https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0486

公開日　：2024年1月8日
研究機関：Fox Chase Cancer Center
主体ラボ：Israel Cañadas

抄録

Activating innate immunity in cancer cells through cytoplasmic nucleic acid sensing pathways,a phenomenon known as “viral mimicry”, has emerged as an effective strategy to convert immunologically “cold” tumors into “hot”. Through a curated CRISPR-based screen of RNA Helicases, we identified DExD/H-box helicase 9 (DHX9) as a potent repressor of double-stranded RNA (dsRNA) in small cell lung cancers (SCLCs). Depletion of DHX9 induced accumulation of cytoplasmic dsRNA and triggered tumor-intrinsic innate immunity. Intriguingly, ablating DHX9 also induced aberrant accumulation of R-loops, which resulted in an increase of DNA damage-derived cytoplasmic DNA and replication stress in SCLCs. In vivo, DHX9 deletion promoted decrease in tumor growth while inducing a more immunogenic tumor microenvironment, invigorating responsiveness to immune checkpoint blockade. These findings suggest that DHX9 is a crucial repressor of tumor-intrinsic innate immunity and replication stress, representing a promising target for SCLC and other “cold” tumors where genomic instability contribute to pathology.

Significance
One promising strategy to trigger an immune response within tumors and enhance immunotherapy efficacy is by inducing endogenous “virus-mimetic” nucleic acids accumulation. Here, we identify DHX9 as a viral-mimicry-inducing factor involved in the suppression of
double-stranded RNAs and R-loops, and propose DHX9 as a novel target to enhance antitumor immunity.

免疫学的に「冷たい」腫瘍を「熱い」腫瘍に変える効果的な戦略として、「ウイルス模倣」として知られる現象である、細胞質核酸感知経路を介したがん細胞における自然免疫の活性化が浮上している。CRISPRを用いたRNAヘリカーゼのスクリーニングにより、我々はDExD/H-boxヘリカーゼ9（DHX9）を小細胞肺がん（SCLC）における二本鎖RNA（dsRNA）の強力な抑制因子として同定した。DHX9の欠失は、細胞質dsRNAの蓄積を誘導し、腫瘍内在性の自然免疫を誘発した。興味深いことに、DHX9を欠損させるとRループの異常蓄積も誘導され、その結果、SCLCにおいてDNA損傷由来の細胞質DNAと複製ストレスが増加した。in vivoでは、DHX9の欠失は腫瘍増殖の減少を促進する一方で、より免疫原性の高い腫瘍微小環境を誘導し、免疫チェックポイント阻害に対する反応性を活性化した。これらの知見は、DHX9が腫瘍内在性の自然免疫と複製ストレスの重要な抑制因子であり、SCLCやゲノムの不安定性が病態に寄与する他の「低温」腫瘍の有望な標的であることを示唆している。

意義
腫瘍内で免疫反応を引き起こし、免疫療法の有効性を高める有望な戦略のひとつに
免疫療法の有効性を高める有望な戦略の一つは、内因性の "ウイルス様 "核酸の蓄積を誘導することである。ここで我々は、DHX9をウイルス模倣誘導因子として同定した。二本鎖RNAとRループの抑制に関与するウイルス模倣誘導因子としてDHX9を同定し、DHX9を抗腫瘍免疫を増強する新規ターゲットとして提案する。DHX9は、抗腫瘍免疫を増強する新たな標的であると提唱している。

Paper Interpreterの出力

この論文の概要は以下の通りです。

抄録:
小細胞肺癌（SCLC）において、DExD/H-box helicase 9（DHX9）が二本鎖RNA（dsRNA）の強力な抑制因子であることが発見されました。DHX9の欠損により細胞質dsRNAが蓄積し、腫瘍内固有の免疫応答が引き起こされました。興味深いことに、DHX9の除去によりRループの異常蓄積が誘発され、DNA損傷に由来する細胞質DNAとレプリケーションストレスがSCLCで増加しました。生体内でのDHX9の削除は腫瘍の成長を減少させ、より免疫原性の高い腫瘍微小環境を促進し、免疫チェックポイント阻害剤への反応性を活性化させることが示されました。これらの所見は、DHX9が腫瘍固有の免疫応答とレプリケーションストレスの重要な抑制因子であり、SCLCやその他の「冷たい」腫瘍でゲノムの不安定性が病理に寄与する場合の有望な標的であることを示唆しています【8†source】。

背景:
SCLCは、免疫反応が低い「冷たい」腫瘍の典型例であり、現在の治療法では限定的な効果しか示していません。この研究では、SCLCにおける新しい治療標的としてDHX9の役割を探求しました【9†source】。

方法:
CRISPRベースのスクリーニングを用いて、SCLC細胞におけるdsRNAの重要な調節因子を同定しました。DHX9の欠損がどのようにして腫瘍の免疫応答とレプリケーションストレスに影響を与えるかを検証するために、細胞および動物モデルを使用しました【10†source】。

結果:
DHX9はdsRNAの蓄積を抑制し、免疫応答を誘発します。また、Rループの蓄積とそれに伴うDNA損傷、レプリケーションストレスが確認されました。これらの変化は、DHX9欠損によるSCLC細胞の増殖抑制およびアポトーシス誘導に寄与していることが示されました。

議論:
DHX9の標的化により、SCLCにおける免疫応答と細胞死の新たなメカニズムが明らかになりました。これはSCLCの治療戦略に新たな展望をもたらし、免疫療法に対する反応性を向上させる可能性があります【13†source】。

限界:
本研究は主に細胞および動物モデルに基づいており、人間における同様の効果が確認される必要があります。

可能な応用:
DHX9の標的化は、SCLCやその他の免疫反応が低い腫瘍の治療において、新たな治療オプションを提供する可能性があります。また、この研究は、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を高める戦略としても有用かもしれません【14†source】。