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SwissDock 2024: major enhancements for small-molecule docking with Attracting Cavities and AutoDock Vina

Ikemen Mas Kot

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下記の文章は論文のアブストラクトをChatGPTに解釈させたものであり、正確性は保証しません。

Q1 何に関する論文か、詳しく説明してください。

これらの論文は、生物情報学と計算化学の分野におけるいくつかの重要なツールとウェブサービスに関するものです。それぞれの論文は、タンパク質の構造モデリング、薬剤の標的予測、薬物動態の評価、分子ドッキングなどの異なる側面に焦点を当てています。

  1. Bienert S. et al.の論文は、SWISS-MODEL Repositoryの新機能と機能性について述べています。SWISS-MODEL Repositoryは、予測されたタンパク質の三次元構造を提供するデータベースであり、生物学的研究や薬剤開発における構造ベースのアプローチに役立ちます。

  2. Daina A. et al.の論文は、SwissTargetPredictionについて説明しています。これは、小分子のタンパク質標的を効率的に予測するための更新されたデータと新機能を提供するウェブサービスです。

  3. Daina A. et al.の論文は、SwissADMEというウェブツールについて述べており、小分子の薬物動態、薬剤様性、医薬化学の親和性を評価するためのものです。

  4. Grosdidier A. et al.の論文は、SwissDockというウェブサービスについて紹介しています。これは、EADock DSSに基づいたタンパク質と小分子のドッキングを行うためのものです。

  5. Daina A. et al.の論文は、バーチャルスクリーニングにおけるswissdrugdesignオンラインリソースの応用に関して述べています。

  6. Trott O. et al.の論文は、AutoDock Vinaについて説明しており、新しいスコアリング関数、効率的な最適化、およびマルチスレッディングによりドッキングの速度と精度が向上しています。

  7. Eberhardt J. et al.の論文は、AutoDock Vina 1.2.0について述べており、新しいドッキング方法、拡張された力場、およびPythonバインディングが特徴です。

  8. Quiroga R. et al.の論文は、VinardoというAutoDock Vinaに基づいたスコアリング関数について説明しており、スコアリング、ドッキング、およびバーチャルスクリーニングが改善されています。

これらの論文は、タンパク質の構造と機能の理解を深めるためのツールやアルゴリズムの開発、および新しい薬剤候補分子の同定と評価に役立つ計算手法に貢献しています。これらのツールは、生物医学研究や薬剤設計において広く使われており、研究コミュニティにとって重要なリソースです。

Q2 研究目的とその背景について、詳しく説明してください。

これらの研究は、薬剤開発プロセスにおけるコンピュータを用いた分子ドッキングとバーチャルスクリーニングの問題に取り組んでいます。分子ドッキングは、薬剤候補分子がターゲットとなるタンパク質の活性部位にどのように結合するかを予測する計算手法です。バーチャルスクリーニングは、大規模な化合物ライブラリから潜在的な薬剤候補を効率よく同定するための手法です。これらの研究によって開発されたツールやアルゴリズムは、薬剤の発見と最適化を加速し、コストを削減することに寄与しています。

AutoDock Vinaは、ドッキングの速度と精度を向上させるために新しいスコアリング関数、効率的な最適化、およびマルチスレッド処理を導入したツールです。VinardoはAutoDock Vinaのスコアリング関数を改良し、さらにドッキングとバーチャルスクリーニングの性能を向上させました。

SWISS-MODEL Repositoryは、タンパク質構造のモデリングと予測を行うためのデータベースであり、SwissDockはEADock DSSを基にしたタンパク質-小分子ドッキングのウェブサービスです。SwissTargetPredictionは、小分子のタンパク質ターゲットを効率的に予測するためのツールであり、SwissADMEは小分子の薬物動態、薬剤様性、医薬化学の友好性を評価する無料のウェブツールです。

これらの研究が行われる科学的または技術的な背景としては、薬剤開発プロセスが非常に時間がかかり、コストが高いため、これを効率化する新たな計算手法の必要性が高まっています。また、分子生物学、構造生物学、計算化学の進歩によって、タンパク質と小分子の相互作用を理解し、予測するためのデータと計算リソースが大幅に増加しています。これにより、より正確で高速なドッキングアルゴリズムの開発が可能となり、薬剤の発見と最適化が加速されています。これらのツールは、薬剤開発の初期段階において重要な役割を果たし、有望な薬剤候補を迅速に同定することで、新しい治療薬の開発に貢献しています。

Q3 本研究で用いた手法について、詳しく説明してください。

この研究では、分子ドッキングという計算手法が用いられており、特にSwissDock 2024というウェブツールの最新バージョンが紹介されています。分子ドッキングは、標的生体高分子の結合部位におけるリガンドの最適な位置、配向、そして構造（すなわちポーズ）を計算上で予測する手法です。このプロセスは、リガンド-標的相互作用エネルギー、立体配座エネルギー、そして場合によっては脱水エネルギーの観点から最も好ましいポーズを決定することを含みます。

このウェブツールは、AutoDock VinaやAttracting Cavitiesといったドッキングアルゴリズムにアクセス可能であり、非共有結合および共有結合の小分子ドッキングをタンパク質、核酸、その他の因子に対して、事前の準備なしに実行できます。

SwissDock 2024では、リガンドをMol2やPDBQTファイル、SMILES表記、またはスケッチャーで描画して提供することができます。標的はPDBまたはPDBQTフォーマットでアップロードできるほか、PDB IDを用いて直接取得することも可能です。ユーザーは、ドッキングの際に保持するチェーンや異種原子を選択でき、コマンドラインを使用して水分子も保持することができます。

パラメータ選択は、3Dビューアで検索ボックスを指定することによって視覚的かつ簡単に行えます。オンラインでの結果表示はインタラクティブで、複数のリガンドポーズを標的内で表示または非表示にし、3Dビューアでその相互作用を視覚化することができます。

また、SwissDockはSwissDrugDesignスイートのオンラインツール群に密接に統合されており、たとえばSwissADMEを通じてリガンドのADMEパラメータを取得したり、SwissSimilarityで類似の小分子を検索したり、SwissTargetPredictionで可能な標的を予測することが可能です。

標的の準備に関しては、PDBまたはPDBQTファイルをアップロードするか、またはPDBeから直接PDB IDを提供して取得することができます。Vinaの場合は、PDBファイルをAutoDockFRスイートのprepare_receptorコマンドツールを使用してPDBQTファイルに変換します。ACの場合は、以前に開発された方法を使用してPDBファイルを準備します。すべての残基は生理的pHで自動的にプロトン化され、ヒスチジン残基のプロトン化状態とタウトマーは、イミダゾール環の化学的環境に基づいて決定されます。欠けている側鎖や水素原子はCHARMMを通して追加され、水分子は自動的に除去され、潜在的な衝突は検出され除去されます。力場パラメータとトポロジーは、アミノ酸、核酸、非天然アミノ酸、翻訳後修飾、および幅広いイオンの範囲についてCHARMM36力場から取得されます。補因子のパラメータとトポロジーはCHARMM36から取得されるか、またはPDBのLigand Expoリソースに存在するすべてのリガンドについて事前に計算されたSwissParamファイルのセットから取得されます。コマンドラインを使用すると、共有結合リガンドを提供し、リガンドと共有結合を形成するタンパク質の原子番号を提供することによって、共有結合ドッキングのために標的を準備することができます。反応前の標的トポロジーはウェブツールによって自動的に変更され、原子の追加や削除、および結合長の調整を行い、反応後のトポロジーを生成します。反応前および反応後の両方の標的形態は、上述のようにCHARMMのために準備されます。さらに、コマンドラインは標的構造に水分子を保持するオプションを提供します。

Q4 本研究の成果と限界について、詳しく説明してください。

この学術論文のコンテキストに基づいて、研究から得られた結果に関する詳細な説明と、特定された限界について論じます。

まず、この研究では分子ドッキング計算のためのウェブベースのプラットフォームであるSwissDockを使用しています。ユーザーがドッキング計算を開始すると、ドッキングパラメータ、推定実行時間、計算の状態（保留中、実行中など）、および計算が開始された際の進捗バーが表示される待機ページに自動的にリダイレクトされます。キューイングシステムのおかげで、ユーザーは「Stop job」ボタンを使用して計算を必要に応じて停止することができます。メールアドレスが提供されている場合、ユーザーはこのページを閉じることができ、計算の終了時にメールが送信されます。そうでない場合、ユーザーはドッキングが完了するまでこのページを開いたままにするように求められます。

計算が終了すると、ユーザーは結果ページにリダイレクトされます。結果ページにはドッキングパラメータとリガンドの2D構造画像が表示されます。SwissDockはSwissDrugDesignスイートの他のツールと相互運用可能であるため、リガンドはSMILESとして取得したり、SwissParam、SwissSimilarity、SwissTargetPrediction、SwissADME、SwissBioisostereへのシームレスな送信が、対応する相互運用可能なアイコンを1回クリックするだけで可能です。分子ドッキングの結果は、ジョブの要約の下に表示されます（図3参照）。結果はzipファイルとして取得でき、結果ページのURLをメールで送信することができます。結果には、準備されたリガンドとターゲットファイル、クエリを要約するパラメータファイル、およびすべてのリガンドの姿勢を含むDock4ファイル（AC用）とPDBおよびPDBQTファイル（Vina用）が含まれています（UCSF ChimeraやChimeraXなどのサードパーティの環境での後処理や高度な分析のため）。ターゲットとそのヘテロアトムはNGLビューアで表示され、ドッキングスコアに基づいてランク付けされたリガンドの姿勢を含む表が続きます。ACを使用してドッキングが行われた場合、ユーザーは各クラスターの最良の姿勢を含む表と、クラスター内のすべての姿勢を含む表の間で選択できます。ACの場合、ユーザーは表のヘッダーで対応するエントリをクリックすることによって、ドッキングスコアまたはSwissParamスコアによって姿勢をランク付けすることを選択できます。Vinaの場合、ドッキングスコアによってランク付けされた姿勢を含む1つの表のみが表示されます。リガンドの姿勢は、表の対応する行をクリックすることでビューアで表示できます。1つの姿勢が選択されると、その3D構造がビューアに表示され、リガンドとターゲットタンパク質との分子間相互作用のズームが表示されます。結果は少なくとも1週間サーバー上に保存された後に削除されます。

リガンドを提出する
ドッキングセッションを準備する最初のステップはリガンドを提出することです（図1A）。これはいくつかの方法で行うことができます。専用のテキストボックスにSMILESを単純に書き込む、Mol2形式（およびVina用のPDBQT形式）のファイルをアップロードする、スケッチャーを使用する、または高度な検索リンクを使用することができます。スケッチャーは他の入力形式をインポートするか、単に分子をチェックするために使用できます。ファイルとして提供された分子はテキストボックスと分子スケッチャーに表示され、視覚的な検査と可能な修正のためです。高度な検索を使用して選択された分子はSMILESとしてアップロードされ、テキストボックスとスケッチャーにも表示されます。注目すべき点は、小分子はユーザーによって指定されたプロトン化状態でドッキングされるということです。リガンドが選択されると、選択前に灰色であった「リガンドを準備する」ボタンがアクティブになり、赤色に変わり、クリックすべきです。リガンドの準備が成功すると、準備ボタンの左側にチェックマークが表示されます。そうでない場合は、バツ印とエラーメッセージが表示され、ユーザーは小分子を修正するように求められます。

図1。

パラメータを選択する
次に、ユーザーはVinaのサンプリングの徹底性パラメータまたはACのランダム初期条件（RIC）の数をスライダーを使用して指定できます（図1D）。Vinaのサンプリングの徹底性は1から64の間で選択でき、デフォルト値は4です。ACの場合、RICの数は1から8の間で選択でき、デフォルト値は1です。さらに、ACのための追加パラメータは対応するリンクを使用して表示され選択できます。サンプリングの徹底性は、回転ステップに対してそれぞれ180º、90º、60ºに対応する低、中（デフォルト）、高から選ぶことができます（ドッキングアルゴリズムのサブセクション材料および方法を参照）。キャビティ優先順位付けの利用可能なオプションは、デフォルトの埋め込み（デフォルト）、中、浅であり、それぞれキャビティ優先順位付けパラメータ値は70、60、50に対応しています。パラメータが選択されると、ユーザーは「パラメータをチェックする」ボタンをクリックしてそれらを検証します。これにより、対応する計算時間が推定され、Vinaの場合は<10分、ACの場合は1時間未満でなければなりません。ACの場合、これはまた引力点の数がゼロでないこと、つまり検索空間でキャビティが見つかったことを確認します。パラメータの検証後、ボタンの左側にチェックマークが表示されます。そうでない場合は、バツ印とエラーメッセージが表示されます。推定計算時間が与えられます。推定計算時間が上記の制限を超える場合、ユーザーは異なるドッキングパラメータ、検索空間、またはターゲットのサイズ（例えば、キャビティから遠いタンパク質チェーンを削除することによって）を調整するように求められます。

ユーザーは、ジョブ完了について通知を受けるために役立つ、メールアドレスとドッキングジョブ名の両方を指定できます。リガンドとターゲットが正しく準備され、パラメータが設定されて検証されると、上記の必要な準備が完了するとアクティブになる「START DOCKING」ボタンをクリックするだけでドッキングプロセスを開始することができます。

PDBeデータベースを使用した高度なターゲット検索。データベース、タンパク質名、ソース生物、および実験方法を選択できます。この例では、PDB ID 5itaのエントリが選択され、「ターゲットを提出する」フォームに適用できます。

検索空間を定義する
専用のボックスを使用して、検索空間の中心の座標とそのサイズをÅで定義できます（図1C）。検索空間の中心は、ターゲットタンパク質が表示される分子ビューアで原子をクリックすることによっても定義できます。分子間相互作用は、原子をダブルクリックして以下の相互作用ボタンを選択することによって表示できます。可能な相互作用には、水素結合、イオン結合、カチオン-π相互作用、疎水性接触、およびπ-スタッキング相互作用があります。

質問：この研究から得られた結果に関する詳細な説明を提供し、特定された限界について論じてください。

答え：
この研究から得られた結果は、SwissDockを用いた分子ドッキング計算のプロセスとその結果の詳細な報告です。ユーザーはリガンドを提出し、ドッキングパラメータを設定して計算を開始します。計算が終了すると、リガンドとターゲットタンパク質の相互作用を示す様々なデータが結果ページに表示されます。これには、リガンドの姿勢のランキング、3D構造、分子間相互作用の可視化が含まれます。また、SwissDrugDesignスイートの他のツールとの相互運用性により、リガンドのさらなる分析が容易になります。

しかしながら、このシステムにはいくつかの限界があります。例えば、計算時間には制限があり、Vinaの場合は10分未満、ACの場合は1時間未満でなければなりません。これは複雑なシステムや大規模なタンパク質に対するドッキングに制約を与える可能性があります。また、ユーザーがリガンドのプロトン化状態を指定する必要があり、これは正しいプロトン化状態の選択に依存するため、結果の正確性に影響を与える可能性があります。さらに、結果はサーバー上で1週間しか保存されず、長期間のデータ保持は提供されていません。これらの限界は、特定の研究目的やユーザーのニーズによっては、プラットフォームの有用性を制限する可能性があります。

Q5 本研究で何を明らかにしたか、詳しく説明してください。

この研究では、SwissDock 2024というタンパク質と小分子のドッキングを行うためのウェブサービスについて説明しています。SwissDock 2024は無料で利用可能でログイン不要のドッキングウェブサーバーであり、Google Chrome、Safari、Mozilla Firefoxのブラウザで最適化されているとのことです。ドッキングの結果はCC-BY 4.0 International Licenseの下で提供され、利用者はチュートリアルページを通じてリガンドやターゲットの準備方法、パラメータの選択とセッションの確認、結果の解釈方法などを学ぶことができます。FAQページではSwissDock 2024の使用に関する追加的なドキュメンテーションが提供されています。コマンドラインでの操作方法は「Command-line」ページで詳しく説明されており、問い合わせフォームを通じてさらなる支援を求めることもできます。提出ページのトップには3つのリガンド-ターゲットの例が提供されています。

ドッキングセッションを開始するためには、ユーザーはまずホームページの上部にあるドッキングアルゴリズムを選択します。選択可能なドッキングアルゴリズムにはAttracting Cavities 2.0 (AC)やAutoDock Vina (Vina)があります。アルゴリズムを選んだ後、分子ドッキングセッションは以下の5つのステップで構成されます：(i) リガンドの提出、(ii) ターゲットの提出、(iii) 探索空間の定義、(iv) ドッキングパラメータの選択と確認、(v) ドッキングの開始です。

この論文では、SwissDock 2024がどのように利用者がドッキング実験を行うためのインタフェースを提供しているか、またその手順や機能について具体的な詳細を提供しています。また、AutoDock Vinaなどの既存のドッキングアルゴリズムを利用することができることも明らかにしています。これらの情報は、分子ドッキングを研究や薬剤開発の一環として使用する科学者や研究者にとって有用なガイドラインを提供するものです。

Q6 本研究で用いたデータセットを網羅的に列挙し、名前やURLなどがあればそれらも含めて詳しく説明してください。

この研究では、以下のデータセットが使用されています。それぞれの名称とアクセス可能なURLに関する情報を以下に詳細に説明します。

  1. ChEBI (Chemical Entities of Biological Interest)

    • URL: https://www.ebi.ac.uk/chebi/

    • ChEBIは、生物学的に興味深い化学物質に関する情報を提供するデータベースです。リガンドの入力データとして利用可能です。

  2. Worldwide Protein Data Bankの化学成分辞書

    • URL: http://www.wwpdb.org/ccd.html

    • この辞書は、タンパク質構造データバンクに登録されている構造内の化学成分に関する情報を提供します。リガンドの入力データとして使用されます。

  3. PDBe (Protein Data Bank in Europe)

    • URL: https://www.ebi.ac.uk/pdbe/

    • PDBeは、タンパク質や核酸の3D構造データを提供するデータベースであり、ターゲットの入力データとして利用されます。

  4. AlphaFoldタンパク質構造データベース

    • URL: https://alphafold.ebi.ac.uk/

    • AlphaFoldデータベースは、AIによって予測されたタンパク質の構造を提供します。ターゲットとしての入力データに使用されます。

  5. SWISS-MODEL

    • URL: https://swissmodel.expasy.org/

    • SWISS-MODELは、ユーザーが提供した配列情報からタンパク質構造のモデリングを行うウェブベースのサービスです。ターゲットの入力データとして使用されます。

  6. SwissParam

    • URL: https://www.swissparam.ch/

    • SwissParamは、分子動力学シミュレーションのためのトポロジーとパラメータを提供するツールです。

  7. SwissSimilarity

  8. SwissBioisostere

    • URL: https://www.swissbioisostere.ch/

    • SwissBioisostereは、バイオイソステア置換のためのデータベースを提供するウェブツールです。

  9. SwissTargetPrediction

  10. SwissADME

    • URL: http://www.swissadme.ch/

    • SwissADMEは、薬物の薬物動態プロファイルを予測するウェブベースのツールです。

これらのデータセットは、SwissDock 2024のウェブサーバーでの分子ドッキングの計算において、リガンドやターゲットの入力データとして使用されており、ユーザーが高品質の構造データに容易にアクセスできるようになっています。

7 本研究を特徴づけるキーワードを日本語で提案し、ハッシュタグとして列挙してください。（５個程度）

分子ドッキングは、リガンドとターゲットタンパク質との間の相互作用を予測するための計算手法です。薬剤設計やバーチャルスクリーニングにおいて重要な役割を果たし、タンパク質構造予測や計算化学の分野でも広く利用されています。

SwissDock 2024は、分子ドッキング実験を行うためのウェブベースのツールで、ユーザーフレンドリーなインターフェースを提供しています。このツールは、Attracting Cavities 2.0 (AC) または AutoDock Vina (Vina) という2つのドッキングアルゴリズムを使用しています。ACは、タンパク質の空洞を誘引する点を用いてドッキングを行い、Vinaは速度と精度のバランスが取れた予測を提供します。

SwissDock 2024のウェブインターフェースは、リガンドとターゲットの準備が自動化されており、ユーザーによる事前の操作を必要としません。リガンドはSMILES表記やTripos Mol2ファイルなどの複数の形式でインポートすることができ、ターゲットはPDBファイルとしてインポートするか、PDB IDを用いて識別することができます。さらに、ChEBIやPDBe、AlphaFold、SWISS-MODELなどのデータベースから入力データを取得することも可能です。

ドッキングのパラメータは、ユーザーが指定することができ、計算時間はVinaの場合10分未満、ACの場合は1時間以内になるように推定されます。ドッキングプロセスは、準備が完了した後、「START DOCKING」ボタンをクリックすることで開始できます。

SwissDock 2024では、コマンドラインを通じてドッキング計算を送信、監視、回収することが可能で、グラフィカルインターフェースのオプションに加えて、共有結合リガンドのドッキングや結晶水分子をターゲット構造の一部として含む機能もあります。

このツールは、https://www.swissdock.ch/ でアクセス可能であり、結果はCC BY 4.0ライセンスの下で提供されます。旧バージョンは少なくとも6ヶ月間はhttp://old.swissdock.ch/ で利用可能です。

以上の説明は、SwissDock 2024に関する学術論文からの情報に基づいており、私の知識と一致しています。分子ドッキングは、薬剤の設計やバーチャルスクリーニングにおいて、リガンドとタンパク質の相互作用の可能性を評価するために不可欠なツールです。SwissDockは、このプロセスを容易にするためのウェブサービスの一つであり、その使いやすさとアクセシビリティは、研究者にとって大きな利点です。

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