https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00438-5

公開日：2024年1月8日
著　者：オランダがん研究所の研究者ら

以下、Paper Interpreterの出力です。

概要:
Hoekstraらは、個々の細胞が受け取ったシグナルを推測するためのシングルセルRNAシークエンスに基づくアプローチを説明しています。彼らは、CD8+ T細胞由来のTNFαは腫瘍微小環境（TME）で局所的にしか感知されず、IFNγはグローバルな腫瘍組織の修飾子であり、このようなIFNγの感知はTGFβの感知を抑制することが関連していることを示しています。

背景:
腫瘍微小環境（TME）内の細胞は、サイトカインやケモカインなどの可溶性メディエーターの分泌と感知を通じて互いに影響を及ぼします。IFNγ（インターフェロンγ）とTNFα（腫瘍壊死因子α）のシグナリングは、抗腫瘍免疫応答に不可欠ですが、これらのサイトカインの時空間的挙動については十分に理解されていません。本研究では、個々の細胞が受けたシグナルを推測するシングルセルトランスクリプトームに基づくアプローチを説明しています。CD8+ T細胞由来のIFNγはTMEに対して支配的な修飾子であり、TNFαと比較して大きな影響を及ぼすこと、また、IFNγの感知が豊富な細胞群はTGFβ（トランスフォーミング成長因子β）誘導遺伝子の発現が低下していることが示されました。

方法:
研究では、サイトカイン感知を遺伝子発現のシグネチャーを用いて測定しました。人間の卵巣癌細胞（OVCAR5）を異なるサイトカインやサイトカインの組み合わせに2～24時間さらし、トランスクリプトームをバルクmRNAシークエンシング（RNA-seq）で解析しました。この結果、IFNγやTNFαに選択的に誘導される大きな遺伝子群が明らかにされました。

結果:
遺伝子発現に基づくサイトカイン感知の検証は、シングルセル（sc）トランスクリプトームデータでも有益であることが示されました。また、IFNγがTME内のバイスタンダー腫瘍細胞によく感知されるが、TNFαはそうではないことが明らかにされました。

議論:
この研究は、CD8+ T細胞がIFNγの放出を通じて腫瘍の大部分を修飾し、広範囲にわたるTNFαの感知が得られないことを示しています。これは、IFNγによる感知が腫瘍の大部分に及んでいるにもかかわらず、TNFαによる感知は観察されなかったことを意味します。ただし、TNFαへの反応能力はTME内で保持されていました。さらに、この研究は、CD8+ T細胞由来のサイトカインのIFNγとTNFαの比率が、TCR（T細胞受容体）のトリガーに依存しているため、異なるTMEシグナルで異なるサイトカインの産生に影響を与えない限り、一定であると考えられます。この研究は、CD8+ T細胞由来のIFNγとTNFαの到達範囲の違いを明らかにし、TMEを局所的およびグローバルに修飾するサイトカインの区別を提案しています。また、IFNγの感知がTGFβ誘導遺伝子発現の減少と関連していることが示されました。