Effect of Nitric Oxide via Cardiopulmonary Bypass on Ventilator-Free Days in Young Children Undergoing Congenital Heart Disease Surgery: The NITRIC Randomized Clinical Trial

Luregn J Schlapbach, et al.

JAMA. 2022 Jul 5;328(1):38-47.

要旨

この研究論文は、先天性心疾患の手術を受けた2歳未満の小児において、心肺バイパスの酸素付加装置に一酸化窒素を投与することが人工呼吸器無使用の日数に及ぼす影響について包括的に解析したものである。オーストラリア、ニュージーランド、オランダの小児心臓外科センターで二重盲検多施設無作為臨床試験が実施され、1371人の小児が参加した。この試験の目的は、20ppmの一酸化窒素を投与された小児と、一酸化窒素を投与しない標準治療を受けた小児の転帰を比較することであった。評価の主な指標は、術後の人工呼吸器無使用日数であった。

その結果、一酸化窒素投与群と標準治療群との間に人工呼吸器無使用日数に有意差は認められなかった。低心拍出量症候群の発生率、48時間以内の体外生命維持装置の必要性、ICUおよび入院期間などの副次的転帰も、両群間に有意差は認められなかった。これらの所見は、一酸化窒素が人工呼吸管理の期間と低心拍出量症候群の発生を減少させるという有益性を示唆した以前の小規模の研究結果とは異なっている。この相違は、小児の心臓手術における介入の評価の複雑さを強調し、そのような介入の有効性を検証するための大規模無作為試験の必要性を強調している。

この研究の長所としては、サンプルサイズが大きいこと、多施設でデザインされていること、対象となった先天性心疾患の範囲が広いことなどが挙げられ、これらの疾患の現代の疫学を包括的に反映している。人工心肺技師がインターベンションを盲検化できなかったこと、nitrosothiolレベルの測定が行われなかったことなどの限界が認められ、これが所見の解釈に影響を与える可能性がある。

小児心臓病学と心臓外科の研究という広い文脈において、本論文は幼小児における心肺バイパス中の一酸化窒素使用の有効性に関する批判的な証拠を提供するものである。それは、一酸化窒素が人工呼吸器無操作日数を有意に改善したり、低心拍出症候群や術後の他の合併症の発生を減少させたりすることはないことを示唆する、小規模な研究から得られたこれまでの望まれる結果とは対照的である。

Abstract

重要性
心臓手術を受ける小児において、一酸化窒素を人工心肺の酸素付加装置のガスフローに投与すると、術後の低心拍出症候群が軽減され、回復が改善し、呼吸補助の期間が短縮される可能性がある。一酸化窒素を心肺バイパス酸素化器に投与することで人工呼吸器無使用日数（生存かつ人工呼吸から解放された日数）が改善するかどうかはまだ不明である。

目的
先天性心疾患の手術を受けた小児において、人工呼吸器無使用日数に対する一酸化窒素の心肺バイパス酸素装置内投与と標準治療の効果を検討すること。

デザイン、設定、参加者
オーストラリア、ニュージーランド、オランダの小児心臓外科6施設で二重盲検多施設ランダム化臨床試験。2017年7月～2021年4月に先天性心疾患の手術を受けた2歳未満の小児計1371例が無作為化され，2021年5月24日に最終参加者の28日間追跡が完了した。

介入
患者を、人工心肺の酸素付加装置に20ppmの一酸化窒素を投与する群（n＝679）と、一酸化窒素を投与しない標準治療の心肺バイパスを行う群（n＝685）に割り付けた。

主な転帰と評価基準
主要エンドポイントは、人工心肺装着から28日目までの人工呼吸器無使用日数であった。副次的エンドポイントは、低心拍出量症候群、体外生命維持、死亡の複合、集中治療室滞在期間、入院期間、術後トロポニン値の4項目であった。

結果
無作為化された1371例（平均年齢［SD］：21.2［23.5］週；女子587例［42.8％］）のうち、1364例（99.5％）が試験を完了した。人工呼吸器無使用日数は一酸化窒素群と標準治療群で有意差はなく、中央値はそれぞれ26.6日（IQR、24.4～27.4） vs 26.4日（IQR、24.0～27.2）であり、絶対差は-0.01日（95％CI、-0.25～0.22；P = 0.92）であった。一酸化窒素群の22.5％、標準治療群の20.9％が48時間以内に低心拍出量症候群を発症し、48時間以内に体外補助を必要とし、または28日目までに死亡し、調整オッズ比は1.12（95％CI、0.85～1.47）であった。その他の副次的転帰は両群間に有意差はなかった。

結論と関連性
先天性心疾患に対する心肺バイパス術を受けた2歳未満の小児において、心肺バイパスによる一酸化窒素の使用は人工呼吸器不要日数に有意な影響を及ぼさなかった。これらの所見は、心臓手術中に心肺バイパス酸素供給器内に一酸化窒素を投与することを支持するものではない。

主要関連論文

1. Loughlin JM, Browne L, Hinchion J. The impact of exogenous nitric oxide during cardiopulmonary bypass for cardiac surgery. Perfusion. Published online May 13, 2021.

2. Inhaled nitric oxide improves outcomes after successful cardiopulmonary resuscitation in mice. Circulation. 2011;124(15):1645-1653.

3. Wessel DL, Berger F, Li JS, et al. Clopidogrel in infants with systemic-to-pulmonary-artery shunts. N Engl J Med. 2013; 368(25): 2377-2384.

4. Polito A, Ricci Z, Di Chiara L, et al. New and old challenges in pediatric cardiac intensive care. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2017; 15(4): 267-276.

5. Newburger JW, Sleeper LA, Bellinger DC, et al. Early developmental outcome in children with hypoplastic left heart syndrome and related anomalies: the single ventricle reconstruction trial. Circulation. 2012; 125(17): 2081-2091.