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細胞分子消化器肝臓学
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リサーチレター|17巻2号315-318頁2024年

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ヒト腸内細菌叢は食事性乳化剤カルボキシメチルセルロース摂取に対する炎症反応の個人差を決定する

https://www.cmghjournal.org/article/S2352-345X(23)00196-0/fulltext?utm_medium=Social&utm_campaign=AGA-posts&utm_source=twitter

ノエミー・ダニエル
ゲイリー・D・ウー
ウィリアム・ウォルターズ
ジェームズ・D・ルイス
アンドリュー・T・ゲヴィルツ
ブノワ・シャサーン
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オープンアクセス公開日:2023年11月03日DOI:https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2023.11.001
PlumXメトリクス

このレターで使用している略語
CMC（カルボキシメチルセルロース）
カルボキシメチルセルロース（CMC）増粘剤／乳化剤は、食感を向上させ、保存期間を延長するために食品産業で一般的に使用されている1、 3,4,5我々は最近、無作為化二重盲検対照摂食試験であるFunctional Research of Emulsifiers in Humans Corrected（FRESH）試験の結果を報告した6。しかし、CMCに対する反応は非常に不均一であった。具体的には、2人の被験者が微生物叢組成に顕著な変化を示し、微生物叢の侵襲を起こしたという点でCMC感受性が高かったが、他の被験者はCMCに対して比較的鈍感であった（図1A-C）。このようなCMC感受性は腸内炎症の明らかな徴候とは関連していなかったが、それにもかかわらず、慢性炎症が起こりやすいことを示す可能性があり、CMC感受性を媒介するメカニズムをよりよく理解することが必要である。
図のサムネイルgr1
図1CMC摂取に対するヒト感受性は、レシピエントであるインターロイキン（IL）10-/-マウスにおける微生物叢組成および機能の変化に影響を及ぼす。(A-C)ヒトにおける乳化剤の機能研究参加者は、CMC非感受性（N = 5）またはCMC感受性（N = 2）に分類された。(A)対照群と(B)CMC処理群における14日目（CMC後）と0日目（CMC前）の微生物叢局在。 (C)微生物叢組成の変化（Bray-Curtis距離）。(D-I）ジャームフリーIL10-/-マウスに、CMC非感受性またはCMC感受性被験者の糞便懸濁液を移植し、水またはCMCで16週間処理した。(DおよびE）参加者およびレシピエントマウスからのBray-Curtis距離行列の主座標分析。(F)移植マウスのブレイカーティス距離、(G)シャノン指数、(H)リポ多糖(LPS)の糞便レベル、(I)フラジェリンの経時変化。データは平均値±SEMである。N = 3-4. ∗∗p＜0.01、p＜0.001。(A-C）Chassaingら6によるデータ。FMT、糞便微生物叢移植。
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われわれはまず、健康ではあるが、CMC感受性被験者には炎症性腸疾患の有病率と関連する遺伝子多型が存在するかもしれないという仮説を立てた7,8。われわれのプロービングにより、CMC治療参加者はNOD2変異を保有していなかったが、ATG16L1変異体はCMC感受性に関係なく分布していた（補足図1B）。次に、腸の基礎遺伝子発現がCMC感受性を決定するかもしれないと考え、大腸生検標本をRNA配列決定に供した。主座標分析とボルケーノプロットの結果、CMC感受性とCMC非感受性の大腸トランスクリプトームは類似していた（補足図1CとD）。さらに、CMC感受性とCMC非感受性を識別する発現差遺伝子の数は、無作為に選択した被験者を比較した場合に得られた遺伝子数と同程度であり（補足図1DおよびE）、偽の発見が示唆された。従って、炎症性腸疾患関連変異も基底遺伝子発現もCMC感受性とは関連していない。
次に、16SリボソームRNA遺伝子配列決定によって、基礎的（CMC前）微生物叢組成の潜在的役割を調べた。Bray-Curtis距離の主座標分析では、感受性のある参加者とない参加者の間に明確な差は認められなかったが（補足図1F）、線形モデル分析によるマイクロバイオーム多変量関連では、これら2群間に11の識別可能なAmplicon Sequence Variantsが同定された（補足図1G）。このアルゴリズムでは無作為に選択した被験者間の差は検出されなかったことから、CMC感受性と関連するアンプリコン配列変異体は偽の発見ではなく、むしろCMC感受性の状態を顕著に示し、おそらくそれに寄与していることが論証された。
次に、微生物叢組成がCMC感受性をどの程度媒介するかを調べた。CMC感受性の2人とCMC非感受性の2人を選び、彼らのCMC前の糞便サンプルを無菌の大腸炎を起こしやすいインターロイキン10-/-マウスに移植した（補足図1HとI）。微生物叢を安定化させた後、マウスを16週間CMCまたは水投与に割り付けた（補足図2B）。ドナーの微生物叢がレシピエントマウスに忠実に移行しているかどうかを16SリボソームRNA遺伝子配列決定で評価したところ、マウスとヒトのサンプル間で予想されたクラスタリングの違いが明らかになった。それにもかかわらず、レシピエントの各グループは、他のドナーと比較して、自分のドナーとより類似しており（図1DとE、補足図2）、移入が成功したことを示している。CMC処理群と水処理群の間で、感受性の状態とは明確に関連しない形で、微生物叢組成の有意な変化が観察された（図1FおよびG、補足図2および3）。微生物叢由来の炎症性マーカーのレベルを解析したところ、CMCの摂取により、CMC感受性を持つマウスの両群でフラジェリンレベルが一過性に上昇することが明らかになった（図1HおよびI、補足図3CおよびD）。
次に、CMCの摂取が腸の炎症に及ぼす影響を調べた。CMC非感受性ドナーの微生物叢を保有するマウスはCMC摂取後に腸内炎症の徴候を示さなかったが*、CMC感受性ドナーの微生物叢を保有するマウスはCMC摂取後に顕著な腸内炎症を示し、結腸長の有意な減少と脾臓重量の増加が強調された（図2AおよびB）。さらに、CMCによる糞便中リポカリン-2の増加は緩やかであったが、CMC感受性微生物群のどちらかを摂取したマウスは、CMCによる大腸病理組織学的炎症スコアの顕著な増加を示した（図2C-Eおよび補足図4A）。このことは、代謝マーカーは影響を受けなかったが（補足図4C-G）、大腸CD68+マクロファージの増加（図2Fおよび補足図4B）によってさらに示された2。微生物叢の局在を評価すると、CMC誘発炎症の程度は微生物叢の侵食の程度と平行していることが明らかになった。より具体的には、CMC非感受性微生物群にコロニー形成されたマウスでは、CMCの摂取は微生物群-上皮間の距離にわずかな影響しか与えなかったが、CMC感受性のいずれかのドナーの微生物群を保有するマウスでは、CMCの摂取により微生物群が著しく侵食された（図2GおよびH）。これらのことから、腸内炎症の主要な特徴であり、慢性疾患の原因と疑われるCMCへの影響において、基礎微生物叢の役割が示唆される2,3,6,9,10。
図サムネイルgr2
図2ヒトにおける乳化剤のCMC感受性機能研究から得られた微生物叢 補正された参加者は、腸の炎症と微生物叢の侵入を促進するのに十分である。Gnotobioticマウスを16週間の水またはCMC投与後に殺した。(A）結腸長および（B）脾臓重量。(C）経時的な糞便中リポカリン-2レベル、水投与群および0週目と比較して正規化、いずれも1と定義。 DおよびE）病理組織学的スコアリング、個々のサブスコアは補足図4Aに示す。スケールバー： 300 μm。(F）大腸CD68+細胞の定量。(H）微生物叢の侵入と（G）代表画像。粘液（緑）、アクチン（紫）、細菌（赤）、DNA（青）。破線は上皮を、矢印は粘液層を示す。スケールバー： 50 μm。データは平均値±SEM。N = 3-4. ∗P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001。
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この結果は、微生物叢がCMC誘発性炎症性疾患の発症に関与していることを示唆している。従って、CMCの摂取は、特定の微生物生態系にコロニー形成された遺伝的に炎症を起こしやすい個体における慢性炎症の引き金になる可能性がある。この観察を実証し、CMC感受性を促進する正確な微生物叢寄与因子を解読するためには、より多くの参加者を用いた今後の研究が必要であると思われる。
謝辞
著者らは、プロトコールと動物の世話に協力してくれたHanh TongとSabrine Naimiに感謝する。Lillian Chau、Brittaney Bonhomme、Lisa Nesselには、Functional Research of Emulsifiers in Humans Corrected研究の実施にご協力いただいた。また、Hist'IMおよびGenom'ICプラットフォーム（Institut Cochin, INSERM U1016, Paris, France）の専門知識にも感謝する。最後に、Georgia Institute of TechnologyのParker H. Petit Institute for Bioengineering and BioscienceのMolecular Evolutionコアが、RNA配列決定法に関する設備、サービス、専門知識を共有してくれたことに感謝する。
補足資料
サムネイル図1
補足図1
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サムネイル図2
補足図2
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サムネイル図3
補足図3
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サムネイル図4
補足図4
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参考文献
Chazelas E.
et al.
サイ・リポート2020; 10: 3980
論文で見る
スコープス (70)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Chassaing B.
et al.
Nature. 2015; 519: 92-96
論文で見る
スコープス (1298)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Chassaing B.
et al.
Gut. 2017; 66: 1414-1427
論文で見る
スコープス (335)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヴィエノワ E.
et al.
セル・リポート2020; 33108229
論文で見る
スコープス (57)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ルスタE.
et al.
Nutrients. 2021; 13: 3565
論文で見る
スコープ (9)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Chassaing B.
他
Gastroenterology. 2022; 162: 743-756
論文で見る
スコープス (88)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Hugot J.P.
他
Nature. 2001; 411: 599-603
論文で見る
スコープス (4803)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハンペJ.
et al.
Nat Genet. 2007; 39: 207-211
論文で見る
スコープス (1594)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Chassaing B.
et al.
Gut. 2014; 63: 1069-1080
論文で見る
スコープス (156)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Chassaing B.
et al.
PLoS One. 2018; 13e0195310
論文で見る
スコープス (18)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
論文情報
出版履歴
オンライン公開 2023年11月03日
受理 受理：2023年11月1日
受理：2023年11月1日 受理：2023年11月1日
脚注
利益相反 著者らは利益相反を公表していない。

資金提供 欧州連合（EU）のHorizon 2020研究・イノベーションプログラムに基づく欧州研究評議会（ERC-2018-StG-804135 INVADERS）の開始助成金、パリ大学IdExのChaire d'Excellence（ANR-18-IDEX-0001）の支援を受けている； Fondation de l'Avenir (AP-RM-21-032); Agence Nationale de la Rechercher (ANR) grants EMULBIONT (ANR-21-CE15-0042-01) and DREAM (ANR-20-PAMR-0002); and the national program Microbiote from INSERM (B. C.). C.). また、National Institutes of Healthの助成金DK115180（A.T.G.、J.D.L.、G.D.W.）、5UL1TR001878（G.D.W.）、P30-DK050306（G.D.W.）、Penn Center for Nutritional Science and Medicine、Max Planck Societyの支援を受けている。

識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2023.11.001

著作権
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図
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図1CMC摂取に対するヒトの感受性は、レシピエントであるインターロイキン（IL）10-/-マウスにおける微生物叢の組成と機能の変化に影響を及ぼす。(A-C)ヒトにおける乳化剤の機能研究参加者は、CMC非感受性（N = 5）またはCMC感受性（N = 2）に分類された。(A)対照群と(B)CMC処理群における14日目（CMC後）と0日目（CMC前）の微生物叢局在。 (C)微生物叢組成の変化（Bray-Curtis距離）。(D-I）ジャームフリーIL10-/-マウスに、CMC非感受性またはCMC感受性被験者の糞便懸濁液を移植し、水またはCMCで16週間処理した。(DおよびE）参加者およびレシピエントマウスからのBray-Curtis距離行列の主座標分析。(F)移植マウスのブレイカーティス距離、(G)シャノン指数、(H)リポ多糖(LPS)の糞便レベル、(I)フラジェリンの経時変化。データは平均値±SEMである。N = 3-4. ∗∗p＜0.01、p＜0.001。(A-C)Chassaingらのデータ6 FMT、糞便微生物叢移植。
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図2CMC感受性のヒトにおける乳化剤の機能的研究（Functional Research of Emulsifiers in Humans Corrected）参加者の微生物叢は、腸の炎症と微生物叢の侵入を促進するのに十分である。Gnotobioticマウスを16週間の水またはCMC投与後に殺した。(A）結腸長および（B）脾臓重量。(C）経時的な糞便中リポカリン-2レベル、水投与群および0週目と比較して正規化、いずれも1と定義。 DおよびE）病理組織学的スコアリング、個々のサブスコアは補足図4Aに示す。スケールバー： 300 μm。(F）大腸CD68+細胞の定量。(H）微生物叢の侵入と（G）代表画像。粘液（緑）、アクチン（紫）、細菌（赤）、DNA（青）。破線は上皮を、矢印は粘液層を示す。スケールバー： 50 μm。データは平均値±SEM。N = 3-4. ∗P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001。
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