Nitric oxide for inhalation in ST-elevation myocardial infarction (NOMI): a multicentre, double-blind, randomized controlled trial

Stefan P Janssens, et al.

Eur Heart J. 2018 Aug 1;39(29):2717-2725.

要旨

本研究は、経皮的冠動脈インターベンションを受けるST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者における吸入一酸化窒素（iNO）の心保護効果を検討するものである。これまでの前臨床研究では、iNOがcGMPシグナルを増強することにより心保護作用をもたらすことが示唆されていたが、この臨床試験では再灌流障害を軽減する効果を検証することを目的とした。この臨床試験では、250人のSTEMI患者をiNO群とNOを含まない酸素を投与する対照群に無作為に割り付け、再灌流後4時間の治療を行った。主要評価項目はMRIで評価した左室容積に対する心筋梗塞の大きさであった。副次的アウトカムは、危険域に対する梗塞サイズ、心筋救済指数、左室機能回復、4ヵ月後と12ヵ月後の臨床イベントなどであった。

その結果、主要アウトカムではiNO群とコントロール群で有意差はみられなかった。しかし、サブグループ解析の結果、iNOは動脈内ニトログリセリンの投与を受けていない患者の梗塞サイズを縮小させることができ、iNOとニトログリセリンとの相互作用の可能性が示唆された。副次的アウトカムでは、iNOが左室リモデリングと臨床イベントの減少に有益である傾向が示唆されたが、これらの所見は統計学的に有意ではなかった。この研究では、iNOは安全で血漿中cGMP濃度を上昇させるが、梗塞サイズを有意に縮小させることはなかったと結論した。機能回復やニトログリセリンとの相互作用において観察された潜在的な有益性については、さらなる研究が必要である。

既存の研究との関連性
本研究は、心筋梗塞および再灌流障害におけるiNOの心保護効果を検討する文献の増加に寄与するものである。この研究は、心保護作用の前臨床的証拠から臨床的設定へと移行し、医学研究にしばしば存在するトランスレーショナルギャップに対処するものである。特にニトログリセリンとの相互作用に関する微妙な知見は、心筋虚血再灌流障害に対するiNOの効果に関する複雑な理解に貢献している。特定のサブグループおよび二次的転帰における潜在的効果に関する本研究の洞察は、STEMI患者におけるiNOの治療的使用を最適化するために、心保護戦略におけるテーラーメイドのアプローチとさらなる研究の必要性を強調している。

Abstract

目的
吸入一酸化窒素（iNO）の心筋虚血時および再灌流後の吸入は、前臨床試験(Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;291:H379–H384., J Am Coll Cardiol. 2007 Aug 21;50(8):808-17.)において、cGMPシグナル伝達の亢進を介して心保護作用をもたらす。我々は、ST上昇型心筋梗塞（STEMI；NCT01398384）患者において、iNOが再灌流障害を軽減するかどうかを検証した。

方法と結果
二重盲検プラセボ対照試験において、250例のSTEMI患者を、経皮的血行再建術後4時間、80ppmのNOを含む酸素吸入（iNO）群と含まない酸素吸入（CON）群に無作為に割り付けた。有効性の主要エンドポイントは、左室（LV）サイズに対する梗塞サイズの割合（IS/LVmass）とし、遅延増強造影MRIにより評価した。事前に規定したサブグループ解析では、梗塞関連動脈の血栓溶解心筋梗塞フロー、入院時のトロポニンT値、症状の持続期間、原因病変の位置、動脈内ニトログリセリン（NTG）の使用などを検討した。副次的有効性エンドポイントは、リスク面積に対するISの相対値（IS/AAR）、心筋救済指数、LV機能回復、4ヵ月後および12ヵ月後の臨床イベントなどであった。全集団において、48～72時間後のIS/LVmassはiNO（n=109）で18.0±13.4％、CONで19.4±15.4％であった［n=116、エフェクトサイズ-1.524％、95％信頼区間（95％CI）-5.28、2.24；P = 0.427］。サブグループ解析では、ISの臨床的交絡因子の一貫性が示されたが、NTGとの有意な治療交互作用（P = 0.0093）により、NTG未治療患者（n = 140、P < 0.05）ではiNO後のIS/LVmassが小さかった。副次的エンドポイントのIS/AARは、iNOで53±26％であったのに対し、CONでは60±26％であった（効果の大きさ-6.8％、95％CI-14.8、1.3、P = 0.09）。Cine-MRIでは、48～72時間後のLV容積は同程度であったが、iNOでは4ヵ月後の収縮末期容積と拡張末期容積の増加が小さい傾向がみられた（それぞれP = 0.048とP = 0.06、n = 197）。一酸化窒素の吸入は安全であり、4時間の再灌流中にcGMP血漿レベルを有意に上昇させた。死亡、虚血再発、脳卒中、再入院の複合に対するKaplan-Meier解析では、4ヵ月後と1年後のイベント発生率はiNOのほうが低い傾向がみられた（それぞれlog-rank検定P = 0.10とP = 0.06）。

結論
STEMIにおいて80ppmのNOを4時間吸入することは安全であったが、48～72時間後のLV絶対量に対する梗塞サイズは縮小しなかった。観察された機能回復と追跡時の臨床イベント発生率，およびニトログリセリンとの相互作用の可能性から，STEMIにおけるiNOのさらなる研究が望まれる。

主要関連論文

1. Griffiths MJ, Evans TW. Inhaled nitric oxide therapy in adults. N Engl J Med. 2005 Jan 6;352(1):27-38.

2. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet. 2003 Apr 5;361(9351):13-20.

3. Hausenloy DJ, Yellon DM. Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected therapeutic target. J Clin Invest. 2013 Jan;123(1):92-100.

4. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013 Jan 29;127(4):529-55.