炎症性腸疾患と脊椎関節炎におけるディスバイオーシス： まだ長い道のり？

哉百名

MDPIオープンアクセスジャーナル
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雑誌 JCM 第13巻 第8号 10.3390/jcm13082237
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オープンアクセス総説
炎症性腸疾患と脊椎関節炎におけるディスバイオーシス： まだ長い道のり？

https://www.mdpi.com/2077-0383/13/8/2237

Maria Consiglia Bragazzi † Federica Pianigiani † Rosanna Venere and Lorenzo Ridola *ORCID著
ローマ・サピエンツァ大学医療外科・バイオテクノロジー学部、ポロ・ポンティーノ、04100ローマ、イタリア
*
Author who correspondence should be addressed.
†
これらの著者は本研究に等しく貢献した。
J. Clin. Med. 2024, 13(8), 2237; https://doi.org/10.3390/jcm13082237
投稿受理：2024年2月28日 2024年2月28日／改訂：2024年4月2日／受理：2024年4月10日／発行：2024年4月12日 2024年4月10日 / 掲載：2024年4月12日
(この論文は、特集「炎症性腸疾患管理への集学的アプローチ」に属しています。）
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要旨
炎症性腸疾患（IBD）と脊椎関節炎（SpA）の関連は長年知られており、IBDが腸内細菌組成の変化と関連しているという概念も知られている。近年、SpAでも腸内細菌異常症の状態が見つかっている。IBDの領域におけるディスバイオーシスは、SPAと同様に、これまでによく特徴付けられてきた。この総説の目的は、現在までに知られていることを要約し、これら2つの疾患における微生物叢の状態の類似性を強調することである：特に、腸内における腸内細菌科、連鎖球菌科、ヘモフィルス属、クロストリジウム属、アッケマンシア属、ルミノコッカス属、フェーカリバクテリウム・プラウスニッツィー、バクテロイデス属、ダイアリスター・インビサス、ビフィズス菌の分布の変化は、IBDとSpAの両方に共通している。同時に、IBD関連SPAにおける腸内細菌異常症についてはほとんど知られていない。最近の研究で、IBD関連SPA群において、EscherichiaとShigellaの量が増加し、Firmicutes、Ruminococcaceae、Faecalibacteriumの量が減少したことを発見したものが1件あるのみである。両病態に共通する細菌の分布の変化についてこれまでに発見されたことに基づき、新たな治療戦略を開発する目的で、IBD関連SpAの理解を深めることを目的としたさらなる研究を実施することが適切である。
キーワード：炎症性腸疾患；脊椎関節炎；ディスバイオーシス；微生物叢；糞便微生物叢移植；腫瘍壊死因子α阻害剤

  1. はじめに
    腸内細菌叢（gut microbiota）」とは、腸管に定着する常在菌や病原菌、その他の微生物を指す。健康な人の腸内は、ファーミキューテス属とバクテロイデーテス属で占められているが、プロテオバクテリア属、アクチノバクテリア属、ベルコミクレビア属も若干含まれている[1]。個人差はあるものの、健康な患者の微生物叢の機能性は、「ユビオシス」（細菌種間のバランスを意味する）の状態が維持されている限り保たれる [2,3] 。このバランスが質的および/または量的に破綻した場合、ディスバイオーシスと呼ばれる [4]。ディスバイオーシスでは、細菌が果たす機能が損なわれ、その結果、腸管バリアの完全性が失われる。その結果、細菌の移動が容易になり、炎症状態の活性化が増大する [5] 。
    この総説では、炎症性腸疾患（IBD）患者と脊椎関節炎（SpA）患者における腸内細菌叢の変化について、現在までにどのようなものが知られているかを分析し、これら2つの疾患における微生物叢の状態の類似性と、その可能な意味を明らかにする。
    SPAは炎症性関節疾患の一群である。これらの疾患は、HLA-B27抗原との関連、軸索骨格と末梢関節の病変など、臨床的・遺伝的特徴が類似している。
    関節リウマチ（RA）とは異なり、SpAは自己抗体の存在を示さないため、ほとんどが血清陰性である[6]。国際脊椎関節炎学会（ASAS）の評価に従い、SPAは臨床像に基づき、主に脊椎、胸郭、骨盤の関節に炎症が及ぶ軸性SPA（axSpA）と、主に下肢の末梢関節（非対称性乏突起関節炎、趾炎、趾炎）に炎症が及ぶ末梢性SPAに分けられる。
    axSpAには、2つのサブグループがある：X線撮影による仙腸関節炎を伴わない非X軸性SPA（nr-axSpA）とX線撮影によるX軸性SPA（r-axSpA） [7] 。SPAはまた、しばしば筋骨格系外症状を呈し、慢性炎症性腸疾患(IBD関連SPA)を含む他の自己免疫関連疾患と関連している可能性がある。IBDは、消化管の慢性免疫介在性疾患であり、非常に不均一で衰弱しやすく、時に再発や悪化を特徴とする。クローン病（CD）、潰瘍性大腸炎（UC）、分類不能IBD（IBD-U）などがある。IBD-Uは大腸のIBDの一種で、その特徴から診断時にCDやUCの大腸炎を定義することは不可能である[8,9,10,11]。IBD関連SPAについては、腋窩型と末梢型がある [12]。一般に、後者はCDや女性に多く、腋窩性脊椎炎はCDやUC、男女ともにはっきりしない。長年にわたり、腸と関節の間には密接な相関関係があるという仮説は常に裏付けられつつあり、そのため、いわゆる「腸-関節軸」はSPAにおける新たな研究分野となっている[14,15,16]。同時に、IBDが腸内細菌組成の変化と関連していることは長年知られており、腸内細菌異常症と呼ばれる状態である。最近では、r-axSpAの一種である強直性脊椎炎（AS）における腸内細菌異常症の状態についても、いくつかの研究で報告されている [17,18,19,20] 。AS患者では腸内細菌叢の異常が認められているが、非放射線性腋窩脊椎炎（nr-axSpA）患者と健常対照群との間では、細菌叢に統計学的に有意な差は認められなかった。にもかかわらず、axSpA群全体（nr-axSpAとASを合わせた）では、腸内細菌異常症の存在は疾患活動性の悪化と関連していた [21,22,23] 。そのため、現在までのところ、非放射線性腋窩脊椎炎（nr-axSpA）患者における腸内細菌叢についてはほとんど知られていない [24] 。

  2. IBD関連SPA
    IBDとSpAの関連は頻繁に報告されている [12,13] 。SPA患者の5～7％がIBDを発症し、IBD患者の13％がSPAを発症することが観察されている。axSpA患者の約60％が不顕性腸炎（明らかな消化器症状がないにもかかわらず、組織学的に顕微鏡的な腸炎が認められること）を認め、5～10％がIBDと診断される。さらに、不顕性腸炎はSPAのすべての既知のサブセットで発生することが示されている。関節の炎症が寛解した症例では、腸の炎症が消失することさえ観察されている [27,28] 。

  3. 腸-関節軸
    胃腸の炎症は長年SPAと関連してきた。特に、1958年に発表された論文では、ASに罹患した患者222例のうち、5例がIBDを合併していたことが報告されている。同時に著者らは、同じ年に、これら2つの病態の相関に関する他の論文でも同様の発生率が示されていることを強調している。このことから、これら2つの疾患の相関に関する最初の仮説が立てられた [29] 。その後、この最初の観察を裏付けるいくつかの要素が現れた。それ以来、この仮説に基づいていくつかの研究が行われ、腸と関節の炎症の両方に重要な役割を果たすいくつかの遺伝学的および免疫学的因子が同定された。例えば、IL-23の発現亢進は、3群自然リンパ球（ILC、ナチュラルキラー細胞のサブセット）の活性化を促進し、サイトカインIL-17およびIL-22の発現をもたらす [30,31]。遺伝的要因の中でも、SpAとIBDの両疾患に共通するIL-17とIL-23軸の遺伝子（IL23R、IL12B、STAT3、JAK2、PTGER4、PUS10、IL18RAP）の多型は、この免疫経路に力を与える可能性がある [32] 。
    こうして「腸-関節軸」という概念が生まれた。この関係を説明するために、3つの仮説が提唱されている。これらのメカニズムは互いに排他的なものではなく、共存しうるものである。第一の仮説は、HLA-B27の役割である。HLA-B27はMHCタイプ1に属する表面分子であり、その存在はSpAと強く関連している（SpA患者の96％がHLA-B27の保因者であるのに対し、健常対照者の保因者はわずか7～12％である） [33] 。HLA-B27は、いわゆる "関節炎原性ペプチド "を提示し、細胞傷害性リンパ球やNK細胞を活性化する。これらの活性化された細胞は関節の病因に関与している可能性がある。関節原性ペプチド "の性質は不明であるが、微生物または感染症由来である可能性が最も高く、腸内細菌感染がSpAに先行することがあるという観察がそれを裏付けている。このことから、HLA-B27と "関節炎原性ペプチド "の一致は腸で起こる可能性がある（図1a）[35,36]。
    Jcm 13 02237 g001aJcm 13 02237 g001b図1. 関節の炎症と腸との関連を説明しうる3つの可能性のあるメカニズム。第一の仮説：表面分子HLA-B27が腸内の "関節炎原性ペプチド "と相互作用することで、細胞傷害性リンパ球やNK細胞が活性化され、その活性が関節に発現する（a）。第二の仮説： 腸で活性化されたT細胞は、その表面にα4β7インテグリンなどの接着分子を過剰発現し、MAdCAMとの結合を介して、腸関連リンパ組織でのT細胞のホーミングを促進する。しかし、関節でも内皮はMAdCAMを発現しており、そこでもT細胞のホーミングが促進される(b)。第三の仮説：腸内で大量の細菌にさらされると、ゾヌリンが分泌され、タイトジャンクション複合体からZO-1タンパク質の分解が起こり、その結果、細菌とその産物の移動を防ぐことができなくなり、腸管透過性が亢進する。
    第二の仮説は、T細胞の異常な移動に関するものである。α4β7はインテグリンで、腸関連リンパ組織におけるT細胞のホーミングを担っている。T細胞のホーミングは、α4β7が粘膜細胞接着分子アドレスリン（MAdCAM）に結合することによって起こる。MAdCAMは様々な関節内皮細胞にも発現している。その結果、腸からの免疫細胞が関節に侵入し、関節でも炎症プロセスを引き起こすことになる。これを裏付けるように、SPA患者では、関節と腸で同一のT細胞クローンが見つかっている（図1b）[40]。
    腸-関節軸を特徴づける最後の要因は、腸内細菌異常による腸管バリアの構造変化である [41,42]。健康な状態では、腸管上皮細胞は、水分や栄養素の吸収を促進するだけでなく、常在微生物や病原性微生物から粘膜を保護するための物理的・化学的バリアを形成する重要な役割を担っている。このバリアは、化学的および物理的バリアとして働く粘膜層によって作られる[43]。特に化学的バリア機能は主に小腸で、物理的バリア機能は主に大腸で発揮される[43]。化学的バリアは、パネス細胞によって産生されるAMP、Reg3γ、リゾチーム、分泌型ホスホリパーゼA2から構成され、物理的バリアは、腸細胞間のタイトジャンクション、腸細胞の微絨毛上の糖鎖、粘液の二重層から構成される。後者は、杯細胞によって産生されるMucin2タンパク質で構成され、外側は緩く、乳酸菌やビフィズス菌が生息し、内側はコンパクトで、細菌の定着がなく、いくつかの抗菌分子（例えば、免疫グロブリンA）が発見されている [44,45,46,47]。細胞間のタイトジャンクションは静的なものではなく、むしろ動的な複合体である [48]。これらの構造の変化を引き起こす制御機構は、腸管透過性調節因子であるゾヌリンを除いては、まだ完全には解明されていない [49]。大量の細菌にさらされると、ゾヌリンが分泌され、タイトジャンクション複合体からタンパク質ZO-1の分解が起こり、その結果、透過性が上昇し、免疫細胞が腸から関節へと移動する（図1c）[50]。通常、透過性の亢進は、細菌の過剰繁殖や不衛生があると、自然免疫反応の活性化につながる防御機構を表している [49,50] 。環境的誘因や遺伝的素因が同時に存在すると、この生理的防御機構が病的なものに変わる可能性がある [49,50]。

  4. 健康な人の腸内細菌叢
    かつては、腸内細菌叢の組成を研究する唯一の方法が微生物学的培養であったため、腸内細菌叢の理解は限られていた。その後、培養に依存しない手法が開発された。これらにより、培養不可能な微生物を迅速かつ正確に同定し、微生物分類群の多様性と相対的存在量を比較することが可能になった [51] 。
    その結果、"Metagenomics of the Human Intestinal Tract" (METAHIT)のような複数の研究が出現した。METAHITプロジェクトの研究者たちは、優勢な分類群に基づいて、タイプ1、タイプ2、タイプ3の3つのいわゆる「腸型」を同定した。タイプ1は、主に炭水化物とタンパク質の発酵からエネルギーを得るバクテロイデス（Bacteroides）が優勢であることを特徴とし、タイプ2はプレボテラ（Prevotella）が優勢であることを特徴とし、タイプ3はルミノコッカス（Ruminococcus）が優勢であることを特徴とする [52]。メタン生成古細菌（主にMethanobrevibacter smithii）、Eucarya（主に酵母）、および複数のファージも健康な人の腸内に存在する [53]。これらの腸内細菌型に分類されるとはいえ、微生物叢は誰にでも固有のものである。ディスバイオーシスでは、細菌が果たす機能が損なわれ、腸管バリアの完全性が失われる [54,55] 。その結果、透過性が亢進し、細菌の移動とその産物（病原体関連分子パターン（PAMPs）とも呼ばれる）を防ぐことができなくなり、また損傷関連分子パターン（DAMPs）の再吸収が起こる [5] 。これらの分子は、M1およびM2型マクロファージの活性化を増加させる。さらに、これらの分子は、正常な状態では免疫系の亢進を抑制する制御性T細胞（Treg）の発現を低下させる。その結果、炎症状態が慢性化し、Th1とTh17のレベルが上昇する [5] 。

  5. IBDにおける微生物叢の変化
    現在までに、遺伝的、免疫的、環境的因子がIBDの発症に関与していることが知られている。環境的因子の中でも、中心的な役割を果たしているのが腸内細菌叢である [56] 。実際、活動性の疾患患者では、微生物叢の細菌多様性、組成、および/または存在量において、健常人と比較していくつかの相違があることが観察されている [57] 。特に、活動性IBD患者の組織サンプルでは、ファーミキューテス属の減少と、それに伴うプロテオバクテリア属およびバクテロイデーテス属の一部の増加が観察された [57] 。Gophnaらは、CD患者においてこれらの変異を同定したが、UCでは同定しなかった [58] 。UCおよびCD患者の組織および糞便サンプルでは、Ruminococcus GnavusやTorquesなどの粘液溶解性細菌の増加が検出され、これらは病原体の腸組織への侵入を増加させた [59,60,61]。他の著者ら [62,63,64,65,66,67] は、IBD患者の腸組織サンプルにおいて、細菌の分布にさらなる変異があることを同定している： 特に、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）とフソバクテリウム科（Fusobacteriaceae）の増加、ルミノコッカス科（Ruminococcaceae）とフェカリバクテリウム科（Faecalibacterium）の減少（これらは大腸癌の進行と相関しているようである）が一致している； これらの変化は疾患活動性と強い相関がある。これらのうち、ファーミキューテス属に属するFaecalibacterium Prausnitziiは、強力な抗炎症作用を示す。外科的切除を受けたCD患者において、便サンプル中の存在量の減少は、6ヵ月以内の疾患再発の高いリスクと相関する [68,69] 。Geversら [66]は、上記のIBD小児患者の腸管組織サンプルにおける微生物学的変化に加えて、IBD患者の便サンプルにおける微生物叢が硫酸還元性ガンマプロテオバクテリアとデルタプロテオバクテリアの増加によって特徴づけられることを強調している、 Streptococcus属、Lactobacillus属、Enterococcus属、Megasphaera属、Campylobacter属、Bacteroides fragilis属、Proteus mirabilis属、Klebsiella pneumoniae属は増加し、Dorea属、Neisseriaceae属、Fusobacteriacea属は減少している。他の著者ら［70,71,72,73］も、やはり便検体について、ビフィドバクテリウム・ロンガムとユーバクテリウムの減少、アクチノミセス属、インテストニバクター属、大腸菌の増加を観察している。このように、組織レベルでのディスバイオーシスは、便サンプルで観察されるディスバイオーシスよりも低いことが観察された [63] 。その結果、微生物の多様性が全体的に失われている [74] 。このような微生物叢の安定性と多様性の変化は、細菌が宿主と協力して果たす機能の低下につながる可能性がある。微生物叢が先に分析した腸管バリアの増加を促進する方法を考慮すると、これは腸管バリアの低下を引き起こし、局所的・全身的な炎症プロセスを促進・増幅させる可能性がある [75] 。これらの研究は、主に腸内細菌叢の細菌性の変化に焦点をあてているが、真菌、バクテリオファージ、古細菌の変化もIBDの病因に関与している可能性を示す証拠もある。腸内ビロームに関しては、IBD患者では、糞便サンプル中のCaudoviralesバクテリオファージの増加、ニューモウイルス科とヘルペスウイルス科の増加、組織サンプル中のアネロウイルス科の減少が特徴的である [77,78,79] 。さらに、マウスモデルでは、ノロウイルス感染が腸炎の発症に寄与することが示された [80] 。菌叢に関しては、Saccharomyces CerevisaeとCandida Tropicalisが減少し、同時にCandida Albicans、Aspergillus、Wallemia、Epicoccum spp.が便検体で増加し、皮膚常在菌であるMalassezia Restrictaが組織検体やマウスモデルで増加していることが観察されているが、IBDにおけるこれらの変化が実際にどのように寄与しているかは明らかではない [81,82,83,84]（表1）。
    表1. IBDとSPAにおける腸内細菌叢の変化の比較。

  6. SPAにおける微生物叢の変化
    いくつかの研究で、SPAにおいても腸内細菌叢に変化がみられることが報告されているが、これらの研究間には多くの不一致がある [17,18,87,89] 。Costelloら[18]は、TNF阻害薬未投与で発症48ヵ月未満のAS症例9例から回腸末端生検を採取し、健常対照患者9例から採取した生検と比較した。AS患者の回腸末端生検では、健常対照者と比較して、バクテロイデス科、ラクリスピラ科、ポルフィロモナド科、リケネラ科、ルミノコックス科が多く、プレボテラ科とベヨネラ科が少なかった。同時に、Titoら[24]の研究では、新たにSPAと診断された患者27人の腸管粘膜サンプルにおいて、健常対照者15人と比較してDialister Invisusの増加が観察され、これは疾患の状態と相関していた。後者の情報は、後にYinら[20]によって行われた糞便サンプルの分析で観察されたものとは一致しない。Yinらは、SpAの127症例と健常対照123症例から採取した便のショットガンメタゲノムシークエンシングを比較し、代わりにD. Invisusの減少を記述した。同じ研究で、SpAでは、クロストリジウム・ボルタエ（Clostridiales 1 7 47FAA）、クロストリジウム・ハテウェイ（Clostridium Hathewayi）が増加し、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス（Bifidobacterium Adolescentis）、コプロコッカス・コムス（Coprococcus Comes）、ラクノスピラエ（Lachnospiraceae 5 1 63FAA）、ロゼベリア・イヌリボランス（Roseburia Inulinivorans）、P.コプリ（P. copri）が減少していることも観察された。次に、Wenら[17]は、AS患者97名と健常対照者114名から糞便サンプルを採取し、ビフィズス菌、Prevotella melaninogenica、Prevotella copri、Prevotella sp. C561がASの発症過程に関与し、関節組織を標的とする免疫反応を刺激する可能性があることを発見した。次に、Zhouら[87]は、未治療のAS患者85人と健常対照者62人の糞便メタゲノムをショットガンメタゲノムシークエンスで収集し、比較した。また、Wenら[17]が以前に報告したものとは異なるが、AS患者においていくつかの細菌種が濃縮されていることも観察された。AS患者の糞便メタゲノムは、Bacteroides coprophilus、Parabacteroides Distasonis、Eubacterium Siraeum、Acidaminococcus Fermentans、Prevotella copriに富み、Ruminococcus Obeumや、Eubacterium Hallii、Coprococcus Catus、F. Prausnitzii、Coprococcus EutactusなどのSCFA産生能を有するいくつかの菌種が減少していた。以前、Scherら [89] は、便サンプルの16SリボソームRNA配列決定法を用いて、乾癬性関節炎（PsA）患者16人の腸内細菌叢におけるRuminoccoccusおよびAkkermansiaの存在量が、皮膚乾癬患者15人および健常対照者17人の便サンプルで観察されたものより低いことも観察した。その後、Zhangら[22]もまた、SA患者103人と健常対照者104人から採取した207検体の糞便を分析し、SA患者では健常対照者の検体よりもルミノコッカスが有意に少ないことを明らかにした。同じ研究で、彼らはまた、Lachnospira、Clostridium IV、Clostridium XlVbの減少、およびActinobacteria、Megamonas、Sutterella、Dorea、Blautia、Bacteroides Plebeiusの濃縮を指摘した。Prevotellaceaeに関しては、Costelloら[18]が回腸生検で観察したデータとは対照的に、Zhangら[22]は、SA患者の糞便サンプルでは健常対照者のものと比較して有意な多様性を認めなかった。さらに最近、Marquez-Ortizら [86] は、SPA患者32人と健常対照者7人の腸内細菌叢を、大腸内視鏡吸引洗浄液（CAL）と糞便サンプルから分析した。SpA患者では、腸内細菌科、サクシニビブリオ属、プレボテラ・ステルコリアの増加と、SCFA産生菌であるコプロコッカス・カトゥスとユーバクテリウム・ビフォルムの有意な減少が観察された（表1）。

  7. IBDとSPAにおける微生物叢の変化の比較
    現在のところ、IBDとSPAにおける微生物叢の変化を比較した研究は少ない[21,24,88]。IBDに関連したSpAの分野では、さらに研究が少ない [19] 。Sternesら [21] は、便サンプルと回腸末端粘膜、結腸、直腸の生検を併用し、33人のAS患者（AS-IBD 5人を含む）、59人のIBD患者、105人の健常対照者の微生物叢を比較した。ASおよびIBD患者の腸内細菌叢は健常対照者の腸内細菌叢とは有意に異なっていたが、潜在的に病原性のある2つの属、Haeomophilus属とStreptococcus属が豊富であることを除けば、有意に豊富な属の多くはASとIBDの間で一貫していなかった。腸内細菌叢がSpAとIBDの引き金となる直接的な役割を担っていることは、動物モデルからも強く支持されている。HLA-B27トランスジェニックラットでは、無菌条件下で飼育することにより、関節炎と腸炎の自然発症が阻止された。無菌ラットに限られた数の細菌（たとえ単一細菌種であっても）をコロニー形成させると、腸炎と関節炎が誘発される。微生物叢、IBD、SPAの関連性に最初に注目したのはKlingbergらである [19] 。彼らは便サンプルを採取し、AS患者105人、UC患者18人、健常対照者17人の微生物叢と便中カルプロテクチン値を比較した [19] 。その結果、ASで便中カルプロテクチンが高値（≧200mg/kg）の患者は、ASで便中カルプロテクチンが正常（≦50g/kg）の患者とは異なる微生物叢の変化を示し、特にF. Prausnitzii属とClostridium属が減少し、Streptococcus属が増加していることが観察された。同じ変化がUC患者でも観察されたことから、ASにおける腸内細菌叢と腸の炎症との間の局所的な相互作用が示唆された [19] 。また、UC患者とAS患者の両方で、腸内細菌科の細菌が増加していることも示された[19]。さらに最近、Zhangniら [85] は、UC患者73人を対象に、患者をaxSpA群と非axSpA群に分けて研究を行った。axSpAの患者は14人で、発生率は19.2％であった。糞便サンプルにおいて、彼らはaxSpA群では非axSpA群と比較して、ファーミキューテス属、ルミノコッカス属、フェーカリバクテリウム属の菌量が減少し、エシェリヒア属やシゲラ属などのプロテオバクテリア属の菌量が増加していることを見出した。研究者らは、これらの細菌の相対的な存在量の変化は、axSpAの発症率と関連している可能性があると結論づけた。
    腸管生検による研究でも違いが観察されている。Titoら[24]は、炎症を起こしている大腸粘膜や回腸粘膜から採取した生検片の組織片では、AS患者の炎症を起こしていない大腸粘膜や回腸粘膜から採取した生検片よりも、ダイアリスターの存在量が多いことを観察した（表1）。

  8. TNFiの効果
    生物学的製剤、特にTNFiの導入はIBD関連SPAの治療に革命をもたらした。米国リウマチ学会（ACR）、米国脊椎炎学会（SAA）、脊椎関節炎研究治療ネットワーク（SPARTAN）の2019年勧告では、IBD関連SPA患者へのTNFiモノクローナル抗体の使用を奨励している。特に、インフリキシマブやアダリムマブの使用は、他のTNFiよりもIBD増悪のリスクが低い [90] 。例えば、エタネルセプトはIBD患者の治療薬として承認されていない。対照的に、ゴリムマブはUCにのみ投与され、CDには投与されない。一方、Certolizumab pegolは、米国食品医薬品局（FDA）ではCDに対してのみ承認されているが、欧州医薬品庁（EMA）では承認されていない[91]。
    TNFiによる治療がIBD患者の腸管バリアを回復させることは知られているが、腸内細菌叢に対する効果についてはほとんど知られていない [92] 。Yinら[20]は、123人の健常対照者、TNFi治療を受けた67人のAS患者、およびTNFi治療を受けなかった60人のAS患者の便を分析し、比較することで、TNFiがSpA患者のeubiosisを再確立する役割を果たし、P. Copri、F. Prausnitzii、未分類のBilophila、K. pneumoniae、Ruminococcus Bromii、およびEubacterium Biformeを含むいくつかの種のリバランスを促進することを実証した。Daiら[93]は、TNFi治療前後に11人の健常対照者と24人のAS患者から糞便サンプルを採取し、AS患者で変化したいくつかの特定細菌の組成が、TNFi治療後に健常対照者、特にメガモナスやラクノクロストリジウムなどのSCFA産生細菌に回復することを観察した。また、これらの細菌の量は疾患の重症度と負の相関があることが観察され、微生物叢がその代謝産物（SCFAなど）を介してASに影響を及ぼす可能性が支持された。最近の研究で、Dittoら [94] は、TNFiがIBD関連SPA患者のエビオシスを回復させるという仮説のもと、TNFi治療を受けた20人の未治療患者のベースライン時と6ヵ月後の糞便サンプルを分析した。その結果、Lachnospiraceae、Clostridia、Lactobacillus、Coprococcus、R. Gnavusが有意に増加し、ProteobacteriaとGammaproteobacteriaが減少した。しかし、治療に対する反応者と非反応者の間に差は見られなかったことから、TNFiは臨床的反応に関係なく糞便微生物叢を回復させることができることが示唆された［94］。Bazinら[95]は、TNFiによる治療開始前と治療3ヵ月後の19人のSPA患者（IBD患者を除く）の糞便サンプルを分析した。まず、治療前後の糞便微生物叢を比較し、すべての患者について、また、レスポンダーや非レスポンダーのサブグループについても、多様性が回復しているようであることを確認したが、どの細菌の濃度にも有意差は認められなかった。第二に、彼らはTNFi治療前に治療結果を予測しうる特定の細菌を探した。彼らは、βプロテオバクテリア門に属するブルクホルデリアレスが、3ヵ月後に奏効した患者では治療前に高く現れることを発見した。一方、Vallierら[96]は、AxSpA患者61人（IBD患者も除外）のTNFi治療前後の便サンプルを分析したところ、Sutterella属とClostridia属に属する他の属が非反応患者にのみ存在することを観察し、これらの細菌がTNFiに対する反応を予測できる新規の非侵襲的指標であることを示唆した（表2）。
    表2. 微生物叢とTNFi療法

  9. 糞便微生物叢移植
    IBDやASにおける腸内細菌叢異常症についてこれまでに知られていることから、糞便微生物叢移植（FMT）の使用は、今日まで活発な研究分野であり、短期的な有効性を強調する研究が数多く行われている（長期的な有効性を確認するデータは不足している） [97,98] 。安全性や副作用の可能性についてはまだ多くの議論の余地があり、さらなる調査が必要であるが、FMTはIBD患者にとって希望であり続けている [97] 。その代わり、SPA患者に対するこの治療法の使用は検討されていない。最近、Wangら [99]は、腫瘍壊死因子α阻害剤（TNFi） を含む従来の治療に抵抗性であったIBD関連ASの24歳 の男性患者の治療について、初めて有望な症例を報 告した。FMT後、患者の便にはFaecalibacterium属とParasutterella属の増加、Escherichia属、Shigella属、Intestinibacter属の減少が観察され、これは疾患活動性の低下と相関していた。

  10. 結論
    長年にわたり、IBDとSPAそれぞれの発症に微生物叢の変化が関与していることが広く研究されてきた。その結果、相対的な存在量が両疾患に別々に寄与している可能性のある特定の細菌を同定することが可能となった。これまで、腸内細菌科、レンサ球菌属、ヘモフィルス属、B.Vulgatus、D.Invisusの腸内濃度が増加すること、Clostridium属、Ruminococcus属、Akkermansia属、F.Prausnitzii属、B.Adolescentis属の存在量が減少することは、IBDとSpAの両方に共通していることが明らかにされてきた。その代わり、IBDに関連したSpAの分野はあまり研究されていないようである。最近の研究で、IBD関連SpA群において、プロテオバクテリア（EscherichiaやShigellaなど）が増加し、ファーミキューテス、Ruminococcaceae、Faecalibacteriumが減少していることを発見したのは1件のみである。興味深いことに、Protebacteria、Ruminoccocaceae、Faecalibacteriumの存在量の変化はIBD、SpA、IBD関連SpA患者を特徴づけるが、Firmicutesの存在量の変化はIBDとIBD関連SpA患者に共通している。したがって、この領域はまだほとんど研究されていないため、この集団の微生物叢の変化をIBDまたはSPA患者のみのものと比較する研究を行うことは興味深い。さらに、これらの変化を特定することが治療にどのような意味を持つのか、まだ解明されていない。標的療法と疾患バイオマーカーは、微生物叢の将来的な2つの可能性であり、さらなる研究が必要である。したがって、今後の課題は、微生物叢の変化がある疾患状態と他の疾患状態との関連性が高いかどうかを理解することである。さらに、このような患者では、ユビオシスの再確立が臨床的寛解を促進する可能性がある。この点に関して、列挙した研究はTNFi治療によって誘発される微生物叢の変化を明らかにしたが、得られた結果の一致は現在のところわずかであり、さらなる解析が必要であろう。
    資金提供
    本研究は外部資金援助を受けていない。
    利益相反
    著者らは利益相反はないと宣言している。
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    免責事項／出版者注：すべての出版物に含まれる声明、意見およびデータは、著者および投稿者個人のものであり、MDPIおよび／または編集者のものではありません。MDPIおよび/または編集者は、コンテンツで言及されているアイデア、方法、指示、製品に起因する人または財産の損害について、一切の責任を負いません。

著者による© 2024。ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項および条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
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Bragazzi, M.C.; Pianigiani, F.; Venere, R.; Ridola, L. 炎症性腸疾患および脊椎関節炎におけるディスバイオシス： まだ長い道のり？J. Clin. Med. 2024, 13, 2237. https://doi.org/10.3390/jcm13082237

AMAスタイル
Bragazzi MC, Pianigiani F, Venere R, Ridola L. 炎症性腸疾患と脊椎関節炎におけるディスバイオーシス： まだ長い道のり？臨床医学ジャーナル。2024; 13(8):2237. https://doi.org/10.3390/jcm13082237

シカゴ/トゥラビアンスタイル
Bragazzi, Maria Consiglia, Federica Pianigiani, Rosanna Venere, and Lorenzo Ridola. 2024. 「炎症性腸疾患と脊椎関節炎におけるディスバイオーシス： Still a Long Way to Go?" Journal of Clinical Medicine 13, no. 8: 2237. https://doi.org/10.3390/jcm13082237

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