公開日　：1月10日
研究機関：Barcelona Institute of Science and Technology
主体ラボ：Fran Supek

抄録

Mutations in human cells exhibit increased burden in heterochromatic, late DNA replication time (RT) chromosomal domains, with variation in mutation rates between tissues mirroring variation in heterochromatin and RT. We observed that regional mutation risk further varies between individual tumors in a manner independent of cell type, identifying three signatures of domain-scale mutagenesis in >4,000 tumor genomes. The major signature reflects remodeling of heterochromatin and of the RT program domains seen across tumors, tissues and cultured cells, and is robustly linked with higher expression of cell proliferation genes. Regional mutagenesis is associated with loss of activity of the tumor-suppressor genes RB1 and TP53, consistent with their roles in cell cycle control, with distinct mutational patterns generated by the two genes. Loss of regional heterogeneity in mutagenesis is associated with deficiencies in various DNA repair pathways. These mutation risk redistribution processes modify the mutation supply towards important genes, diverting the course of somatic evolution.

ヒトの細胞における突然変異は、ヘテロクロマチン、DNA複製後期（RT）染色体ドメインにおける負荷の増加を示し、組織間の突然変異率のばらつきは、ヘテロクロマチンやRTのばらつきを反映している。我々は、細胞型に依存しない方法で、領域変異リスクが個々の腫瘍間でさらに変化することを観察し、4,000を超える腫瘍ゲノムのドメインスケール変異誘発の3つのシグネチャーを同定した。主要なシグネチャーは、腫瘍、組織、培養細胞全体に見られるヘテロクロマチンとRTプログラムドメインのリモデリングを反映しており、細胞増殖遺伝子の高発現と強固に関連している。局所的な突然変異誘発は、癌抑制遺伝子RB1とTP53の活性の消失と関連しており、細胞周期制御におけるそれらの役割と一致している。突然変異発生における地域的不均一性の喪失は、様々なDNA修復経路の欠損と関連している。このような突然変異リスクの再分配過程は、重要な遺伝子への突然変異供給を変化させ、体細胞進化の過程を転換させる。

Paper Interpreterの出力

この研究論文の詳細な説明は以下の通りです：

タイトル: 「Cell cycle gene alterations associate with a redistribution of mutation risk across chromosomal domains in human cancers」

抄録: 人間の細胞において、ヘテロクロマチンの遅いDNA複製時間（RT）領域において突然変異の負担が増加していることが観察されました。組織間での突然変異率の変動は、ヘテロクロマチンとRTの変動に反映されています。さらに、個々の腫瘍間で地域的な突然変異リスクが、細胞型に依存しない方法で変動しており、4000以上の腫瘍ゲノムで3つの領域スケールの変異原性のシグネチャーが識別されました。主要なシグネチャーは、ヘテロクロマチンとRTプログラム領域の再編に関連しており、細胞増殖遺伝子の高い発現と強く関連しています。地域的な変異原性は、腫瘍抑制遺伝子RB1およびTP53の活動低下に関連しており、これらの遺伝子によって異なる突然変異パターンが生成されています。地域的な変異原性の均質性の喪失は、様々なDNA修復経路の欠陥と関連しています。これらの突然変異リスクの再分配プロセスは、重要な遺伝子への突然変異供給を変更し、体細胞進化の経路を変更しています【7†source】。

背景: 人間の体細胞における突然変異率は、メガベーススケールのセグメント間で高度に不均一であり、遅いDNA RTの不活性ヘテロクロマチンDNAでは突然変異率が高くなっています。これは、早期に複製される活性染色体領域での様々なDNA修復経路の高い活動または精度に大きく起因しています。これらの大きなセグメントで変動する突然変異率は、トポロジカルに関連するドメインやRTドメインに対応しています【8†source】。

方法: 4221の全ゲノム配列化された腫瘍における1メガベースの突然変異密度パターンの多様性について、教師なしの探索的分析を実施しました。主成分分析（PCA）により、組織やサブタイプのアイデンティティを反映するクラスタが得られました。この研究では、組織起源に依存しないRMDパターンを分離するために、非負行列因子分解（NMF）という方法を採用しました【9†source】。

結果: 4221の腫瘍全ゲノムシーケンシング（WGS）の体細胞RMDプロファイルにNMF方法論を適用し、13のRMDシグネチャを抽出しました。

これらのRMDシグネチャは、非常に組織特異的なものから、多くのがんタイプで見られるグローバルなシグネチャまで、連続体を形成しています。たとえば、RMD_upper GIやRMD_lower GIシグネチャは、それぞれ前腸と中腸/後腸の発生的起源による区分と一致しています。また、RMD_squamousシグネチャは、いくつかの扁平上皮肺がん、頭頸部がん、膀胱がんなど、複数の関連するがんタイプで観察されます【10†source】。

議論: 3つのグローバルなRMDシグネチャが、ほとんどのがんタイプ内のかなりのサブセットの腫瘍で見られることが特定されました。最初のRMDflatシグネチャは、以前にMMRおよびNERの欠陥や高いAPOBEC3A変異原性活動と関連づけられていた突然変異率の変動の低下のパターンを捉えています【11†source】。

RMDglobal1突然変異リスクは、プラスチックな複製タイミングとヘテロクロマチンの領域に影響を与え、腫瘍ゲノムの約25％で顕著でした。RMDglobal1のスペクトルは、多くのエピゲノムサンプル間で各特徴（RTまたはDHS密度またはヘテロクロマチンマーク）の平均から予測できませんでしたが、複数のサンプルを共同で使用することで正確に予測できました【12†source】。

制限: 研究の制限についての詳細情報は、文書に記載されていないため、提供できません。

可能な応用: この研究の結果は、がんの腫瘍ゲノムにおける突然変異リスクの再分配プロセスを理解する上で重要です。これは、がん遺伝子への突然変異供給の変更や体細胞進化の経路の変更を含む、がんの進行や治療戦略の開発において重要な洞察を提供する可能性があります。

これらの結果は、がん細胞のDNA修復能力の変化や複製タイミングのプログラムの変更、細胞周期遺伝子の発現の変化など、がんの進行における複数の生物学的プロセスと強く関連しています【13†source】【14†source】【15†source】。