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臨床試験
オープンアクセス
臨床試験： 過敏性腸症候群における地中海食は実行可能であり、胃腸症状と精神症状を改善する。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.17791


Heidi M. Staudacher, Sophie Mahoney, Kim Canale, Rachelle S. Opie, Amy Loughman, Daniel So, Lauren Beswick, Chris Hair, Felice N. Jacka
初版発行：2023年11月15日
https://doi.org/10.1111/apt.17791
この論文のハンドリング・エディターはアレクサンダー・フォード教授であり、完全な査読を経て掲載が認められた。
本論文について
セクション

概要
背景
食事療法は過敏性腸症候群（IBS）の治療の基本である。しかし、心理的症状を経験している人には適切でないアプローチもある。

目的
IBSにおける地中海食の実行可能性、および胃腸症状および精神症状に対するその影響を評価すること。

方法
我々は、Rome IV IBSおよび軽度または中等度の不安および/または抑うつ症状を有する成人を非盲検6週間ランダム化比較試験に募集した。患者は地中海食カウンセリングまたは習慣的食事療法に無作為に割り付けられた。消化器症状と心理症状のデータ、食事データ、メタゲノム配列決定のための便サンプルを収集した。

結果
59人（地中海食29人、対照30人）を無作為化し、48人が研究を完了した。6週目の地中海食アドヒアランススクリーナースコアは対照群より地中海食群で高く（7.5［95％CI：6.9-8.0］ vs 5.7［5.2-6.3］、p＜0.001）、対照群よりスコアの増加が大きく（2.1［95％CI：1.3-2.9］ vs 0.5［95％CI：0.1-1.0］、p＝0.004）、地中海食の実施可能性が示された。地中海食群では、消化器症状反応者の割合が対照群よりも多く（24/29、83％ vs 11/30、37％、p < 0.001）、うつ病反応者（15/29、52％ vs 6/30、20％、p = 0.015）であった。6週目のFODMAP摂取量に差はなかった（p = 0.51）。胃腸の有害事象は同程度であった（p = 0.588）。マイクロバイオームパラメータの変化に群間差はなかった。

結論
地中海食はIBSにおいて実行可能であり、胃腸症状と精神症状の改善につながる。本試験は非盲検であったが、これらの知見は地中海食の広範な有益性とともに、IBSにおける今後の研究に強い推進力を与えるものである。

オーストラリア・ニュージーランド臨床試験登録： ACTRN12620001362987。

1 はじめに
過敏性腸症候群（IBS）は、診断基準や報告方法にもよるが、世界人口の1.5～10％が経験する腸脳相互作用障害（DGBI）である1。IBSの病態生理には、調節不全に陥った腸脳軸、内臓過敏症、運動異常、マイクロバイオームの変化、免疫活性化、心理的障害が関与している。IBSは患者に大きな負担をかけ、仕事にも影響を及ぼし、日常生活にも支障をきたす2。

IBSでは、一般的な精神疾患である不安や抑うつが高頻度にみられる。不安症状と抑うつ症状は、それぞれ患者の39%と29%で報告されており3、疫学的研究によると、精神症状が先で消化器症状が後に出る患者もいれば、消化器症状が先に出る患者もいる4, 5。さらに、最近のゲノムワイド解析では、一方が他方を単に引き起こすのではなく、IBSと不安・抑うつの発症経路が共有されていることが支持されている6。

特に、12件のRCTSを対象とした最近のネットワーク・メタアナリシスでは、低FODMAP食は全体的な症状に対して他の食事療法よりも優れていると評価されており9、長期的には最大67%で満足のいく症状の緩和が報告されている10。しかし、比較的複雑で制限の多い食事療法は、一般的に意欲低下や疲労を経験する一般的な精神障害を併存する患者にとっては、実行可能でも安全でもないかもしれない。IBSの不安およびうつ症状に対する低FODMAP食の影響を測定したRCTは3件しかない11-13。そのうち2件が介入終了時の群間差を報告しており、1件は標準的な食事アドバイスを受けた対照群と比較して、低FODMAP食により不安が低下したことを示し11、もう1件は抑うつスコアが低下した13。これまで、不安または抑うつ症状の重症度の閾値に基づいて個人を対象としたRCTはなく、低FODMAP食が臨床的に重要な精神症状をいずれかの方向に修正するかどうかは不明である。

地中海食は、世界中で最も広く研究されている食事パターンの1つである14。地中海食は主に植物性で、野菜、果物、パン、穀類、豆類、ナッツ類、オリーブ油を豊富に含む15。メタアナリシスによるエビデンスでは、心血管疾患のリスク因子やがんリスクの低下など、健康上のアウトカムに対するこの食事の広範な有益性が明らかにされている14。3つのRCTから得られたエビデンスでも、地中海食の介入によってうつ病の症状が緩和されることが示されている16-18。食事が脳機能と行動を直接的または間接的に調節するメカニズムとしては、抗炎症作用（酪酸など）や神経活性作用（セロトニンなど）をもつ微生物代謝産物の産生など、さまざまなものが提唱されている19。

これまで、IBSにおける地中海食の臨床的有効性を検討した非ランダム化クロスオーバー試験は1件のみで、消化器症状に対する有益性が示唆されている。しかし、方法論的にいくつかの限界があり20、IBSにおける地中海食の可能性についてはさらなる調査が必要である。本研究の目的は、IBSにおける地中海食の実行可能性と受容性、およびGI症状および精神症状への影響を評価することである。

2 方法
地域住民のIBS患者を6週間の並行計画無作為化比較試験に組み入れた。対象は、Rome IV IBSと診断され、週2日以上の腹痛と、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）スコアによる軽度または中等度の不安・抑うつ症状を有する18～65歳の成人患者とした。組み入れのための疼痛頻度の閾値は、IBSの診断に必要な値よりも高く、臨床試験で推奨されていることから選択された21。消化器症状を悪化させる可能性のある介入である地中海食に関するこの最初のRCTでは、患者の安全性の維持に注意を払うため、重度の精神症状は不適格とされた。すでにMDを遵守していない患者（Mediterranean Diet Adherence Screener（MEDAS）スコア＜10）を対象とした。除外基準には、既知または疑いのある主要疾患、他の消化器疾患（例：炎症性腸疾患）、現在のCOVID-19感染症、妊娠、摂食障害の併存、試験推奨事項に従えない場合（例：菜食主義）が含まれた。無作為化の3ヵ月前に、IBSまたは不安/うつ病の薬物療法や治療法の最近の変更、プレまたはプロバイオティクスサプリメントの摂取、抗生物質の摂取、治験手技のための整腸剤の摂取は除外された。無作為化前の1週間に腹痛が2日未満の参加者は除外した。

すべての受診はウェブベースのバーチャル予約で行われた。参加者は、地中海食のアドバイス（MD）を受ける群と習慣的な食事を継続する群に無作為に割り付けられた。募集はオーストラリア全土で行われ、試験専用ウェブサイト、ソーシャルメディアへの広告、消化器内科クリニックを通じて行われた。試験開始前にBarwon Health Human Research Ethics Committee（20/121）とDeakin University（2020-336）の承認を得た。試験は募集開始前にAustralia New Zealand Clinical Trials Registryに登録された（ACTRN12620001362987）。

2.1 無作為化と盲検化
無作為化順序は、スクリーニング、募集、データ収集に関与しない研究者がコンピューターで作成した。ブロック無作為化が使用され、ブロックサイズは6～10であった。参加者は1対1の割合で無作為化された。グループ割り当ては、ベースライン評価後に研究アプリケーション（REDCap）のランダム化機能を用いて行われ、タイムスタンプにより記録された。

対照食の性質上、参加者は盲検化できなかった。しかし、対照食の内容は参加前に個人には開示されなかった。本研究は、個人の栄養所要量を満たすことを目的とした健康的な食事パターンを調査する食事試験と説明された。データ解析に関与する研究者は、実施可能性および臨床データ解析が完了するまで、群割り付けについて盲検化された。

2.2 手続き
COVID-19パンデミックのため、ベースライン時および第6週の臨床試験はウェブベースのビデオ会議により実施された。便サンプルは各訪問の当日または前日に採取された。ベースライン時には、人口統計学的データ、人体計測データ（自己申告による体重、身長）、関連する臨床データが記録された。ベースライン調査票を記入し、ベースライン受診前の複数日にわたって日誌/記録を行った。すべてのベースラインデータが収集された後、参加者は無作為に割り付けられた。

2.3 介入群と対照群
介入群に無作為に割り付けられた参加者は、研究栄養士から伝統的なMDに関する個人的な食事カウンセリングを20～30分間受けた（付録S1）。対照群に無作為に割り付けられた参加者は、習慣的な食事を継続するよう指示された。適切なプラセボ食を設計・開発するためのリソースがなかったため、IBSにおけるMDのこの最初のフィージビリティ試験では、習慣的な食事が適切な対照として選択された。MDのアドバイスと食品ハンパーの提供は、6週目の訪問後に行われた。電話またはウェブ上のビデオ会議による週1回のチェックインで、薬物療法または治療法の変更と有害事象の発生が評価された。6週目の来院時に体重と現在服用している薬が記録され、アンケートと食事記録がチェックされた。介入群では食事摂取に関するアンケートに回答した。それ以外のすべての研究活動は、週1回の電話連絡も含め、群間で同一であった。

2.4 アウトカム評価
主要アウトカムは実現可能性と受容性であった。試験の実施可能性を評価するために使用されたアウトカムは、適格性（スクリーニングされた参加者のうち適格であった人の割合）、参加率（無作為化された適格な参加者の割合）、継続率（無作為化された参加者のうち試験を完了した人の割合）であった。食事の実施可能性はMEDASを用いて評価した（ベースライン時と第6週目に記入）。MEDASは14項目からなり、スコアの範囲は0～14で、MDに関連する食品群の摂取量を評価するものである22。スコアが高いほどアドヒアランスが高いことを表し、心血管危険因子を有する個人では、スコアが2ポイント上昇するほど良好な健康転帰と関連している23。

食事満足度スコア（DSS）を用いて、介入群の6週目に食事満足度を測定した24。食事摂取量の測定には3日間の食事日記を用い、FODMAP摂取量は特注のFODMAPデータベース（モナシュ大学）を用いて定量化した。

副次的アウトカムは、GI症状、心理症状、QOLで、これらはすべてベースライン時と第6週目に測定された。GI症状はIBS重症度評価システム（IBS-SSS）を用いて測定され、臨床的に重要な最小差（MCID）は50点であった25。GI症状評価尺度（GSRS）は7日間記入され26、便の回数は記録され、便の硬さはBristol Stool Form Scale27を用いて7日間測定された。不安症状と抑うつ症状は、HADSを用いて測定した28。29 生活の質は、過敏性腸症候群QOL質問票（IBS-QOL）を用いて測定し、MCIDは14点とした30, 31。ストレスは、14項目の知覚ストレス尺度（PSS）32を用いて測定し、身体化は12項目の患者健康質問票-12（PHQ-12）を用いて測定した33。

2.5 マイクロバイオーム
便は、家庭用採便キット、活性乾燥チューブ（FLOQSwab-ADT）入りのコパンFLOQSwabを用いて採取され、研究室に届くまで室温で保管され、サンプルは-20℃以下で保存された。参加者は、採取当日に前払いの封筒でサンプルを研究室に送るよう指示された。サンプルはMicroba Life Sciences Limited（www.microba.com/research）で処理され、全ゲノム配列決定と解析が行われた（付録S1）。

2.6 有害事象
有害事象は各臨床試験で評価され、GLP ガイドラインに従って記録・処理された。重篤な有害事象は試験の安全性委員会に報告され、安全性委員会は試験の継続を決定した。ロックダウンの日数は参加者ごとに記録された。試験中にCOVID-19が陽性と診断された場合は、試験中止には至らなかったが、有害事象とみなされた。

2.7 統計分析
本試験の試験的性格を考慮し、サンプルサイズは将来の本格的な試験のための実行可能性の評価と介入効果の推定のために決定された。実施可能性、受容性、介入アドヒアランスの評価、および離脱と脱落の推定を可能にするため、各群25人の完了参加者を目標に設定した34。

無作為化された全参加者のデータはintention-to-treat分析を用いて分析された。欠測データは、最終観察値の繰越を用いてインプットした。プロトコールごとの解析には、試験を完了し、プロトコールに違反しなかった参加者を含めた。データは点推定値で示され、連続データでは平均値、中央値または推定限界平均値と95％CI、カテゴリーデータでは数（％）が示された。記述分析は、食事の実施可能性と受容性、および試験の実施可能性を評価するために行った。ベースラインで調整した連続変数に対する食事の効果を評価するために共分散分析を行った。データはLeveneの検定を用いて分散の等質性を検定し、必要に応じてデータを変換して残差プロットを検討した。ベースライン時の連続変数およびベースライン時からの変化は、対にしないt検定またはMann-Whitney検定を用いて群間で比較した。χ2検定またはフィッシャーの正確検定を行い、カテゴリー変数に対する食事の影響を評価した。連続変数間の相関分析はSpearman相関検定を用いて行った。重回帰を用いて、プロトコールごとのMD参加者の反応予測因子を評価した。有意差はp≦0.05の場合に有意とみなされた。解析にはR統計ソフト（バージョン4.1.2）およびGraphPad Prism（バージョン9.4.1）を使用した。

マイクロバイオーム解析の詳細な方法は付録S1に示した。マイクロバイオーム構成については、α多様性（シャノン指数、種の豊かさ）、β多様性、および種レベルの中心対数比（CLR）変換存在量を算出し、スパース部分最小二乗判別分析（sPLS-DA）を実施した。機能的能力はMetaCyc Groupsを用いて推定した。共変量調整が考慮され、グループ間のベースラインの不均衡に基づいて調整解析が行われた。Welchの2標本検定および対の標本t検定が、それぞれ群間および群内の変化について用いられた。個体数の差分析は多重比較のために調整され、これらの結果はq < 0.1の場合、本文で提示され、q値が最小の10分類群が報告された。

3 結果
3.1 参加者
参加者は2020年10月から2022年7月の間に募集された。合計59人がMD群（n=29）と対照群（n=30；図1）に無作為に割り付けられた。このうち、11人が脱落し（MD5人、対照6人）、48人が試験を完了した（MD24人、対照24人）。対照群の参加者のうち1人は、便サンプルで糞便カルプロテクチン上昇の証拠が見つかったため、脱落した。無作為化された59人全員がintention-to-treat解析に組み入れられ、48人がper-protocol解析に組み入れられた。ベースライン特性はMD群と対照群で類似していた（表1）。6週間の試験期間中、COVID-19のロックダウンに費やされた平均日数に差はなかった（p = 1.00）。

詳細は画像に続くキャプションに記載
図1
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表1. 地中海食または対照群に無作為に割り付けられた参加者のintention-to-treat集団の人口統計学的データ。
地中海食（n = 29） 対照（n = 30） p
女性 25 (86) 24 (80) 0.731
民族
オーストラリア人 20 (69) 22 (73) 0.714
ヨーロッパ人 2 (7) 3 (10)
アジア系 1 (3) 2 (7)
その他 6 (21) 3 (10)
喫煙者 2 (7) 2 (7) 1.000
IBSサブタイプ
IBS-C 12 (41) 5 (17) 0.110
IBS-D 6 (21) 13 (43)
ibs-m 10 (35) 10 (33)
ibs-u 1 (3) 2 (7)
現在服用している薬
抗うつ薬 11 (38) 5 (17) 0.424
下痢止め 0 (0) 0 (0)
鎮痙薬 0 (0) 1 (3)
下剤 2 (7) 3 (10)
逆流 2 (7) 2 (7)
年齢 34 (31-36) 34 (32-41) 0.593
体重 71 (66-77) 72 (67-77) 0.821
BMI 25 (24-26) 25 (24-27) 0.865
臨床症状
IBS-SSS 総スコア 282（254-310） 279（253-305） 0.865
便の回数（週）a 4.0 (3.3-4.8) 4.6 (3.5-5.2) 0.098
便の硬さ（種類）a 4.0 (3.2-4.8) 4.5 (3.4-5.2) 0.139
HADS、不安 10.2 (9.1-11.3) 11.8 (10.8-12.9) 0.037
HADS、うつ病 5.8 (4.5-7.1) 6.8 (5.6-8.1) 0.242
食事療法
MEDASスコアa 5.0 (4.7-6.3) 4.5 (4.3-5.9) 0.404
既存の食事制限
低FODMAP食 10 (34) 7 (23) 0.166
選択されたFODMAPsb 2 (7) 3 (10)
グルテン 2 (7) 0 (0)
乳糖 5 (17) 4 (13)
その他 0 (0) 5 (17)
なし 10 (34) 11 (37)
注：データは平均値（95％信頼区間）で示し、特に断りのない限り、対応のないt検定、またはn（％）で示し、フィッシャーの正確検定で分析した。
略語 BMI、肥満指数；FODMAPs、発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール；HADS、病院不安・抑うつ尺度；IBS、過敏性腸症候群；IBS-C、便秘優位の過敏性腸症候群； IBS-D、下痢優位型過敏性腸症候群、IBS-M、混合型過敏性腸症候群、IBS-SSS、過敏性腸症候群重症度評価システム、IBS-U、未分類過敏性腸症候群、MEDAS、地中海食アドヒアランススコア。
a中央値（95％CI）、Mann-Whitney検定により分析。
b 高FODMAP食品3品目以下の制限と定義。
3.2 実現可能性と受容性
試験の実施可能性に関するデータには、適格性、摂取率、継続率が含まれる。組み入れ基準を満たした181人のうち、79人（44％）が適格であり、そのうち59人（89％）が無作為化された。継続率は81％であった。6週目のMEDASスコアは対照群と比較してMD群で有意に高く（7.5［95％CI：6.9-8.0］ vs. 5.7［95％CI：5.2-6.3］、p＜0.001）（図2）、MD群でMEDASスコアが2ポイント以上上昇したことから、食事療法は実行可能であると考えられた。ベースラインからのMEDASスコアの増加は、対照群と比較して有意に大きかった（2.1［95％CI：1.3-2.9］ vs. 0.5［95％CI：0.1-1.0］、p = 0.004）。MEDASスコアが少なくとも2ポイント上昇した参加者の割合は、MD群と対照群で差がなく（13/29例［45％］ vs 6/30例［20％］；χ2 = 3.13、p = 0.054）、これはper protocol解析でも同様であった（p = 0.227）。MD群の平均DSSスコアは最大5点中4.3点（95％CI：4.1-4.4）であった。

詳細は画像に続くキャプションに記載されている。
図2
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3.3 胃腸症状
IBS-SSSで測定したグローバルな消化器症状は、第6週時点で対照群と比較してMD群で低かった（168点[95％CI：146-191点] vs 260点[95％CI：238-282点]、p＜0.001）（表2、図3）。ベースラインからのIBS-SSSスコアの減少は、対照群と比較してMD群で大きかった（-113［95％CI：-139～-86］ vs. -20［95％CI：-42～-1］、p＜0.001）。また、intention-to-treat解析（24/29、83％ vs. 11/30、37％；χ2＝11.14、p＜0.001）およびper-protocol解析（p＝0.002）の両方で、MCIDを達成した参加者の割合も同様であった。MD群では、IBS-SSSスコアの低下はMEDASスコアの変化と相関し（r = -0.44、p < 0.001）、ベースライン時の症状重症度が高い人ほど、6週目のIBS-SSSスコアの低下を報告する傾向が強かった（β = 0.806、p = 0.001）。

表2. 地中海食群または対照群に無作為に割り付けられた参加者における第6週時点の消化器症状、便排出量、精神症状およびQOL。
地中海食（n = 29） 対照（n = 30） p
IBS-SSS
トータルスコア 168 (146-191) 260 (238-282) <0.001
痛みの重症度 27 (21-32) 49 (43-55) <0.001
痛みの日数 29 (22-36) 40 (33-51) 0.008
腹部膨満感の程度 34 (27-41) 50 (41-58) 0.001
腸に対する満足度 42 (33-51) 62 (50-66) 0.018
生活への影響 36 (29-43) 60 (52-67) <0.001
GSRS重症度スコア
腹痛 1.8 (1.7-2.0) 2.2 (2.1-2.4) <0.001
ハートバーナ 1.8 (1.1-1.3) 1.2 (1.1-1.2) 0.533
リフルキサ 1.2 (1.2-1.3) 1.2 (1.1-1.3) 0.852
吐き気止め 1.3 (1.1-1.4) 1.4 (1.3-1.5) 0.177
腹部膨満感 1.7 (1.5-1.9) 2.0 (1.8-2.1) 0.002
腹部膨満 2.0 (1.8-2.1) 2.3 (2.2-2.5) 0.004
腹鳴 1.4 (1.2-1.5) 1.6 (1.5-1.8) 0.005
鼓腸 1.8 (1.7-2.0) 2.2 (2.0-2.3) 0.001
便秘a 1.4 (1.2-1.6) 1.5 (1.3-1.7) 0.420
下痢 1.1 (1.0-1.2) 1.3 (1.2-1.4) 0.001
緩い便 1.4 (1.2-1.5) 1.6 (1.5-1.8) 0.005
硬便 1.3 (1.1-1.4) 1.4 (1.2-1.5) 0.446
切迫感 1.4 (1.3-1.6) 1.6 (1.5-1.8) 0.042
不完全な排泄 1.5 (1.3-1.6) 1.9 (1.7-2.1) 0.001
疲れ 2.1 (1.9-2.2) 2.4 (2.2-2.6) 0.028
便の回数
便の回数（週当たり）3.7（3.4、4.0）4.1（3.9-4.4）0.055
便の硬さ（タイプ）a 3.7 (3.4-3.9) 4.2 (3.9-4.4) 0.012
正常な硬さ（%タイプ3-5/週） 67 (60-75) 62 (54-69) 0.304
HADS
HADS、不安7.2 (6.8-8.6) 10.6 (9.7-11.5) <0.001
HADS、抑うつa 4.2 (3.4-5.0) 6.0 (5.2-6.8) 0.011
IBS-QOL
全体 76 (71-81) 62 (57-66) <0.001
不快感 76 (70-83) 60 (53-66) 0.001
活動への干渉 80 (75-85) 69 (64-73) 0.002
身体イメージ 69 (63-75) 51 (45-57) <0.001
健康的な心配 81 (76-86) 62 (57-67) <0.001
食物回避 59 (51-67) 41 (33-49) 0.004
社会的反応 75 (69-80) 64 (58-69) 0.007
性的関係a 78 (71-85) 71 (64-78) 0.228
人間関係a 87 (82-91) 74 (69-78) 0.001
phq-12 6 (5-7) 8 (7-9) 0.002
pss 17 (15-19) 22 (20-23) <0.001
注：データは推定限界平均値（95％CI）で示され、ancovaにより分析された。
略語 GSRS：gastrointestinal symptom rating scale、HADS：hospital anxiety and depression scale、IBS-QOL：perritable bowel syndrome quality of life、IBS-SSS：perritable bowel syndrome severity scoring system、PHQ-12：patient health questionnaire short form、PSS：perceived stress scale。
a データは解析のために対数変換した。
詳細は画像に続くキャプションに記載
図3
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キャプション
IBS-SSSサブスケールおよびGSRS重症度スコアで評価した特定の消化器症状スコアは、腹痛および腹部膨満感を含め、6週目において対照群と比較してMD群で低かった（表2）。6週目の便の硬さは、MD群と対照群で差があったが（3.7［95％CI：3.4-3.9］ vs 4.2［95％CI：3.9-4.4］、p＝0.012）、正常便の割合や便の回数については群間に差はなかった（表2）。

3.4 心理症状とQOL
HADS-Aスコアは、HADS-Dスコア（4.2［95％CI：3.4-5.0］ vs. 6.0［95％CI：5.2-6.8］、p = 0.011）（図5）と同様に、6週目において対照群と比較してMD群で低かった（7.2［95％CI：6.8-8.6］ vs. 10.6［95％CI：9.7-11.5］、p < 0.001）（図4）。ベースラインからのHADS-Aスコアの減少は、対照群と比較してMD群で大きかった（-3.0［95％CI：-4.1～-1.9］ vs -0.8［95％CI：-1.6～0.1］、p = 0.002）。また、MCIDを達成した参加者の割合も同様であった（18/29、62％ vs 7/30、23％、χ2 = 7.54; p = 0.006）。同様に、ベースラインからのHADS-Dスコアの減少は、対照群と比較してMD群で大きく（-1.9［95％CI：-2.9～-0.9］ vs -0.5［-1.4～0.4］, p = 0.035）、MCIDを達成した参加者の割合は対照群よりも大きかった（15/29, 52％ vs 6/30, 20％; p2 = 4.78; p = 0.023）。MDでは、HADS-AおよびHADS-Dスコアの低下はMEDASスコアの変化と相関し（r = -0.36, p = 0.005; r = -0.33, p = 0.010）、ベースライン時の心理的症状の重症度が高い人ほど、6週時点でそれぞれのHADSスコアの低下を報告する傾向が強かった（付録S1）。また、MDの知覚的ストレスと身体化についても、対照群と比較して6週目のスコアが低かった（表2）。

詳細は画像に続くキャプションを参照。
図4
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詳細は画像に続くキャプションに記載
図5
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キャプション
6週目のIBS-QOLスコアは対照群と比較してMD群で高く（75.9［95％CI：71.2-80.6］ vs 61.5［95％CI：56.9-66.2］、p＜0.001）、これは性的関係を除くすべてのIBS-QOLサブスケールで同様であった（表2）。MDの参加者のうち、MCIDを達成した人の割合は対照群と比べて多かった（18/29、62％ vs. 7/30、23％；χ2 = 7.54、p = 0.006）。

3.5 食事摂取と体重
第6週におけるFODMAP摂取量に群間差はなかった（13.7g/日［95％CI：11.0-15.9］ vs 12.3g/日［95％CI：9.8-14.8］、p = 0.512）（表3）。第6週におけるエネルギー摂取量、多量栄養素摂取量、食物繊維摂取量に群間差はなかったが、総エネルギーに対する一価不飽和脂肪の寄与は対照群と比較してMD群で高かった（p = 0.041）（表3）。体重は第6週でMD群と対照群で差がなかった（71kg［95％CI：70-72］ vs. 71kg［95％CI：70-72］、p＝0.996）。

表3. 地中海食または対照群に無作為に割り付けられた参加者の第6週における食事摂取量。
地中海食（n = 24） 対照（n = 24） p
エネルギー、kJ 7798（7031-8566） 8149（7381-8916） 0.520
炭水化物、ga 174 (150-198) 198 (174-222) 0.194
繊維、g 31 (27-35) 27 (23-30) 0.158
脂肪、g 84 (75-93) 84 (75-93) 0.991
一価不飽和脂肪、g 38 (34-43) 35 (30-39) 0.088
多価不飽和脂肪、g 16 (14-19) 15 (12-17) 0.251
飽和脂肪、g 23 (20-27) 29 (25-32) 0.404
タンパク質、g 87 (78-96) 89 (80-98) 0.819
FODMAP（総）, g 13.5 (11.0-15.9) 12.3 (9.8-14.8) 0.512
オリゴ糖, ga 4.9 (3.1-6.8) 3.2 (1.4-5.1) 0.358
フルクタン, ga 3.9 (2.2-5.6) 2.4 (0.7-4.0) 0.237
ガラクトオリゴ糖, ga 1.1 (0.7-1.5) 0.8 (0.5-1.2) 0.563
乳糖, g 5.7 (3.8-7.6) 7.1 (5.3-9.0) 0.277
果糖ブドウ糖液糖, g 1.3 (1.0-1.6) 1.1 (0.9-1.4) 0.402
ソルビトール, g 0.9 (0.7-1.1) 0.5 (0.3-0.7) 0.019
マンニトール、ga 0.4 (0.1-0.7) 0.6 (0.2-0.9) 0.828
総エネルギーに占める割合
炭水化物 37 (35-40) 40 (38-42) 0.093
脂肪 41 (39-43) 39 (37-41) 0.219
一価不飽和脂肪 18 (17-19) 16 (15-17) 0.041
多価不飽和脂肪 7.6 (6.7-8.6) 6.9 (5.9-7.9) 0.196
飽和脂肪 11 (10-13) 13 (12-14) 0.105
タンパク質 19 (18-20) 18 (17-20) 0.683
注：データは推定限界平均値（95％CI）であり、プロトコールごとの集団の参加者についてancovaを用いて分析したものである。
略号 FODMAPs、発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール。
a データは分析のために対数変換した。
3.6 マイクロバイオーム
試験を完了したすべての参加者は、MD参加者1名を除き、2つのマイクロバイオームサンプルを提供した（合計MD参加者23名、対照参加者24名）。サンプルあたり平均10,346,482（範囲：7,441,857～20,111,814）の高品質リードが生成された。年齢変数が群間で不均一に分布していたため、解析は年齢未調整および年齢で調整して行った。6週目におけるMD群と対照群の間には、α多様性、β多様性、生物種数、MetaCycグループ数に差はなかった（すべてp>0.05；q>0.1）。sPLS-DAを用いると、MD群と対照群との間にある程度の分離が見られたが、各群が変化するx軸は分散のわずか2％しか説明できなかった。さらに、分類エラー率の推定値は、ほぼ偶然のレベルであった（共変量調整決定の根拠となるデータ、および組成と存在量の差の所見の詳細な報告については、付録S1を参照）。

また、上記の組成指標では、グループ間の経時的変化に差はなかった。しかし、対照グループではMDと比較して、リッチネスは大きく増加したが、MetaCycグループ多様性のShannon指標は増加しなかった（p = 0.022）（付録S1の図S1およびS2）。いずれの群においても、ベースラインから6週目までの間に、微生物のαおよびβ多様性、種の存在量、MetaCycグループの存在量に変化は認められなかった（付録S1の図S1～S4）。さらに、以下の注目すべき分類群について個別に調べたところ、第6週時点でも群間でも差がないことが確認された： Faecalibacterium.prausnitzii、Bacteroides thetaiotaomicron、Bifidobacterium adolescentis、Roseburia hominisであった（すべてのマイクロバイオームの存在量の差に関する所見については付録S2を参照のこと）。

3.7 有害事象
有害事象を経験した参加者の割合（15/29、52％ vs 17/30、57％；χ2 = 0.01、p = 0.905）について、MD群と対照群で差はなかった（付録S1）。最も多く報告された有害事象は、非GI感染症（MD群10例、対照群6例）および消化器症状の悪化（MD群4例、対照群8例）であった。GI症状の悪化を経験した参加者数に群間差はなかった（3/29、10％ vs. 6/30、20％；p = 0.472）。MD群では、GI症状の悪化による4件のAEのうち2件が、おそらく食事介入に関連していると評価された。

4 結論
このRCTは、IBS患者が地中海食の原則を守ることができ、その食事が受け入れられることを実証している。本試験では、MEDASスコアの2点改善という食事療法の実現可能性のエンドポイントが達成された。この変化は小規模のように思われるが、以前、心血管疾患の患者においてスコアの2点上昇は臨床的に意味があることが示されている23。さらに、MD群の83％が、対照群の37％（プロトコルごとの解析では88％対42％）と比較して、全般的な消化器症状の改善を報告し、62％が対照群の23％と比較して、抑うつ症状の改善を報告した。フィージビリティ・スタディとしてデザインされたとはいえ、これらの所見は、MDがIBSにおける腸と精神の両症状を緩和しうることを示唆している。

MDが腸機能に有益であるという概念は、以前にも検討されている。2件の観察研究では、MDのアドヒアランスと機能性GI症状の消失との間に正の関連があることが報告されており35、36、その結果、MDはGI症状に有益である可能性があるという仮説が立てられた。しかし、RCTによる因果関係のエビデンスは限られている。IBS症状に対するMDの効果を調査した研究は1件のみで、腹痛と腹部膨満感に対する有益性を報告している20。われわれのデータは、MDが腹痛、腹部膨満感、排便習慣の満足度など、さまざまなIBS症状に有益な影響を及ぼす可能性を示唆している。

MDは、概念的にはIBSに有効性が確立されている従来の食事療法である低FODMAP食の対極にあるにもかかわらず、IBS症状に有益な効果を示した。研究開始時に修正FODMAP食を摂っていた患者には、高FODMAP食品の摂取量を徐々に増やすなど、個人に合わせたアプローチで果物、野菜、豆類、全粒穀物の摂取量を増やすようカウンセリングを行った。FODMAPと食物繊維の摂取量は6週目において対照群と比較してMD群で数値的には多かったが、その差は統計学的に有意ではなかった。これは、サンプル数が少ないか、典型的なFODMAP含有食品群だけでなく、さまざまな食品群（例えば、赤身肉の減少、魚および/またはオリーブ油の摂取量の増加）にわたって食事の変更が実施されたためである可能性がある。総エネルギーに占める一価不飽和脂肪の割合は、対照群と比較してMD群で高く、地中海食において重要であることが知られている主要栄養素に若干の差があることが示された。

ベースライン時の便秘優位のIBS患者の割合は、対照群と比較してMD群で多かった。地中海食がもともと繊維質の多い食品を豊富に含んでいることを考えると、このグループは臨床的反応を示す素地があったと言える。しかし、ベースライン時の便の硬さは両群とも平均して正常範囲であり、試験終了時のGSRS便秘重症度は群間で差がなかった。このことは、MD群における全体的なGI症状の反応は、便秘症状の消失によるものではない可能性が高いことを示唆している。

MDは2つの経路でGI症状に影響を与える可能性がある。第一に、食物繊維37、ポリフェノール38および/または脂肪酸39の種類および/または量を含む食事摂取を変更すると、マイクロバイオームの組成および微生物の代謝産物に影響を与え、それが腸機能に直接影響を与える可能性がある。例えば、これまでの研究で、MDは重要な酪酸産生菌として知られる糖分解菌（F. prausnitzii、Eubacterium spp.、Lachnospiraceae spp.など）40,41や総糞便中SCFA濃度を増加させることが示されている42。さらに、クローン病患者の第一度近親者において、マイクロバイオームを介したMDの抗炎症作用が報告されている。これは、ヒトのマイクロバイオームの時間的変動が大きいため45、IBSではより大きい可能性がある46。過去のRCTではマイクロバイオームの変化が検出されている47 が、RCTSによって反応に大きなばらつきがあり、試験の大半は健常人または循環代謝疾患を有する人を対象として実施されており、消化器疾患や疾病を対象としていない。

第二に、MDは腸-脳軸のトップダウン調節を通じて消化器症状を改善する可能性がある。すなわち、不安や抑うつの症状を軽減することで、腸-脳軸の調節不全が改善され、消化器症状が緩和される。これまでのRCTでは、大うつ病性障害と診断された患者16, 18または自己報告によるうつ症状17において、MDの抗うつ効果が実証されている。食事が不安やうつに影響を及ぼすメカニズムは、免疫および酸化ストレス機構、マイクロバイオーム、脳の可塑性、神経伝達物質の産生、ミトコンドリア機能など、いくつかの相互作用する直接的および間接的な経路を介していると考えられる19。

広く実施されている低FODMAP食は、精神疾患を合併している人によっては実行不可能であったり、適切でなかったりする場合がある。あるいは、MDは制限的ではなく、疾患リスクの低減に関連する健康的な食事パターンであり、腸だけでなく腸-脳軸をターゲットとしている。IBSと閾値不安および/または閾値抑うつ症状を有する地域住民を対象としたこのRCTでは、ベースラインのGIおよび精神症状の重症度は、閾値精神症状を組み入れた他の試験と同様であった48。したがって、この知見は、精神的健康症状を有するより広いIBS集団に一般化可能である。

本研究にはいくつかの限界があった。第一に、パイロット試験としてデザインされたため、サンプルサイズが限られており、臨床結果は治療効果の決定的な証拠にはならない。また、試験期間は6週間と限られていたため、このような食事の変化が長期間持続するかどうかは明らかではない。第二に、この研究はプラセボ対照ではなく、盲検化もできなかった。このため、臨床効果の過大評価につながった可能性があるが、参加前の個人には試験内容を開示しないことで、期待バイアスを制限する試みがなされた。このため、対照群が試験中に地中海食を自己開始する可能性は制限されたはずである。第3に、介入におけるカウンセリングは、食事変化の効果以上に気分を改善した可能性があり、対照群ではカウンセリングが行われなかったため、臨床症状の改善に対する食事組成の正確な寄与は不明である。最後に、食事のコストは、受容性および長期的なアドヒアランスに影響する可能性があるが、本研究では測定されなかった。これまでの研究から、MDはオーストラリアにおける典型的な西洋食よりも手頃な価格で入手できる可能性があることが示唆されている49, 50。

MDは、IBSにおける腸および心理的な症状負担を管理するための実行可能かつ治療的な食事介入である可能性がある。地中海食に関連する広範な健康上の利点は、この集団におけるその効果を研究するさらなる推進力となる。期待バイアスを最小化するために、地中海食とプラセボ偽食または低FODMAP食のような積極的比較群とを比較する大規模盲検RCTが必要であり、ベースラインの心理学的プロファイルに基づくサブグループ解析が最も適したIBS表現型を決定するのに役立つであろう。生物学的サンプル中の宿主および微生物由来の代謝物濃度を直接測定することで、MDが腸機能に影響を及ぼす潜在的なメカニズムも明らかになるかもしれない。精神症状のない患者のIBSに対するMDの効果を評価することで、腸主導型と「トップダウン型」のメカニズムの寄与について洞察が得られるかもしれない。

著者の貢献
ハイジ・シュタウダッハー 概念化（主要）、データキュレーション（同等）、正式解析（支持）、資金獲得（主要）、調査（主要）、方法論（主要）、プロジェクト管理（主要）、リソース（主要）、可視化（支持）、執筆-原案（主要）、執筆-レビューおよび編集（主要）。ソフィー・マホニー 調査（支援）；プロジェクト管理（リード）；執筆-レビュー・編集（支援）。Kim Canale：調査（補助）、プロジェクト管理（補助）、監督（補助）、執筆-校閲・編集（補助）。レイチェル・S・オピー 方法論（支援）、監督（支援）、執筆-校閲・編集（支援）。エイミー・ローマン データキュレーション（支援）、正式分析（支援）、スーパービジョン（支援）、執筆-校閲・編集（支援）。ダニエル・ソ 正式分析（リード）、執筆-校閲・編集（サポート）。ローレン・ベズウィック プロジェクト管理（支援）、監督（支援）、執筆-校閲・編集（支援）。クリス・ヘア：調査（支援）、監督（支援）、執筆-校閲・編集（リード）。フェリーチェ・ジャッカ：監修（支援）、執筆-校閲・編集（支援）。

謝辞
個人的利益の申告： HSはAlfred Deakin Postdoctoral Fellowship（ディーキン大学）の支援を受けた。著者リストを含む論文の最終版は全著者が承認した。オーストラリア大学図書館員協議会（Council of Australian University Librarians）を通じたワイリーとディーキン大学との協定の一環として、ディーキン大学がオープンアクセス出版を促進した。

資金提供情報
本研究の一部は、ディーキン大学IMPACTシードグラントおよびアルフレッド・ディーキン博士研究員研究助成金により賄われた。

利益相反声明
HSは、Rome Foundation、Dietitian Connection、Microbaのスピーカーを務め、DSM医薬品のコンサルタントを務め、National Health and Medical Research Councilから研究助成を受けている。SMはレッドアイランドの講演者を務めたことがある。DSはアトモ・バイオサイエンスの株式を所有。FJは、Sanofi-Synthelabo社、Janssen Cilag社、Servier社、Pfizer社、Network Nutrition社、Angelini Farmaceutica社、Eli Lilly社、Metagenics社、The Beauty Chef社で講演を行い、Meat and Livestock Australia社、Woolworths Limited社、A2 Milk Company社、Be Fit Foods社、Bega Cheese社から研究助成を受けている。

執筆者
論文保証人 ハイディ・シュタウダッハー

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