公開日：2024年1月4日
著　者：MSKCCの研究者ら

エレクトロポレーションでマウスの胃がんを作る、という技術。

以下、Paper Interpreterの出力です。

概要:
胃癌の遺伝子型に基づく転移性疾患の特徴を明らかにするために、マウスの胃上皮に直接異なるがん遺伝子変異を導入する方法を開発しました。この方法により、人間の胃癌の非ウイルス性分子サブタイプのヒストロジー、分子、臨床的特徴を再現するメタスタシス胃癌モデルを作成しました。

背景:
胃癌は世界的に死亡率の高いがんであり、進行性および転移性疾患に対する効果的な治療法は現在のところ不足しています。胃癌は大きく４つの分子サブタイプに分類されており、それぞれが異なる遺伝子異常を持っています。

方法:
従来の遺伝子工学マウスモデル（GEMMs）は時間と資源がかかるため、患者に存在する腫瘍遺伝子型のスペクトルをモデル化しにくいという問題がありました。そこで、電気穿孔を用いたGEMMs（EPO-GEMMs）を開発しました。これにより、異なるがん遺伝子型のモデルを迅速に作成できます。

結果:

• CINおよびGS胃癌のEPO-GEMMsを作成し、遺伝子変異を導入しました。

• MSI胃癌モデルでは、CRISPR-Cas9を用いてp53およびミスマッチ修復遺伝子Msh2を同時に標的としました。

• 胃癌EPO-GEMMsの転写特性を解析し、遺伝子発現パターンが人間の胃癌サブタイプと一致していることを確認しました 。

• 胃癌EPO-GEMMsでは腫瘍が肝臓、肺、腹膜、副腎に転移し、その転移部位は遺伝子型によって異なりました 。

議論:

• EPO-GEMMsは、異なる胃癌サブタイプの特徴を再現し、転移を実現することができます。これにより、胃癌研究や前臨床試験における新しい発見や治療コンセプトの評価が可能になります。

• このモデルは複数の異なる遺伝子型を持つ胃癌の進行性および転移性の研究に貢献します。ただし、このアプローチの限界として、腫瘍発生の細胞の起源を正確に制御できない点や、間質細胞における体細胞変異の誘導の可能性があります。さらに、異なる遺伝子アレルの操作には腫瘍内異質性をもたらすリスクが伴います。

• このモデルを用いることで、胃癌サブタイプ間の進化の収束や、遺伝子型に基づく転移部位の特異性など、新たな生物学的知見が得られました。

• 胃癌EPO-GEMMsは、胃癌研究や治療戦略の開発において重要な影響を与える可能性があり、これまでに解明されていなかった胃癌の生物学や治療応答に関する分子研究を容易にします。