in general, such as the validated Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) criteria for axial SpA or those for peripheral SpA.

・この分類法はもはやリウマチ診療では一般的に用いられていないことに留意すべきである。より実用的で信頼性の高い分類方法は、軸性SPAに対する有効なASAS（Assessment of SpondyloArthritis international Society）基準や末梢性SpAに対する基準のような、SpA一般に使用されている方法である
・末梢性関節炎は、IBD関連関節炎でより一般的な症状のひとつである。IBD患者にみられる末梢性関節炎は、歴史的にI型とII型の2つの表現型に分類されてきた。この分類法は、Oxford IBDクリニックの研究者らによって最初に提唱された。1998年に発表された彼らの研究は、UC患者976人とCD患者483人を含む、彼らのクリニックで診察されたすべてのIBD患者の症例ノートのレビューであった。

Myth：IBD-SpAの軸関節病変は、IBDの活動性とは関連しない

Reality：It has traditionally been thought that axial disease activity is not associated with bowel disease activity, and that flares occur independently. Some studies, however, have suggested an association between AS clinical activity scores and the development of CD, as well as with disease activity scores in CD.
・従来、軸関節病変の活動性は腸疾患の活動性とは関連せず、再燃は独立して起こると考えられてきた。しかし、いくつかの研究では、ASの臨床活動性スコアとCDの発症、およびCDの疾患活動性スコアとの関連が示唆されている。
・別の研究では、axial SpAを発症したIBD患者は、慢性かつ活動的なIBD疾患の経過をたどる可能性が高いことが示されている。外科的腸切除は軸関節病変に影響を与えない

Pearl：肥大性骨関節症（Hypertrophic osteoarthropathy：HOA）はIBDでも見られ、その表現系であるばち指は腸疾患の重症度の予後不良兆候である

comment：hypertrophic osteoarthropathy is another type of joint disease seen in IBD. Hypertrophic osteoarthropathy is an excessive proliferation of skin and bone at distal parts of extremities. Periosteal proliferation and synovitis can occur in late stages. Patients can develop bulbous deformity at the tips of the digits. These bulbous deformities are a poor prognostic sign for bowel disease severity in IBD patients.（Ann Gastroenterol 24(3):173–180, 2011.）
・肥大性骨関節症もIBDにみられる関節疾患の一種である。 肥大性骨関節症は四肢遠位部の皮膚と骨の過剰な増殖である。末期には骨膜増殖や滑膜炎を起こすこともある。
・患者は指の先端に球根状の変形を生じることがある。これらの球根状変形は、IBD患者の腸疾患の重症度を示す予後不良の徴候である。

Pearl：カルプロテクチンなどの糞便マーカーは、IBD患者の疾患活動性と粘膜治癒を評価するための有望な非侵襲的評価法である

comment：The use of fecal biomarkers, such as calprotectin, are promising noninvasive tests for the evaluation of disease activity and mucosal healing in patients with IBD.
・カルプロテクチンなどの糞便バイオマーカーは、IBD患者の疾患活動性と粘膜治癒の評価に有望な非侵襲的検査法である。
・また、関節炎の評価や病気の経過を予測する上でも有用である。ある研究では、便中カルプロテクチンの上昇は、MRIで腸の炎症と関節の炎症が強いSpA患者を正確に同定し、ベースライン値が高い患者ほどTNF阻害薬による治療に対する関節炎の反応が良好であった。 しかし、利用可能なエビデンスはまちまちである。ある研究では、カルプロテクチン値はAxSpA患者におけるX線脊髄像の進行の独立したマーカーであることを示しているが、他の研究では、カルプロテクチン値とAS患者における臨床的疾患活動性の測定値との間に関連はないとしている。

・2024/1月現在、CD、UCの活動性評価のため3ヶ月に1回の測定が保険適応となっています（https://test-guide.srl.info/hachioji/test/detail/042680826）

Pearl：IBD-SpAの管理には、関節炎のパターンと、IBDの種類（UCかCDか）を考慮することが重要である

comment：When deciding on a treatment strategy, it is important to consider the pattern of arthritis and the type of IBD (UC vs. CD).
・治療戦略を決定する際には、関節炎のパターンとIBDのタイプ（UC vs. CD）を考慮することが重要である。

NSAID

• IBD関連関節炎におけるNSAIDsの使用は論争の的となっている。非ステロイド性抗炎症薬はSpAの治療に有用であることが知られている。 にもかかわらず、NSAIDsによるCOX-1およびCOX-2の阻害によるプロスタグランジン産生の減少は、IBDの臨床的再発に関与している。 このような考えから、NSAIDsがIBDの増悪を引き起こすのではないかという懸念が、リウマチ専門医と消化器病専門医の間で一般的になっている。しかし、この関係を評価するエビデンスは弱く、矛盾している。あるレビューでは、NSAIDsとIBDの再発との間に因果関係はないとされている。

• 大規模なメタアナリシスでは、NSAIDsの使用とUCやCDの増悪との間に関連は認められなかった。 また、選択的COX-2阻害薬は消化器系への副作用が少ないことから、その使用も検討されている。一部のレビューでは、選択的COX-2阻害薬は再発を誘発するリスクが低い可能性があるとされている。

• まとめると、理論的には有害な影響があるが、証拠は不足している。したがって、非活動性IBD患者においては、NSAIDsの短期投与は妥当な選択肢である。腸疾患悪化の徴候が現れた場合は使用を中止し、患者は消化器専門医の診断を受けるべきである。

Glucocorticoid

・関節内グルココルチコイド投与は少関節性末梢性関節炎の治療において役割を担っている。他のタイプのSpAと同様に、全身性グルココルチコイドは末梢性関節炎の重篤な再燃に役割を持つことがある。この目的で使用する場合は、患者を効果的に治療するために、可能な限り低用量で、可能な限り短期間投与すべきである。

・軸性疾患に対しては、その有効性の欠如と副作用の危険性から、その使用は避けるべきである。

その他

・メトトレキサートはIBDの免疫抑制剤として単剤でも併用でも処方される。 メトトレキサートはCDの維持療法に有効である。 逆に、METEOR試験では、メトトレキサートはUCにおいてステロイドを使用しない寛解の維持を改善しなかったが、寛解レベルは増加する傾向がみられた。 IBDと末梢性関節炎の患者を対象としたメトトレキサートの大規模無作為化試験は、現在までに行われていない。
・スルファサラジンはIBDの治療に用いられることがある。UCの活動性腸疾患に対する使用を支持するエビデンスがある。 CDにおけるスルファサラジンの有効性を示すエビデンスはそれほど強くないが、それでも時折、スルファサラジンを使用する役割がある

Pearl：その他の腸炎性関節炎にはウィップル病、ブルセラ病、セリアック病、腸関連皮膚症-関節炎症候群がある

・ウィップル病として知られるようになったこの一連の症状は、放線菌に属するグラム陽性桿菌である Tropheryma whippleiによって引き起こされる。 T. Whippleiは環境中に遍在しており、しばしば下水システムに関連している。ウィップル病の主な特徴は、関節痛、体重減少、下痢、腹痛などである。消化器症状はしばしば吸収不良と関連している。症状は何年にもわたって現れ、関節痛が最初に現れることが多い
・ブルセラ病は、感染した動物の体液や動物由来の食品との接触によってヒトに感染する人獣共通感染症である。ブルセラ属の中でヒトへの感染を引き起こす最も一般的な菌種は、 B. メリテンシスである。 メリテンシス菌によるブルセラ症は、世界的に最も一般的な人獣共通感染症である。ブルセラ症の関節炎は、末梢性関節炎、仙腸関節炎、脊椎炎のいずれかとして現れる。
・セリアック病は、小腸の慢性グルテン感受性自己免疫疾患であり、主に遺伝的に影響を受けやすい人が罹患する。世界人口の0.5%から1%がセリアック病に罹患していると推定されている。 この疾患は、HLA-DQ2およびDQ8遺伝子座と強く関連しており、研究によると、DQ2およびDQ8陽性者のセリアック病の発症率は、遺伝的感受性のない患者の1：2518に対し、1：7である。 最も一般的な症状は、下痢、悪臭便、浮遊便である。
・腸管関連皮膚症-関節炎症候群（BADAS）は、1970年代に空腸バイパス手術を受けた患者で初めて同定された。当時は、この手術を受けた患者の最大20％にみられると報告されていた。 137当初は "バイパス関節炎 "と呼ばれていたが、他の種類の腹部手術を受けた患者や、IBDのような腸管機能に異常をきたす疾患を持つ患者にも見られることから、その後、名称が変更された。

Pearl：偽膜性大腸炎、特に クロストリジウム・ディフィシルは、反応性関節炎と関連している

comment：Pseudomembranous colitis and specifically Clostridium difficile have been associated with a reactive arthritis.
・上記の報告では、反応性関節炎は、C difficile感染症の小児の年間1.4％が罹患していた（95％CI、0.8％〜2.3％）、とされています（JAMA Pediatr . 2016 Jul 5;170(7):e160217.）