NAD+代謝と免疫制御： 炎症性腸疾患治療への新たなアプローチ
オープンアクセス総説
NAD+代謝と免疫制御： 炎症性腸疾患治療への新たなアプローチ
https://www.mdpi.com/2076-3921/12/6/1230
著
チャオユエ・チェン
1,†,
Wei Yan
2,†,
メイフイ タオ
1,† および
ユウ・フー
1,*
1
華中科技大学同済医科学院組合病院消化器科、武漢430022、中国
2
華中科技大学同済医院消化器科、武漢430022、中国
*
Author who correspondence should be addressed.
†
これらの著者は本研究に等しく貢献し、シニアオーサーシップを共有している。
Antioxidants 2023, 12(6), 1230; https://doi.org/10.3390/antiox12061230
受理された： 27 March 2023 / Revised: 26 May 2023 / Accepted： 受理：2023年3月27日 / 改訂：2023年5月26日 / 掲載：2023年6月7日
(この論文は、抗酸化物質10周年記念特集号-酸化ストレスの健康影響における進歩に属する)
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バージョン ノート
要旨
クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）を含む炎症性腸疾患（IBD）は、多因子による全身性の炎症性免疫反応である。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）は、細胞シグナル伝達とエネルギー代謝に関与する補酵素である。カルシウムホメオスタシス、遺伝子転写、DNA修復、細胞コミュニケーションには、NAD+とその分解産物が関与している。炎症性疾患とNAD+代謝の複雑な関係が認識されつつある。IBDの場合、腸の恒常性維持はNAD+の生合成と消費の微妙なバランスに依存している。したがって、NAD+経路を標的とした治療薬はIBDの治療に有望である。本総説では、IBDにおけるNAD+の代謝および免疫調節過程について考察し、IBDの免疫調節の分子生物学的および病態生理学的考察を行うとともに、IBDにおけるNAD+の臨床的使用に関するエビデンスと理論的裏付けを提供する。
キーワード
NAD+、炎症性腸疾患、免疫制御、ミトコンドリア、腸管上皮バリア、腸管幹細胞
はじめに
炎症性腸疾患（IBD）は、複数の要因によって引き起こされる複雑な全身性の炎症性免疫反応である。クローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）はIBDの2つのタイプである。IBDは医療資源を圧迫し続け、世界中で大腸癌のリスクを高めている[1,2]。IBDの病態生理、分子生物学的、生化学的メカニズムを理解することは、IBDの早期発見、早期管理に役立つ可能性がある。最近の研究から、免疫疾患、特に炎症性腸疾患（IBD）の発症に免疫代謝が重要な役割を果たすという有力な証拠が得られている。代謝とIBDの病態との複雑な相互作用は、代謝シグナルを操作して免疫プロセスを調節する可能性を浮き彫りにしている [3] 。その結果、メタボロミクスのような洗練されたツールが利用できるようになり、代謝研究の著しい進歩の恩恵を受けて、IBDに対する個別化標的生物学的療法の探求に関心が集まっている。これらのツールは、腸のホメオスタシスを維持するための重要な制御因子であるミトコンドリア代謝と生体エネルギーの複雑なネットワークの深い理解に貢献している[4,5]。これらの画期的な進歩は、特に免疫代謝を標的としたIBD治療の革新的なアプローチの開発に大きな期待を抱かせるものである。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）は、すべての生体細胞に存在し、細胞の完全性において多くの役割を果たしている [6,7]。エネルギー代謝に加えて、NAD+とその分解産物は、カルシウムのホメオスタシス、遺伝子転写、DNA修復、細胞間コミュニケーションに影響を及ぼす [8]。NAD+と還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）は、ミトコンドリアの呼吸鎖にプロトンと電子を供給し、アデノシン三リン酸（ATP）を形成する重要な代謝調節因子である [9]。NAD+依存性のシグナル伝達は、エネルギー恒常性の変化を媒介することで、遺伝子発現と代謝活性を制御している [10]。
過去10年の間に免疫代謝に関する研究への関心が高まっているにもかかわらず、免疫細胞の機能と炎症反応に対するNAD+の特異的な作用は、まだ十分に解明されていない。NAD+の代謝は炎症性疾患の発症を左右するため、様々な前臨床モデルや疾患における治療や予防の可能性が広く探求されている。NAD+前駆体であるNRは、栄養補助食品としてヒトの骨格筋に生物学的に利用可能であり、卓越した免疫調節特性を示す [11]。NAD+レベルを高めると、循環免疫細胞の炎症性活性化を抑制することで心筋症を予防し、臨床転帰を改善することができる [12]。NAD+とGSHレベルの増加は、コロナウイルスに対する実行可能な治療法として役立つ可能性がある [13,14]。NRの免疫調節能は、COVID-19肺炎患者における疾患の進行を緩和し、疾患の重症度を軽減するのに役立つ可能性がある［15］。NAD+は、NAD+依存性酵素の機能差によって、免疫反応を抑制したり増強したりする。NAD+を通じて免疫制御の柔軟性を制御することで、NAD+生物学の効果的な治療応用として、また様々なタイプの炎症性疾患におけるNAD+恒常性の役割のより良い理解として、本質的な新しいモデルが出現する可能性がある。
多くの研究が、NAD+代謝と炎症性疾患、腸のホメオスタシス、IBDとを結びつけている。身体の急性炎症状態は血清NAD+値に直接的な影響を及ぼし、その後、全身の炎症表現型に影響を及ぼす [16] 。特に、潰瘍性大腸炎（UC）では、「ナイアシンとナイアシンアミドの代謝」が炎症組織の主要な代謝特性として現れる [17] 。IBDの腸内恒常性維持には、NAD+の産生と枯渇のバランスが必要である [18] 。IBDでは、NAD+を消費する酵素の活性が亢進しており、腸炎症の発症に関与している [18] 。従って、NAD+レベルを上昇させたり、サーチュインを活性化させたりすることは、腸のバリアーを保護し、IBDの発症や進行を予防する可能性がある。NAD+の薬理学的前駆体は炎症の制御に有望であり、炎症性疾患の治療的介入の可能性を秘めている [19] 。したがって、NAD+経路を標的とした薬剤の開発は、IBDの制御に有望である。ここで、NAD+の代謝過程とIBDにおけるNAD+の生物学的機能をまとめた（図1）。
図1. IBDにおけるNAD+の代謝過程と生物学的機能。NAD+の代謝は、サーチュイン、CD38、PARP、NAMPT、NAPRT、NNMTなどの酵素の影響を受ける。NAD+とNADHの相互変換は、酸化的リン酸化、TCAサイクリング、脂質β酸化によって達成される。NAD+代謝は、炎症性サイトカイン、腸管上皮バリア、ミトコンドリア機能、腸管幹細胞の生存能力などを通して、IBDの免疫プロセスを制御している。略語 CD38、クラスター分化38、IEC、腸上皮細胞、IFN-γ、インターフェロンガンマ、IL-1β、インターロイキン1β、ISC、腸幹細胞、MNA、メチルニコチンアミド、NA、ナイアシン、NAD+、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、NADH、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの還元型、NAM、ニコチンアミド； NAMN、ニコチン酸モノヌクレオチド；NAMPT、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ；NAPRT、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ；NMN、ニコチンアミドモノヌクレオチド；NNMT、ニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼ；PARP、ポリADP-リボースポリメラーゼ；TCA、トリカルボン酸；TNF-α、腫瘍壊死因子α。免疫代謝と炎症性腸疾患
これまでの研究で、IBDにおける免疫細胞サブセットの重要性が強調されてきた。特に、IBD患者間の粘膜T細胞サブセットの格差は、異なる治療介入に対する反応を予測する上で診断的価値の可能性を示している。さらに、特定の腸管粘膜Tリンパ球サブセットは、IBDの経過における潜在的なバイオマーカーとして期待されており、疾患の進行や治療成績に関する貴重な知見を提供している [20] 。免疫代謝の研究は、IBDにおける比較的新しい科学分野である。免疫代謝は、遺伝子発現、エピジェネティックリモデリング、翻訳後修飾を調節することにより、活性化、増殖、エフェクター機能の獲得、恒常性の維持を制御する [21] 。成長因子、栄養の利用可能性を含む環境、および内部代謝産物、活性酸素種（ROS）、還元／酸化基質を含む細胞内プロセスが、免疫細胞の代謝経路に影響を与えることが、いくつかの研究で報告されている [22,23,24] 。最近の研究では、免疫代謝が生命の基盤であり、IBDを含む多くの免疫関連疾患の根本原因であることが示されている。代謝がIBDの病態を形成していることから、代謝シグナルを操作することで、免疫プロセスを制御することができる [3] 。自然免疫系と適応免疫系におけるエフェクター細胞の可逆的可塑性は、炎症性疾患の新規治療法開発の道を開く。エピジェネティックな再プログラミングは、免疫、代謝、ミトコンドリア生体エネルギーの制御において極めて重要な役割を担っており、それによって炎症プロセスを制御している [19] 。代謝薬理学は、炎症状態を治療する可能性がある [25,26] 。
上皮バリアの機能不全と粘膜免疫応答の調節障害は、UCとCDを含むIBDを特徴づける。IBDは、様々な要因によって引き起こされる、消化管の複雑で、慢性的な、再発性の炎症性免疫反応である [28] 。IBDは、宿主の微生物叢と遺伝的感受性の影響を受けた腸管免疫応答の変化によって引き起こされる [4,5] 。腸の炎症が長期にわたって自己増殖すると、大腸がん（CRC）を引き起こす可能性がある [29] 。
近年、IBDに対する新しい個別化標的生物学的療法が研究されている。しかし、多くの患者は依然として反応せず、薬物有害反応や二次的な薬物反応の消失により、発病後期には手術が必要となっている。がん治療に用いられるいくつかの免疫療法チェックポイント阻害剤は、患者の既存のIBDにいくつかの副作用を伴う [30] 。近年の代謝研究の進展とメタボロミクスなどのツールの開発により、ミトコンドリア代謝と生体エネルギーが、宿主の腸内恒常性の重要な調節因子として浮上してきた [31,32] 。免疫代謝は、IBD治療の新たな可能性を秘めた方法である。IBDの免疫細胞は、免疫応答のさまざまな段階で代謝特性が異なり、増殖、分化、機能する能力に影響を及ぼす [3] 。免疫代謝は免疫応答を制御しており、IBDの病態を部分的に説明し、免疫代謝療法やIBD治療の新たなアプローチの理論的基盤を提供する可能性がある。NAD+代謝
英国の生化学者アーサー・ハーデンとウィリアム・ジョン・ヤングは、1906年に最初の補酵素であるNAD+を発見した [33] 。研究により、NAD+はすべての細胞に存在し、多くの生物学的反応に必須であることがわかった [6,7]。セリン、アデノシン二リン酸リボシルトランスフェラーゼ、およびシンテターゼは、細胞シグナル伝達とエネルギー代謝において、NAD+を共基質および重要な補酵素として使用する [19]。
解糖、β酸化、トリカルボン酸（TCA）サイクル、酸化的リン酸化はすべて、NAD+/NADHに対する酸化還元反応を伴う [34]。NADKがNAD+のアデノシンリボースにリン酸を付加し、NADP+を生成することが実験的に証明されている [8]。一方、NADP+とNADPHは細胞を酸化ストレスから守り、脂肪酸、コレステロール、DNAを合成する[8]。
NAD+は重要な代謝中間体であり、300以上の酵素の基質であり、多くのシグナル伝達経路の重要な調節因子である [35]。NAD+と相互作用する酵素は、その活性を変化させたり、細胞シグナル伝達分子を産生したり、転写タンパク質の翻訳後修飾を抑制したり開始したりするヒストンを変化させたりする [7]。研究では、NAD+が細胞のエネルギー代謝を下流のシグナル伝達と結びつけ、細胞が生体エネルギーストレスに適応するのを助けることが報告されている [36]。組織の恒常性維持には、適切なレベルのNAD+が必要である [37]。
NAD+の合成には、5つの主要な前駆体と中間体が関与している： 1-トリプトファン、2-ニコチンアミド（NAM）、3-ナイアシン（NA）、ニコチンアミドヌクレオシド（NR）、5-ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）であり［38］、NAM、NR（レメディエーション経路）、トリプトファン（デノボ経路）、NA（プリス・ハンドラー経路）から生成される［39］。これらはほとんどの細胞活動を制御している。NAD+は、サーチュイン、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）、CD38、CD157などの酵素の種類によって、NAMとアデノシン二リン酸リボース（ADPr）またはその変異体（2/3'-O-アシル-ADPr、ポリADPr、環状-ADPr）に分解されることがある［6］。ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）とニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼ（NNMT）は直接NAD+を分解するわけではないが、NAD+経路を制御する酵素として、NAD+のターンオーバーを触媒し、間接的にNAD+濃度を変化させ、NAD+に関連する生物学的プロセスを制御する。また、NAMPTがNAMをNAD+の前駆体であるNMNに変換し、NAD+を分解する酵素に対抗して、NAD+の利用可能性を確保することも観察されている[40]。一方、NNMTはNAMをメチル化して排泄し、NAD+前駆体を低下させる [41]。これらの酵素の活性は、利用可能なNAD+レベルによって複雑に制御されている。その結果、NAD+依存性シグナル伝達は、遺伝子発現と代謝活性を制御し、エネルギー恒常性の変化を組織化する上で重要な役割を果たしている [10] 。
エネルギー代謝、DNA修復、エピジェネティックランドスケープの制御、炎症はすべて、NAD+代謝によって制御されている [36,39,42]。神経変性 [43]、糖尿病 [44,45]、肥満 [46,47,48,49]、心臓病 [50,51]、筋ジストロフィー [52]、腎機能障害 [53]、様々な種類の癌 [39,54,55]は、NAD+代謝の変化と関連している。加えて、NAD+はエネルギーの恒常性、代謝、およびシグナル伝達に必須である [19]。NAD+の薬理学的前駆体は、炎症を免疫調節し、炎症性疾患における治療的介入を可能にすることができる [19]。IBDの制御におけるNAD+の役割
4.1. NAD+とIBD
NAD+代謝と炎症性疾患との関連はますます高まっている。血清NAD+レベルは炎症時に有意に上昇する。マウスの血清NAD+は生理的には0.1～0.5マイクロモルであるが、炎症時には10マイクロモルまで上昇する [16] 。NAD+は、敗血症の状況下で免疫経路や代謝経路の制御を行うため、急性全身性炎症の調節に関与している [56]。NAD+サルベージ経路は、LPSで誘導された単球が適切な炎症反応を起こすために極めて重要である。さらに研究者たちは、NAD+がNF-κB転写活性を制御することによって、炎症状態、活性化された免疫系、サイトカインストームを維持する可能性があることを見出している［38,58,59］。
NAD+代謝は腸の恒常性を維持する。IBD患者では、血清NAD+レベルが健常人に比べて3倍に増加している [18]。UC患者のメタボローム解析では、「ニコチン酸およびニコチンアミド代謝」がUC炎症組織の最も顕著な代謝的特徴であり、NAD+レベルの低下とその代謝物NAMおよびADPrレベルの上昇が認められた。このことは、UCにおけるNAD+の枯渇が、NAD+の異化の亢進に起因している可能性を示唆している [17] 。NAMPTはNAD+サルベージ経路の酵素であるが、IBD患者のNAD+代謝に関与するタンパク質のプロテオミクス・プロファイルから、NAMPTは炎症性で腫瘍形成性があることが示されている [59] 。
IBDでは、腸の恒常性を維持するために、NAD+の生合成と消費のバランスが必要である [18] 。しかし、その病因は不明である [6] 。IBDにおいてNAD+を消費する酵素の活性が上昇すると、腸の炎症を引き起こす可能性がある [18]。In vitroおよびin vivoの実験では、NAD+の投与がNF-κBを阻害することによって炎症に関連した腸管透過性を改善することが示されている [60] 。腸内細菌叢は代替NAD+合成経路を提供し、NAMやNRの補給を促進する [61]。したがって、生物医学は、腸炎症中のNAD+代謝を調節することによって、IBDを治療するために腸内細菌叢を利用することができる。NMNとNAD+の補給は、mTORとSIRT1を介して、老齢マウスの腸管幹細胞機能を改善することが観察され [62,63]、NMNは老齢マウスの腸管オルガノイドの老化を予防した [64]。これらの結果は、NAD+レベルを増加させたり、サーチュインを活性化させたりする方法が、腸バリアを保護し、IBDの発症や悪化を防ぐ可能性があることを示唆している。とはいえ、NAD+レベルの増強だけでは、腸の恒常性を完全に維持するには不十分であることに注意することが重要である。オレフィン受容体アゴニストであるノリソポジン（アリール炭化水素受容体アゴニストとしてエピジェネティックTreg細胞を増殖させる）を用いてマウスの結腸内のNAD+とSIRT1レベルを低下させると、DSS誘発性大腸炎が緩和されるという実験的証拠が示されている [65] 。その結果、NAD+経路を標的とする薬剤がIBDの管理に役立つ可能性がある。
4.2. NAD+代謝酵素
NAD+代謝酵素であるサーチュイン、CD38、PARPs、NNMT、NAMPTはIBDの炎症プロセスに関連している（表1）。
表1. NAD+代謝酵素とIBD
4.2.1. サーチュイン
サーチュインはNAD+のADPリボシル化反応の補因子であり、脱アセチル化因子として、またNAD+依存性酵素の基質として働く [66] 。哺乳類では、7つのサーチュイン（SIRT1-7）が細胞核（SIRT1、SIRT6、SIRT7）、細胞質（SIRT2）、ミトコンドリア（SIRT3、SIRT4、SIRT5）など異なる細胞内位置に存在する［136］。
サーチュインタンパク質ファミリーの全メンバーの中で、SIRT1が最も注目されている。SIRT1はNAD+依存性のタンパク質脱アセチル化酵素であり、基質タンパク質のリジン残基からアセチル基を除去することが研究により報告されている [137] 。ヒトでは、SIRT1は741個のアミノ酸を持ち、DNA結合ドメインがないにもかかわらず、転写機構を標的プロモーターにリクルートし、転写変化を誘導する [137] 。ヒストンはSIRT1の主要な基質であり、特にH4K16AcとH3K9Acである [138,139]。SIRT1の転写制御は、その遺伝子と細胞内のエネルギー状態に依存している [67,140,141]。利用可能な証拠は、SIRT1がヒストンおよび非ヒストン基質を脱アセチル化し、概日時計タンパク質 [73,74,77]、p53 [69]、PPAR-γ [79]、PGC1α [79]、FOXO [142]、およびNF-κB [143]を制御することを示している。SIRT1の脱アセチル化は、細胞分化 [67]、アポトーシス [68]、オートファジー [70]、発生 [71]、代謝 [72]など、軸索の完全性 [67]に関連する生物学的プロセスを制御する。
広範な研究により、サーチュインは慢性炎症と急性炎症において異なる役割を果たすことが示されている。慢性炎症性疾患ではサーチュインレベルが低いことが多く、一方、肥満や炎症における脂肪沈着、アルツハイマー病における脳、アテローム性動脈硬化症における炎症を起こした動脈など、特定の組織ではNAD+とSIRTのレベルが低下し続けている [82,83]。慢性炎症は、核内のSIRT1とSIRT6のレベル/活性を低下させ、炎症性のNF-κB RelA/p65活性と遺伝子発現を増加させる [144]。慢性炎症におけるSIRT1の役割に関する更なる研究により、SIRT1がNAD+レベルを増加させ、代謝と生体エネルギーのバランスを整え、細胞のエネルギー恒常性を回復させることが明らかになった [145,146]。免疫細胞の炎症性ストレス応答における重要な制御因子として、サーチュインが極めて重要な役割を果たしていることを支持する有力な証拠が出てきた [147,148,149]。サーチュインは、ヒストンおよび／または非ヒストン基質の脱アセチル化を介したエピジェネティックな調節を通じてその影響力を発揮し、その結果、免疫細胞の代謝、表現型、生体エネルギーの再プログラミングを指揮する [147,148,150,151]。サーチュイン/NAD軸は、エピジェネティクスと代謝の間の重要な相互接続点として機能しており、潜在的な治療的意味を持つ豊饒な研究領域としての重要性を強調している [152]。
最近の研究では、SIRT1が炎症を抑制することが示されている。まず、解糖から脂肪酸酸化への移行を促進し [153]、PPAR-γの発現を抑制し [154]、重要なミトコンドリア生合成転写因子PGC-1βを活性化し、酸化的代謝を増加させる [155]。NLRP3インフラマソームはカスパーゼ-1を活性化し、SIRT1を切断する [156]。SIRT1がNLRP3の活性化を阻害し、NAD+レベルを上昇させ、ミトコンドリア損傷によって誘導される活性酸素を防ぐことによって炎症を抑えることが実験的に示されている [80] 。さらに、SIRT1はNF-κB p65サブユニットを脱アセチル化して不活性化し、NF-κB依存性の炎症性遺伝子の発現を制限する [78]。SIRT1のノックダウン実験は、マクロファージにおけるSIRT1の抗炎症的役割を実証し、炎症性サイトカイン、特にIL-1βを増加させた [92]。TLR4の活性化はNAMPTをアップレギュレートし、NAD+を産生し、SIRT1を活性化する。核-ミトコンドリア三層構造は、SIRT1の核活性化に応答してSIRT6とSIRT3を誘導し、急性炎症時に解糖から脂肪酸酸化と免疫を活性化から抑制に切り替える [84] 。SIRT1は、適応中の免疫系の代謝再プログラミングの制御に依存している。現在得られているデータは、敗血症における強いストレス下では、持続的なNAD+産生とSIRT1の発現および活性化が、適応的な表現型を維持することを示している。適応中の敗血症マウスでSIRT1をブロックすると、免疫力が回復し、ミトコンドリアの生体エネルギーのバランスが調整され、生存率が改善する [84] 。したがって、これらの知見は、SIRT1活性制御と炎症との間に強い関連があることを示唆している。
IBDにおけるSIRT1の役割 [89,91,157,158] や、腸上皮のSIRT1がどのように複雑な環境-宿主相互作用を媒介し、腸上皮の完全性を制御しているかについては、文献上、相反する結論がある。IBDは、NAD+前駆体の補充とサーチュインの活性化が腸の炎症を遅らせるため、NAD+/サーチュイン軸を阻害する[90]。SIRT2,3,5,6はIBDを予防するが [85,86,87,88,89,90]、SIRT1はIBDを引き起こす [91]。SIRT1はオートファジーを阻害し [159]、IBD生検やIL-10欠損マウスでは低下している [89]。SIRT2の欠失は、DSSマウスにおいて、NF-κBのアセチル化を増加させ、M2関連抗炎症経路を減少させることにより、炎症反応を促進する [85] 。したがって、DSS誘発性大腸炎マウスは、SIRT1の活性化またはSIRT6の過剰発現が有効である [88,160,161]。他の研究では、SIRT1と腸内細菌叢の制御が関連している。いくつかの研究から、腸特異的ノックアウトSIRT1マウスではペネス細胞と杯細胞が増加し、腸内細菌叢をリモデリングすることで大腸炎が緩和され、CRCが予防されるというデータが得られている [91] 。他の研究では、宿主と微生物叢の共生を媒介することにより、腸の炎症に対するSIRT1の保護作用が明らかにされているが [90,162]、別の研究では、腸上皮SIRT1欠損DSSマウスは糞便中の胆汁酸濃度が高く、腸内微生物の組成を変化させ、大腸炎を悪化させることが示された [90]。腸管SIRT1は、宿主と微生物叢の共生を促進することにより、腸の炎症に対して保護的な役割を果たしている。これは、胆汁酸代謝の調節を通じて腸内細菌叢を制御することにより達成され、その結果、腸の炎症とIBDへの感受性に影響を与える [93] 。腸上皮のSIRT1が欠損すると、腸の炎症性障害が生じ、これは腸内細菌叢に大きく影響される [163] 。SIRT1を活性化することで、マウスの実験的大腸炎を予防・治療できることから、ヒトのIBD治療にも利用できる可能性がある [90]。
4.2.2. CD38
CD38はII型グリコシル化膜タンパク質で、NAD+から循環ADPリボースの産生を触媒し、T細胞の活性化と増殖に関与している [94]。CD38は多機能酵素で、NAD+をADPr（NAD+グリコヒドロラーゼ活性）とcADPr（ADPrシクラーゼ活性）に変換し、cADPrをADPrに加水分解する（cADPrヒドロラーゼ活性）[95,96]。高濃度の遊離ピリジンでは、酵素は塩基交換反応を触媒し（トランスグリコシル化活性）、NADP+からニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（NAADP）を形成する。cADPrとNAADPはともに強力な細胞内Ca2+動員物質であり [101] 、異なるCa2+貯蔵量を標的とする異なる受容体に結合する。cADPrは小胞体カルシウムチャネル受容体を介して小胞体Ca2+貯蔵を動員することが示されており [164,165]、一方NAADPはリソソームと小胞体からCa2+を放出する [166]。
CD38阻害は、細胞のNAD+レベルを増加させる有望な戦略として浮上してきた。細胞のNAD+レベルは、低レベルのCD38阻害に反応して有意に増加することができる。フラボノイドエピプロテインによるCD38阻害は、300mgのNRと同様にNAD+を50％増加させた［97,98］。CD38阻害剤78cは、加齢に伴うNAD+レベルの低下を逆転させ、自然老化および加速老化のマウスモデルにおいて、耐糖能、筋機能、運動能力、心機能を改善した [97,102]。加えて、老化した野生型マウスのNAD+は若いマウスの約半分であったが、老化したマウスのCD38ノックアウトはNAD+レベルを維持し、肝リピドーシスや耐糖能異常といった高脂肪食の悪影響に抵抗した。これらの結果は、CD38の阻害が老化を遅らせ、代謝体力を改善することを示している [97,103,167,168]。
CD38はいくつかの炎症過程に関与している。CD38は他のタンパク質と相互作用してシグナル伝達複合体を形成し、免疫細胞受容体として細胞接着、分化、増殖を制御している [169]。CD38の発現はサイトカイン、インターフェロン、エンドトキシン刺激に反応して増加し、自然免疫細胞の炎症性表現型に寄与する [99] 。CD38はTリンパ球の産生も制御している [167]。炎症は、炎症性M1様マクロファージにおけるCD38の発現を介して、NAD+の喪失を引き起こす [170]。老化関連分泌表現型（SASP）はマクロファージの増殖とCD38の発現を促進する [170]。CD38欠損マウスは、体液性免疫応答、制御性T細胞の発達、好中球の走化性、樹状細胞の輸送に障害があり、細菌感染にかかりやすい [99]。
CD38の活性がIBDを悪化させる可能性があることは、多くの研究で示されている [104] 。まず、ヒトのIBDやマウスの大腸炎では、大腸粘膜住民や浸潤免疫細胞にCD38が発現している [58,104]。活動性のIBD患者の末梢血中の制御性T細胞や腸管固有層Tリンパ球はCD38を発現している [105,171]。Schneiderらは、CD38欠損が免疫細胞の浸潤を減少させ、DSS誘発大腸炎を改善することを示した [106]。CD38-/-マウスは大腸炎が軽度であり、CD38を標的とした癌治療や老化治療もIBDを引き起こす可能性がある [103,104,172]。CD38はNAD+代謝を介してIBDを制御することができる。IBD患者の腸組織では、NAD+代謝に関与するCD38などのタンパク質がアップレギュレートされており、CD38のNADase活性がNAD+レベルを上昇させていることが示唆される。CD38タンパク質はUC患者の炎症腸粘膜に豊富に存在し、マクロファージマーカーF4/80と共局在している [58] 。これらの所見から、CD38はIBD発症時にNAD+を調節している可能性が示唆されるが、ADPrシクラーゼやcADPrヒドロラーゼとしてのCD38の活性が疾患の進行にどのように影響するか、あるいは影響するかは不明である。CD38の受容体活性は炎症を誘発する細胞応答を調節する可能性がある。しかし、CD38がどのようにして腸の炎症を引き起こすのかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。
4.2.3. PARP
PARPはNAD+を分解するリボザイムである。ポリADPリボシル化は、この酵素がNAD+のニコチンアミド-グリコシド結合を切断してADPrポリマーを生成するときに起こる。PARPには17の酵素があり、そのうち16はNAD+から高分子標的（タンパク質、DNA、RNA）にADPリボースを転移する。
DNAを損傷する遺伝毒性薬剤を用いた細胞実験では、PARP活性の増加はNAD+レベルを減少させる。PARP活性化は、5-15分以内にNAD+レベルを10-20%減少させる [115,116]。PARP1阻害剤は、腹膜炎、敗血症性ショック、卵巣癌における炎症と増殖を抑制する [120] 。PARP阻害剤は、DNA修復を欠くヒト神経芽細胞腫細胞において、DNAが誘発するNAD+の損失を減少させる [173]。初期のアルコール性脂肪性肝炎のマウスでは、PARP阻害により肝NAD+レベルが上昇し、SIRT1が活性化されることで代謝、炎症、酸化ストレスが改善した [117,118]。一方、PARP1-KOマウスでは、褐色脂肪組織と骨格筋のNAD+レベルがそれぞれ100%と50%増加し、ミトコンドリア機能が改善した [174,175]。PARP阻害剤は、CSモデルでは寿命を延長し、XDPモデルではPARP1の過剰活性化に起因する顕著な老化表現型を緩和する能力を示した。持続的なPARP活性化とNAD+の減少を特徴とするXDPモデルにおいて、PARP阻害剤はこれらの影響を効果的に緩和した [176,177]。
PARP1は炎症性転写因子NF-κBを活性化し、多くの炎症性疾患において炎症を引き起こす [119]。PARP1ノックアウトマウスはLPSに抵抗性があり、NF-κB依存性の炎症性遺伝子発現が減少している [178]。炎症は一酸化窒素などの活性酸素や窒素を産生し、これがCDやUCと関連している [179,180]。活性酸素と窒素はDNAを損傷し、PARP1を活性化する [181]。PARP1とPARP2はマウスにおいて大腸炎を引き起こす [121,122,179,180,181]。PARP1欠損マウスはDSS誘発の急性粘膜傷害、炎症、死亡を予防した [121]。PARP1の過剰活性化、NAD+の枯渇、SIRT1のダウンレギュレーション、SIRT1の枯渇は、IBD患者の粘膜萎縮を引き起こした [123] 。IBD患者および部分的CRCは、悪性化を強く促進する炎症性微小環境を有している [182] 。PARP1ノックアウトマウスは、AOM/DSS誘発大腸がんを発症したWTマウスよりも腸の炎症が少なく、腫瘍も少なかった [183] 。壊死性腸炎を起こしたラットでは、NAMによるPARP1の阻害が腸の傷害を軽減した [184]。これらの結果は、PARP1が大腸炎を引き起こし、その阻害がIBDを効果的に緩和することを示している。
4.2.4. NAMPTとNAPRT
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）とニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAPRT）は、それぞれニコチンアミドとニコチン酸（NA）からNAD+の生合成の第一段階を触媒する2つの細胞内酵素である。NAMPTは、B細胞前駆コロニー増強因子またはビスファチン[107]としても知られ、B細胞前駆コロニー、単球増殖、マクロファージ生存を促進するサイトカイン様機能を有する[185,186,187]。NAMPTと相同な酵素であるNAPRTも細胞から放出され、炎症反応の亢進に寄与することが観察されている。しかしながら、これら2つの酵素が同じ受容体やメカニズムを共有しているかどうかは、まだ不明である [188,189,190,191]。細胞内のNAD+レベルを正確に調節することにより、両酵素は細胞代謝の調節と再プログラム化において重要な役割を果たすだけでなく、サーチュイン、PARPs、NADaseなどのNAD+依存性酵素の活性にも影響を与える。
細胞内NAMPTはNAD+サルベージ経路の律速酵素である。NAMPTのアップレギュレーションはNAD+を増加させ、NAMからNAD+の前駆体であるNMNへの変換を触媒し、NAD+の分解によるNAD+の回転を打ち消す。これによりNAD+の供給が確保され、NAD+再利用経路の律速段階が触媒される[40]。いくつかの研究から、NAPMTは多くの細胞型で発現し、細胞エネルギー代謝、概日リズム、免疫など多くの生物学的プロセスに関与していることが報告されている[107]。細胞外NAMPT（eNAMPT）は、好中球、ミクログリア、マクロファージ、脂肪細胞など様々なタイプの細胞から分泌される［40］。eNAMPTの分泌は、細胞ストレス、栄養環境、炎症シグナルによって引き起こされる。一旦分泌されると、このタンパク質は免疫細胞、脂肪細胞、癌細胞など様々な細胞種の細胞内シグナル伝達経路を活性化する [192]。細胞外NAMPTは増殖性、抗アポトーシス性、炎症性、血管新生性、転移性である。
NAPRTは、NAとPRPPからニコチン酸モノヌクレオチド（NAMN）とピロリン酸（PPi）への変換を触媒する。もともとはNAMNピロホスホリラーゼと名付けられたこの酵素は、ヒト赤血球においてHandlerによって最初に報告され、NAD+レベルを増加させた [193]。NAPRT活性はより組織特異的な分布を示し、酵素活性はマウスの様々な組織で検出されている [12]。特に、マウスの肝臓、腸、心臓、腎臓では、Na（ニコチン酸）がNAPRT活性の前駆体としてNam（ニコチン酸アミド）よりも有効である［194］。NAMPTとは異なり、NAPRTはNAD+によって阻害されないため、in vivoでNAD+レベルを増加させる効率が著しく高いことが説明できる［195,196］。さらに、NAPRTはリン酸によって強く活性化されるが、ATPは酵素のアロステリックモジュレーターとして働く[193,197,198]。
進化の過程で、NAMPTもNAPRTも炎症の細胞外内因性メディエーターとして新たな役割を獲得した。細胞外(e)NAMPTとeNAPRTは、サイトカイン、リポタンパク質、損傷関連分子パターン(DAMPs)のような作用を持つ、別個の可溶性因子の一群に属することが示唆されつつある。eNAMPTレベルの上昇は、肥満、糖尿病、がんなどの様々な代謝性疾患や炎症性疾患において報告されている。一方、eNAPRTは敗血症や敗血症性ショックのバイオマーカーとして有望視されている。研究により、血清eNAMPTはCDとUCの両方で増加し、病期と関連する可能性があることが示されている [62,199] 。IBD患者を対象とした最近のコホート研究では、eNAMPTとeNAPRTの値が評価され、IBD患者の血液中と糞便中で上昇していることが判明し、その値は病理学的スコアや高感度C反応性蛋白（hsCRP）と相関し、抗TNF療法の反応性を予測するバイオマーカーであることが確認された［200］。
NAMPTの過剰活性化は、腫瘍の増殖と炎症性サイトカインの分泌を促進する [18] 。小さなNAMPT阻害剤であるFK866は、粘膜のNAD+およびNAD+依存性酵素（PARP1、SIRT6、CD38を含む）、NF-κB経路の活性化、炎症細胞の浸潤を減少させ、それによってマウスのDSS誘発大腸炎を改善し、炎症関連腫瘍を予防する [18]。他の研究では、FK866（APO866）によるNAMPTの薬理学的阻害が、細胞内のATPレベルを低下させ、IL-1、IL-6、TNF-αなどの炎症性メディエーターのin vitro分泌を障害することが示されている。NAMPT阻害は、NAD+枯渇、NAD+分解酵素阻害、サイトカイン放出阻害の効果と一致しており、IBD治療の有望な標的である［18］。新規NAPRTiの開発も検討すべきである。これまでの研究で、NAの構造類似体がNAPRT酵素活性を阻害できることが示されている[193,196]。そのような化合物の中で、2-ヒドロキソオクタン酸（2-HNA）が最も有望であり、in vitroの卵巣癌および異種移植モデルにおいて、NAPRT酵素活性と機能の有意な阻害を示した [201] 。NAMPTおよびNAPRT阻害剤の使用は、IBDの治療に有望な戦略と思われる [18] 。
4.2.5. NNMT
NNMTは細胞質代謝酵素であり、s-アデノシル-1-メチオニンをメチル供与体としてニコチンアミドのn-メチル化を触媒し、メチルニコチンアミド（MNA）を生成してSAHを放出する [129,202,203,204]。NNMTは主に肝臓に発現しているが、脳、腎臓、脂肪組織、内皮、甲状腺、膵臓、腸組織にも存在する [202,205,206,207,208,209]。
研究により、NNMTはナイアシンとニコチンアミドの代謝に必須であることが報告されている。NNMTはNamをメチル化して排泄し、それによってNAD+前駆体を減少させる[41]。驚くべきことに、NNMTはNAD+代謝において、Namの除去だけとは全く異なる機能を示した。ほとんどのNAD+分解酵素はNamによって阻害される。NNMTは過剰なNamを除去し、高レベルの炎症性シグナル伝達と持続的伝達を維持できることが実験的に証明されている［124］。NNMTを阻害すると、NAMは分解されずに完全にNAD+に再変換されるため、NAD+濃度が上昇する［47］。NAD+の補充はミトコンドリアの恒常性を補助する [210]。
研究により、NNMTの異常発現が腫瘍の発生、浸潤、転移に影響を及ぼす可能性が示されている [206,211,212]。NNMTは早期大腸がんの予後マーカーであり [213] 、補助化学療法の指針となっている。乳癌、食道癌、大腸癌、黒色腫では、NNMTの過剰発現は薬剤感受性を低下させ、化学療法耐性を増加させる [125,126,127,128]。さらに、NNMTは代謝の可塑性、エピジェネティクスの再プログラミング、NAD+の枯渇を促進し、それによって腫瘍細胞の老化と化学感受性を防ぐ [126]。
NNMTがヒストンメチル化、ポリアミンフラックス、NAD+依存性SIRT1シグナル伝達を制御することを示す証拠が蓄積しており、肥満や2型糖尿病を治療するための新規ターゲットとなっている [47]。さらに、NNMTのノックダウンはエネルギー消費を増加させ、食事誘発性肥満から細胞を保護する[131]。Hongらは、糖新生の正の制御因子であるNNMTが、肝細胞においてSIRT1タンパク質を安定化させ、グルコース代謝を促進することを発見した [129]。したがって、NNMTはグルコース代謝に必須である可能性がある。低分子のNNMT阻害剤は、老化した筋幹細胞を活性化し、骨格筋の再生を促進する [214]。
最近の研究では、NNMTと炎症との関連が指摘されている。筋力低下を伴う慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者では、肺と骨格筋のNNMTレベルが高い [133] 。さらに、コンカナバリンA誘発の実験的肝障害や肺動脈性肺高血圧症モデルでは、NNMTの発現と活性が上昇している [134,135]。IL-6、TNF-α、TGF-βで直接刺激されたヒト骨格筋筋芽細胞では、NNMTの発現が増加していることから、炎症の増加が原因であり、炎症性傷害に対する防御的代償反応として機能していることが示唆される [132,215,216]。炎症性疾患におけるNNMTの役割については、さらなる研究が必要である。NNMTを過剰発現しているHFDマウスの肝臓では、IL-1b、TNF-α、F4/80、CD68の発現が多かった [217]。さらに最近では、NNMT欠損がNAD+とSIRT1レベルを増加させ、NF-κBのアセチル化を減少させることにより、腎臓の炎症を抑えることが証明されている。NNMT-KOによる早期腎炎のマウスは、IL-1bとF4/80陽性細胞のレベルが有意に低く、SIRT1とSIRT7が増加し、NF-κBを介して組織の炎症を抑制したことから、NNMT阻害が線維症を改善するメカニズムに、SIRT1を介したNF-κBの脱アセチル化が関与していることが示唆された［130］。
NNMTとIBDを関連付ける文献上の証拠は限られている。NAD+経路のトランスクリプトーム再構築は、IBDがサルベージ生合成とNAD+利用を増加させることを示している。インフリキシマブで治療したIBD患者では、NNMTとNAD+レベルが正常化した。治療に関連したNAD+レベルはNNMTの発現に影響を与える [124] 。しかし、IBDにおけるNNMTの発現、役割、メカニズムを解明するためには、さらなる研究が必要である。
4.3. IBDとNAD+の制御
4.3.1. NAD+とミトコンドリア機能障害
ミトコンドリアは細胞の代謝と生存能力を調節し、細胞の完全性と機能を維持している [133] 。最近の研究では、ミトコンドリアが自然免疫応答と適応免疫応答の調整に不可欠であることが示されている。炎症は、ミトコンドリアの機能障害と活性酸素の産生から始まる可能性がある [218]。腸内で上昇した活性酸素レベルは、炎症および細胞死経路を活性化する [219]。したがって、細胞内の活性酸素を標的とすることで、炎症による腸管バリアへのダメージを軽減できる可能性がある。
NAD+代謝の過程は、ミトコンドリアの機能と複雑に絡み合っている。NAD+は細胞代謝における重要な中間体として機能し、解糖、トリカルボン酸（TCA）サイクル、脂肪酸酸化（FAO）などの酸化還元反応において酵素的補酵素として働く[6]。これらの反応は、NAD+のニコチンアミドから電子供与体であるNADHを生成し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を介してATPを合成する [9] 。ミトコンドリアの機能とエネルギー置換は、ミトコンドリアの電子フラックスによって調節されるNAD+/NADH比に依存している [36]。NAD+レベルの低下は、糸状細胞の活性、エピジェネティックなクロマチン構造 [220]、ミトコンドリア代謝、酸化ストレス、ATP産生を障害し、それによって炎症と細胞障害を促進する [221]。Cameronらは、LPS誘導がミトコンドリアの活性酸素産生を活性化し、マクロファージにおけるDNA損傷、PARP活性化、NAD+枯渇を引き起こすことを発見した [113]。
ミトコンドリアの機能不全は、NAD+代謝の欠陥と関連している。NAD+の補充はミトコンドリアのパフォーマンスを改善し、ミトコンドリア損傷と活性酸素産生を減少させる [46,177,222]。NAD+前駆体NAMは、NAD+/NADHバランスを回復させ、in vitroでIFB-γ産生とTh1分化を減少させる [223]。NAD+前駆体を供給し、NAD+生合成/分解酵素を標的とすることで、ミトコンドリアの機能不全を回復させることができる。このことは、NAD+代謝がミトコンドリア機能の調節に一役買っていることを示唆している [6,224]。Minhasらは、マクロファージがキヌレニン経路を介してNAD+を合成することを発見した。著者らはまた、遺伝的切除（Ido-/-マウスおよびQprt-/-マウス）または薬理学的破壊（1-メチル-L-トリプトファンおよびフタル酸）によって細胞内のNAD+濃度が低下し、ミトコンドリア呼吸が損なわれ、in vitroでの解糖が増加することを報告した［225］。このような代謝の変化は、CD86とCD64の発現を増加させ、CD206とCD23の発現を減少させ、貪食を障害する［225］。外因性NAD+前駆体NMNは、ミトコンドリアの呼吸パラメーターと炎症性マーカーを回復させた [19]。NAD+レベルはまた、サーチュインを介してミトコンドリア代謝を制御する [66]。低NAD+レベルは、SIRT1とSIRT3活性を低下させ、重要なミトコンドリア活性を低下させ、ミトコンドリアの形態を変化させ、ミトコンドリアタンパク質を過剰アセチル化する [102,168,226,227]。PARP1が過剰に活性化すると、SIRT1の障害によりマイトファジーが減少する [177]。
ミトコンドリアの機能障害は、NAD+の欠乏と関連している。NAD+の還元型であるNADHは、ミトコンドリアの電子輸送鎖（ETC）の複合体Iにおいて酸化されてNAD+に戻り、代謝エネルギーを供給する [6] 。さらに、ミトコンドリアの機能障害は、NAD+/NADH比を低下させ、SIRT3活性を障害する [227]。ミトコンドリアDNA発現を制御するミトコンドリア転写因子A（Tfam）を欠くCD4+ T細胞では、NAD+/NADH比のバランスが崩れている。ミトコンドリアの機能不全を補うために、Tfamを欠くCD4+ T細胞は解糖に切り替わり、NAD+を減少させ、炎症性のTh1表現型を増加させ、IFB-ΓとTNF-αを分泌し、IL-10を阻害する [228]。リボソームを標的とする抗生物質であるリネゾリドは、Th17細胞のミトソーム機能と細胞電子輸送鎖に影響を及ぼす。ミトコンドリア呼吸はNAD+の再生を阻害し、NAD+/NADH比を低下させ、Th17のエフェクター機能を低下させる [229]。
NAD+とミトコンドリアの関係を理解することは、IBDの病態生理学を説明するのに役立つ可能性がある。炎症組織では、NAMとADRのレベルが高く、NAD+のレベルが低い。ミトコンドリアの状態とNAD+代謝は相互に依存しており、生体の変化は炎症に影響する。ミトコンドリアの機能不全はIBD発症の主な原因である [230,231,232]。IBDの腸粘膜は、CUL2、LACC1、NADPHオキシダーゼなど、ミトコンドリア機能に関与する様々な遺伝子に関与する低酸素と酸化ストレスの増加によって特徴づけられる[233,234,235,236,237]。最近の代謝分析では、UC患者におけるNAD+代謝異常とミトコンドリア状態の変化が示された。活性型UC患者ではNAD+/NAM比が低下しており、炎症の程度をUCと区別していた。UCはミトコンドリアを変化させ、結腸細胞のミトコンドリア密度と数が低下する。これらの所見は、UCにおけるミトコンドリアの機能障害と炎症とNAD+代謝との関連を示唆している。
4.3.2. 腸上皮バリア
腸上皮は、内腔からの毒物や微生物を遮断するが、栄養吸収は可能にする選択的バリアを形成している [238] 。腸管上皮バリアは、対向する先端側／基底側細胞接合部の円周タンパク質複合体であるタイトジャンクション（TJ）に依存している [239]。オクルディンおよびクローディン膜貫通タンパク質ファミリーがTJを形成し [240]、細胞外輸送を防いでいる [241]。IBD、胆汁うっ滞、出血性ショック、敗血症などの炎症性疾患は、腸管上皮バリアを損傷する [242]。
細胞外NAD+は、炎症性上皮細胞の活性化を防ぎ、一酸化窒素合成酵素を誘導し、NO産生を増加させ、上皮透過性を改善した [243]。NAD+は、LPS誘導CACO-2細胞における腸粘膜透過性を改善したことから[60]、NAD+は炎症性腸上皮細胞の構造的・機能的変化を抑制できることが示された。別の研究では、SIRT1を過剰発現させると、LPS誘導性の炎症性サイトカイン（IL-6、IL-8、TNF-α）が抑制され、腸上皮バリアが障害され、炎症反応と腸上皮バリア機能障害が軽減されることがわかった[244]。キノン酸化還元酵素1（NQO1）は、NADHを電子供与体としてキノン代謝物を還元し [245,246]、様々な細胞系においてNADとNADHを調節している。キノンオキシドレダクターゼは、抗酸化物質フラボシアニン[247]としても知られ、活性酸素を消去する。NQO1は、タイトジャンクション分子の転写を制御することにより、マウスの腸上皮のバリア機能を促進する。NQO1の欠乏は結腸の炎症を悪化させる [248]。上述したように、腸細胞にはNAD+受容体が存在する。これらの受容体は、炎症環境にある腸上皮を治療するための薬物標的となりうる。
4.3.3. 腸管幹細胞
成体幹細胞は、ミトコンドリア呼吸中の酸化ストレス経路を回避するため、エネルギー源として解糖を利用する [249] 。しかし、酸化呼吸は老齢期の幹細胞の機能にとって必須であるため、ミトコンドリアの欠損は成体幹細胞の老化の一般的な原因となっている [250]。DNA修復の欠損を介した早期老化は、PARPを介したNAD+の分解とミトコンドリアの恒常性の喪失を引き起こし、MuSCの数と自己再生を減少させる [177]。NAD+とSIRT1の活性化は、老化幹細胞やDNA修復欠損細胞におけるミトコンドリアの欠損を修復することができる。造血幹細胞におけるSIRT3やSIRT7活性の低下は、老化したマウスの造血幹細胞（HSC）の再生能力を損なう [251,252]。筋幹細胞（MuSC）は、加齢とともにNAD+レベルとSIRT1活性が低下し、NAD+の減少に寄与している [214]。NAD+の前駆体であるNRは、老化したマウスの筋肉、神経、メラノサイト幹細胞の機能を改善し、MuSCsを若返らせて寿命を延ばす [253]。
腸管上皮は、ISCによって急速に再生される。初期のISC老化研究は、ミバエの腸上皮に焦点を当てていた [254]。ショウジョウバエの腸管幹細胞は、環境の変化や組織の損傷により、加齢とともに増殖する。哺乳類のISCは、主にクリプト基部のLgr5発現細胞である [255,256]。最近の研究では、哺乳類では加齢に伴ってISCの機能が低下することが報告されており、ISCの動態に対する加齢の影響が強調されている。興味深いことに、Wntシグナル伝達経路を調節することで、高齢者によく見られるISC機能の低下を改善できることが観察されている [257,258]。パネス細胞は年齢に関係なくISCを支持している。対照的に、マウスのISC細胞は加齢とともに活性が低下する [259] 。前駆体NRによるNAD+の補充は、加齢によるISCの欠乏を修復し、ISCの量と活力を回復させることができる [62]。若いマウスと比較して、NR投与は老齢マウスのDSSに対する感受性を低下させたことから、NRはISCプールを回復させることで、老齢マウスの腸内の損傷を修復できることが示唆される［62］。したがって、NAD+レベルを増加させることにより、腸内のISCを活性化し、腸管バリアの修復を早め、IBD粘膜の回復を促進することができる。IBDのNAD+調節： 臨床的可能性
細胞内のNAD+は多くの疾患を予防・治療する可能性がある。NAD+濃度を調節する戦略は、肥満、脂肪肝、心筋肥大/虚血、急性腎障害、筋ジストロフィー、ミトコンドリアミオパシー、II型糖尿病、難聴、神経変性など、さまざまな動物モデルで実証されている [210] 。これらの効果を臨床的な使用法の介入につなげるためには、さらなる研究が必要である。
免疫反応におけるNAD+の代謝は複雑であり、その多様な補充アプローチ（前駆体の使用や生合成活性化など）や、様々な段階（活性化段階やエフェクター段階など）への干渉によって、異なる結果が得られる可能性がある [260]。トリプトファン（Trp）、NA、NMN、NR などの NAD+ 前駆体は、PARP1 や CD38 を阻害したり、生合成を調節したり、生物学的利用能 を増加させたりすることによって、NAD+ レベルを増加させることができる [36]。
NAD+の産生と分解経路を調節する戦略によって、IBDを効率的に治療できることが、いくつかの研究で実証されている（表2）。DSSマウスでは、NAD+前駆体であるNMNが腸の炎症状態、結腸の長さの回復、バリア機能、血清炎症性因子の発現を改善し、有益な細菌であるモミジ類、疣贅菌、アッケマンシア属、乳酸桿菌を増加させ、バクテロイデーテス属を減少させた。NMNは腸粘膜透過性を低下させ、腸内細菌叢の組成と機能を回復させた。NMN投与は、NAMPT依存性NAD+生合成経路を活性化し、NAD+含量を増加させ、マウスにおけるDSS誘発大腸炎疾患の重症度を抑制したことから、NMNがIBDの新たな治療戦略となる可能性が示唆された[261]。TNBS誘発大腸炎マウスでは、レスベラトロール投与によりSIRT1が上昇し、NF-E2関連因子（NRF2）に関連する抗酸化プログラムが活性化され、NF-κBシグナル伝達が阻害された [262]。他にも、Cay10591がSIRT1を活性化し、TNBSまたはオキサゾリジノン誘発マウス大腸炎におけるNF-κBシグナル伝達と炎症性サイトカイン産生を抑制することが報告されている [89]。カタルポールは、TNBS誘発大腸炎動物において小胞体ストレスを軽減し、SIRT1をアップレギュレートする[263]。EX-527とノリソボルジンは、DSS誘発大腸炎マウスにおいてSIRT1の発現を抑制し、Treg分化を誘導した[65,264]。PJ34は、PARP1を阻害することにより、黄砂による大腸炎マウスの腸の炎症を抑制した[265]。1,5-ジヒドロキシイソキノリンはPARP1とNF-κB/AP-1を阻害することができ [266,267]、FK866はNAMPTを抑制することにより、IBD患者の腸管単離された固有層単球（LPMNC）とDSSマウスにおける粘膜免疫とサイトカイン放出を減少させることができる [18]。急性UC患者において、シクロスポリンAはSIRT6の発現、末梢血好中球の機能、遊走を阻害する [268]。IBD患者の遺伝子発現データを解析し、代謝経路を再構築した研究では、疾患とその治療に関連する経路としてトリプトファン代謝が同定された。さらに、この研究では、NNMTが粘膜のNAD+と関連代謝産物の回復を助ける可能性があることから、IBDの有望な創薬ターゲットになりうることがわかった [159]。
表2. 腸の炎症を抑えるNAD+代謝経路関連薬に関する研究。
IBDの管理には、一般的に免疫関連薬が用いられる。しかし、このアプローチは、特にIBD患者の免疫抑制療法に生物学的製剤を用いる場合、感染症に罹患しやすくなるという固有のリスクを伴う [270] 。過去100年の間に、多くの研究がNAD+と感染との関連を明らかにし、この興味深い関係に光を当ててきた。Murrayらは、ヒト細胞におけるHIV-1感染が細胞内NAD+レベルを低下させ、PARP酵素に対するNAD+の活性を阻害することを報告した。この変化は、NAD+を使用することで逆転させることができる [271]。同様に、HLA-DRの発現における特異的な免疫制御の変化のために、何人かの科学者は結核を治療するためにNAD+を使用することを提案した [272,273]。したがって、NAD+レベルを上昇させることができる免疫生物学を投与することで、従来の免疫抑制剤に伴う感染症のリスクを軽減できる可能性があることが推察される。この知見は、IBDの新規薬物療法の開発に貴重な指針を与えてくれる。結論
現在進行中の研究により、NAD+の免疫代謝が徐々に解明されつつあり、新たなエキサイティングな発見がもたらされつつある。NAD+に関連した代謝経路の操作によるIBDの治療は、多くの未解決の問題を提示しており、今後のさらなる探求が必要である。例えば、生体内におけるNAD+とその代謝酵素および代謝産物の薬物動態や、IBDのさまざまな病期におけるさまざまな治療効果をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。第二に、代謝に影響を及ぼす重要な因子としてのNAD+は、腸内細菌叢に特異的な影響を及ぼし、腸内炎症の進行を制御するのであろうか。最後に、腸内には多くの複雑な細胞型が存在することから、NAD+は異なる細胞型に対して相補的あるいは拮抗的な作用を持つのだろうか？さらに、様々な疾患におけるNAD+前駆体およびNAD+関連代謝酵素の治療的役割を考えると、IBD患者におけるその有用性を十分に検討し、副作用の少ない治療用量および投与経路を調べることが重要である。
著者貢献
構想、C.C.およびY.F.、執筆-原案作成、C.C.、Y.F.、W.Y.およびM.T.、執筆-校閲および編集、C.C.およびY.F.、資金獲得、Y.F.、W.Y.およびC.C.。
資金提供
本総説は、中国国家自然科学基金基礎研究費（助成番号：82270559、82070572、81770554、82273321、81974383、81772607）および中央大学（助成番号：YCJJ202201026）の助成を受けている。
利益相反
著者らは、本総説に抵触する可能性のある商業的または金銭的関係はないことを表明する。
参考文献
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NAD+代謝と免疫制御： 炎症性腸疾患治療への新たなアプローチ。Antioxidants 2023, 12, 1230. https://doi.org/10.3390/antiox12061230
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Chen C, Yan W, Tao M, Fu Y. NAD+代謝と免疫制御： 炎症性腸疾患治療への新たなアプローチ。Antioxidants. 2023; 12(6):1230. https://doi.org/10.3390/antiox12061230
シカゴ/チュラビアンスタイル
陳朝悦、魏燕、Meihui Tao、Yu Fu。2023. 「NAD+代謝と免疫制御： New Approaches to Inflammatory Bowel Disease Therapies" Antioxidants 12, no. 6: 1230. https://doi.org/10.3390/antiox12061230.
なお、2016年創刊号より、本誌はページ番号の代わりに論文番号を使用している。詳細はこちらをご覧ください。
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