外傷性脳損傷に対するミトコンドリア標的神経保護化合物の経鼻投与：薬理学的および生理学的特性に基づくスクリーニング
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出版：2024年2月16日
外傷性脳損傷に対するミトコンドリア標的神経保護化合物の経鼻投与：薬理学的および生理学的特性に基づくスクリーニング
https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-04908-2
ジグネッシュ・D・パンディア, スディープ・ムスヤジュ, ...デボラ・A・シア 著者紹介
ジャーナル・オブ・トランスレーショナル・メディシン第22巻、論文番号：167（2024） この記事を引用する
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指標詳細
概要
ミトコンドリアレベルを標的とした薬物療法は、軍民両部門における外傷性脳損傷（TBI）の急性および慢性治療に大きな可能性を示している。薬物療法の送達を成功させるための最大の障害は、おそらく血液脳関門（BBB）であろう。脳室内および脳実質内ルートは、前臨床の神経保護研究において、低分子および高分子の治療薬を効果的に送達することができる。しかし、臨床的には、これらの送達方法は侵襲的であり、脳脊髄液の回転が速いために傷害を受けた脳領域への曝露が不十分となる危険性がある。治療薬への直接経鼻的薬物送達法は、非侵襲的であり、BBBを迂回し、バイオアベイラビリティを高め、薬物投与量の減少を容易にし、有害な全身作用を減少させることから、中枢神経系（CNS）障害の治療に大きな期待が寄せられている。動物モデルにおいて経鼻法を用いることで、研究者たちは脳卒中のダメージを軽減し、アルツハイマーの神経変性を逆転させ、不安を軽減し、記憶を改善し、神経栄養因子や神経幹細胞を脳に送達することに成功している。この総説は、過去数十年にわたる文献に基づき、TBIやその他の中枢神経系疾患に対する従来の投与経路と比較して、経鼻投与の利点を強調することを目的としている。より具体的には、作用機序と薬理学的特性に基づいて、経鼻投与に最も関連するミトコンドリア標的神経保護化合物のリストを同定し、まとめた。さらに、この総説では、TBIに対して経鼻投与される将来のミトコンドリア標的薬剤を選択し、試験する際の重要な考慮点についても論じている。
図解抄録
ハイライト
非侵襲的な経鼻薬物投与はBBBを迂回し、鼻粘膜から脳へ迅速に送達できる
経鼻投与は、ミトコンドリアを標的とした神経保護薬投与のための魅力的な経路である
物理化学的性質に基づく経鼻化合物の正確なスクリーニングが重要である。
ナノキャリアによる経鼻投与を最適化する際には、化学的および酵素的分解からの薬物保護を注意深く適用する必要がある。
経鼻投与は、過酷な戦闘環境におけるTBI発症に薬理学的に対抗する手段を提供する。
背景
外傷性脳損傷（TBI）は、最も一般的な医療緊急事態のひとつであり、直ちに治療しなければ急速に悪化する。米国では、年間約480万人がTBIで救急部を受診している。米国では、毎年推定150万人の米国人がTBIを受け、23万人が入院し、約5万人が死亡している。中等度から重度のTBI患者の場合、約80,000～90,000人が長期障害を経験する [3] 。2000年のTBI診断件数は10,958件であった。2015年には、この数は344,030人に急増した[4]。TBIの発生率と有病率は過去数十年間に世界的に上昇した。
軍人は戦闘任務中にTBIを発症するリスクが高い。戦闘環境は過酷であるため、理想的な治療プロトコール、特に急性外傷点治療は、民間の外傷センターでは遭遇しない多くの制約に直面する。そのため、研究者たちは、TBIの病態の進行を緩和するために、即座に、しかも容易に投与できる神経保護能を有する治療化合物の探索を続けている [5] 。全体として、神経保護化合物の臨床開発は、過去30年にわたって何十回もの臨床試験が失敗してきた結果、一貫して臨床的有効性が欠如していることが課題となっている [6] 。
現在、TBIの神経保護治療として利用できる治療介入はない。戦場では通常、蘇生による血圧と組織の酸素化の回復や、高張食塩水による頭蓋内圧亢進の抑制などの支持的措置がとられる。しかし、これらの対策はすべて熟練した救急救命士と適切な医療環境を必要とし、戦闘中には実行できないことが多い。従って、小型で頑丈な装置と、自己投与または非医療従事者が現場で投与できる薬剤を開発することが極めて重要である。このような取り組みの一環として、米陸軍は、ケタミンなどの鎮痛剤を投与するための鼻腔噴霧器を緊急環境で試験した [7] 。
TBIは、脳構造の機械的破壊による一次的損傷と、二次的な病原性分子事象の即時出現の両方によって特徴付けられ、これらは総体として神経学的障害の一因となる。二次的（すなわち、急性、亜急性、慢性）影響は、受傷後数日から数週間以内に経験される過程と定義される [8,9,10] 。TBIの病態生物学に関する理解の多くは、ヒトTBIの特徴を模倣した動物モデルから得られている。TBIのモデルや細胞メカニズムについては、いくつかの詳細な報告がある [8、11、12]。
重要なことは、ミトコンドリア機能障害は、貫通外傷性脳損傷（PTBI）、制御皮質衝撃（CCI）、爆風（BTBI）、閉鎖性頭部外傷（CHI）など、複数の前臨床TBIモデルで共通して見られる細胞損傷の直接的な指標であるということである [13,14,15,16,17] 。ミトコンドリアは、細胞の恒常性の調節と多面的な機能において不可欠な役割を担っているため、おそらく最も研究されている細胞内コンパートメントであろう。細胞レベルでは、二次的なTBIカスケードの主な有害作用は細胞損傷と死であり、これらはミトコンドリアによって中心的に制御されている。興奮毒性、カルシウム過剰負荷および膜透過性転移、代謝および生体エネルギー不全、抗酸化物質の枯渇、フリーラジカルの過剰産生および酸化ストレス、カルパインの上昇、カスパーゼおよびアポトーシス誘導因子は、TBI後のミトコンドリアを介した神経細胞損傷を支配する主要なメカニズムである [18, 19]。このように、ミトコンドリアの機能障害は細胞の恒常性を乱し、TBIの急性から慢性に進行する病態を悪化させる。ミトコンドリアは、重要な細胞機能と細胞死を司ることから、TBIや多くの神経変性疾患における主要な薬理学的標的となっている [15,19,20,21] 。理論的には、また多くの前臨床研究で報告されているように、二次的なTBIの病態は、ミトコンドリアを標的とした薬理学的介入によって転帰が改善するはずである [22] 。驚くべきことに、ミトコンドリアを標的とした薬剤の神経保護効果に関する有望な前臨床試験結果にもかかわらず、これらの化合物は臨床試験にうまく移行できていない。
中枢神経系（CNS）への薬物療法の送達を成功させる最大の障害の一つは、血液脳関門（BBB）である。限られたクラスの脂溶性薬物（＜400ダルトン）は自由に通過するが、BBBは低分子の98％、高分子の100％の脳への侵入を阻止する [23, 24]。さらに、低分子（400ダルトン未満）の薬物であっても、BBBを効果的に通過するためには、一定の基準を満たす必要がある（すなわち、非極性で多環性ではない）[25]。多くの神経保護化合物はこのような特性を持っていないため、TBI治療開発の進展に大きな制約を与えている。応用レベルでは、薬物化合物の98％が治療量ではBBBを通過しない。米国食品医薬品局（FDA）によると、中枢神経系（CNS）疾患を治療するために臨床レベルで試験された神経保護薬の90％以上は、バイオアベイラビリティが低いために承認されていない。したがって、従来の経口投与に代わる薬物投与経路、特に神経保護化合物の脳への浸透を阻害する多数の障壁を回避する経路が、この問題を解決する可能性がある。
前臨床レベルで最も広く試験されているTBIの薬物投与経路は、親経路（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与など）と経口投与（胃内投与など）である。これらの標準的な全身経路による薬物送達は、通常、目標とする中枢神経系濃度に到達するために、より高濃度の投与を必要とし、しばしば副作用や毒性のリスクを増大させる一方で、望ましい治療効果を達成することができない。重要なことは、タンパク質やペプチドなどの一部の薬物は、胃腸（GI）管内の胃酸やタンパク質分解酵素によって著しく分解され、肝臓での初回通過効果によって急速に代謝されるため、経口投与には不適切であるということである。IP投与後、薬剤は腸間膜血管に吸収され、腸間膜血管は門脈に流出し、肝臓を通過する。肝臓では薬物の一部が代謝され、著しく排泄されるため、全身循環に達する前に生理活性薬物濃度が低下する [28] 。筋肉内投与や静脈内投与による薬物投与でさえ、肝臓での初回通過代謝が問題となる。脳室内(ICV)および/または脳実質内経路は、前臨床の神経保護研究に有益な成長因子を含む、小分子および大分子種の治療用分子を効果的に送達できる可能性がある。しかし、臨床的には、これらの送達方法は侵襲的であり、脳脊髄液（CSF）の回転が速いためにCNSへの曝露が不十分となる危険性がある。さらに、TBIにおける治療法の開発は、薬剤の薬物動態に対するTBIの影響によっても複雑になる。TBIによる肝代謝の亢進と血漿蛋白結合の低下により、薬物クリアランスが高くなり、潜在的な神経保護療法のバイオアベイラビリティが低下した [29] 。
1989年にウィリアム・H・フレイ（William H. Frey）が開発し、特許を取得した治療薬への直接経鼻薬物送達法 [30, 31] は、嗅覚経路を介してBBBをバイパスする非侵襲的な方法である。図1は、TBI後に鼻腔内投与することで、より高いバイオアベイラビリティが得られるという概念を示している。この投与経路には、全身への悪影響がなく、傷害を受けた脳内でより高い濃度を達成できるという利点もある。インスリン様成長因子-1（IGF-1）やインターフェロン-β1b（IFN-β1b）のような放射性標識タンパク質をラットの鼻に投与すると、三叉神経や嗅覚神経に関連した経路に沿って分布し、30～60分以内にラットの脳の吻側と尾側の両領域に分布するため、経鼻投与によって中枢神経系に作用する薬物が迅速に脳に到達する証拠となる[32, 33]。動物モデルにおいて経鼻法を用いることで、研究者たちは脳卒中の損傷を軽減し、アルツハイマー病の神経変性を逆転させ、不安を軽減し、記憶を改善し、神経栄養因子や神経幹細胞を脳に送達することに成功している [30, 31, 34,35,36,37] 。
図1
図1
神経保護化合物の脳への経鼻送達の主要な側面の模式図。主に血液脳関門（BBB）の選択的透過性により、ほとんどの治療薬（98％）が脳内に到達できないため、TBIの治療は困難である。嗅覚神経と三叉神経は、ほとんどの中枢神経系標的化合物の吸収を妨げるBBBを迂回する鼻から脳への直接ルートとして機能し、より高い生物学的利用能をもたらす。さらに、従来の経路と比較して、薬剤の鼻腔投与は、中枢神経系への迅速な吸収を脳組織へ導くことができるため、肝初回通過代謝や胃での分解を回避し、薬理作用の迅速な発現を可能にする。
フルサイズ画像
軍隊中心のTBIの80％以上は爆風および/または衝撃性脳震盪によるものであるため、経鼻投与は戦場におけるTBIポイント・オブ・インジャリーの解決策として軍隊の戦闘員にとって特に適切であると考えられる。鼻腔内薬物投与法の主な利点には、以下のようなものがある： (1)消化管による薬物分解がない。(2)肝初回通過代謝がバイパスされるため、薬物の生物学的利用能が向上する。(3)薬物分子が小さい場合には経鼻的生物学的利用能が有利であるが、必要に応じて吸収促進剤を使用することで、化合物の生物学的利用能をさらに高めることができる； (4)鼻領域の解剖学的構造は、薬物が高血管の鼻粘膜を介して迅速に吸収されるため、BBBをバイパスしてCNSに直接到達する経路を提供する。(5)静脈内投与が不可能な場合に、医療従事者以外による迅速な投薬や薬物送達、あるいは自己投与のための代替経路を提供する。従って、経鼻投与により、従来の投与経路と比較して、薬剤が脳に直接到達し、さらなる利点が得られることは驚くべきことではない。
経鼻投与には、溶解度、pH、投与量/投与量の限界など、まだいくつかの制限があるが、この経路が安全かつ効果的であることは、次第に認められつつある [38] 。オキシトシン、ステロイド、インスリン、ベンゾジアゼピンの経鼻投与に関する主観的反応、安全性、副作用のメタアナリシスでは、重大な副作用は認められなかった。鼻腔内薬物送達法は、潜在的な全身への副作用を軽減しながら、傷害を受けた脳でより強固な効果を達成するために、臨床的に非常に大きな意味を持つ、TBIにおける実行可能な薬物送達経路として考慮されるべきである。
軍事医学のための神経治療薬開発の傘の下で、われわれはミトコンドリアを標的とした薬物をさまざまな濃度で損傷脳に送達することを目指している。ミトコンドリアは、TBIにおける二次的傷害カスケードの中心的なメディエーターであり、神経細胞死を予防する上で重要な標的であることから、本総説では、中枢神経系疾患やTBIに用いられるミトコンドリア治療薬の経鼻投与について、過去および現在進行中の研究を検討する。我々の焦点は、経鼻的に試験された同定された各化合物の作用機序と薬理学的プロフィールを詳述することにある。さらに、TBIに対する経鼻的薬物送達経路の展望と課題／限界についても論じている。
血液-中枢神経系障壁（BCB）とTBI
経鼻化合物について論じる前に、ここでは生理学的血液-中枢神経系障壁（BCB）の概念を紹介し、TBI病態がこれらの障壁に及ぼす影響に関する最新の発見を探り、BCBの完全性に有益な様々な治療法を紹介する。中枢神経系区画は、血液-CSF関門（BCSFB）と同様にBBBによって、変化しやすい血液の環境からしっかりと密閉されている。BBBとBCSFBが一体となって解剖学的BCBを形成し、潜在的な毒性物質から脳を保護している。BBBが中枢神経系血管内の内皮細胞レベルに局在するのに対し、BCSFBは脈絡叢上皮細胞によって形成される（図2）。BBBは、ガス、アミノ酸、グルコースなどの代謝産物の交換を可能にするが、フェネステレーが存在しないことと、内皮細胞間をつなぐタイトジャンクション（TJ）のネットワークによって、水溶性分子の拡散を抑制している。BBBは、脳脊髄液の介在なしに、生体分子（400ダルトン以下）を脳細胞に直接輸送することを可能にする[23]。一方、BCSFBは脈絡叢の上皮細胞にあり、TJによって結合されている。脈絡叢の毛細血管はBBBとは異なり、大きなサイズの分子は、柵状突起や細胞間の隙間を通して、内皮細胞を越えてCSFに自由に移動できる可能性がある。このような分子の拡散により、髄液と血液間の代謝産物の交換が促進される。髄液と神経組織の間質腔の間には拡散バリアが存在しないため、大きなサイズの薬物であっても、髄液が存在する近傍では拡散によって間質腔まで侵入することができるが、神経細胞には取り込まれない可能性がある[43]。神経細胞への薬物の侵入は、個々の物理化学的性質に依存する。したがって、BCSFBを介した間質腔までの薬物の浸透は、分子量／分子サイズに反比例した速度で進むと予想される。しかし、脳毛細血管内皮レベルでのBBBを介した神経細胞への薬物取り込み率に関する情報は得られない。神経治療薬の髄液中への取り込みは多くの中枢神経系疾患で報告されているが、薬物がBBBを容易に通過して神経細胞の標的に到達するかどうかについての情報は得られない。[23].
図2
図2
血液-CSF関門（BCSFB）と血液-脳関門（BBB）の構造の比較。BBBは脳毛細血管の内腔と脳実質を隔てている。透過性の低下というBBBの特性への主な寄与は、毛細血管を裏打ちする内皮細胞間のタイトジャンクション（TJ）による。BCSFBは各脳室の脈絡叢上皮細胞にあり、TJによって結合している。脳実質の内皮とは異なり、脈絡叢の毛細血管にはTJがなく、柵状になっている。原理的には、どちらのバリアもCNSの防御という同じ目的を果たすが、解剖学的に異なる特徴を持つため、髄液・血流と脳細胞との間で異なる物質の交換が可能である。
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全体として、中枢神経系への薬物の侵入は、分子サイズ、電荷、親油性、血漿タンパク質結合、BBBおよびBCSFBにおける拡散/活性輸送系への親和性、脳内髄液流のような薬力学的（PD）因子のような薬物の薬物動態（PK）パラメータに依存する。BBB/BCSFBレベルでの神経保護薬のPK-PDプロファイルに関する知識は、TBIや他の中枢神経系疾患の治療機会を改善するのに役立つ可能性がある。TBIおよびCNS疾患に対する理想的な治療化合物は、分子量が小さく、適度な親油性で、血漿タンパク質結合親和性が低く、分布容積が大きく、P糖タンパク質またはBCBに存在する他の排出ポンプの弱いリガンドとして機能するなどのPK-PD基準を有するべきである[44]。ほぼ同等の活性を持つ化合物が複数存在する場合、これらの物理化学的・薬理学的特性（PK-PD）に近い薬剤が優先されるべきである。
注目すべきは、BCBがTBI病態進行の重要なメディエーターであり、モジュレーターであるということである。TBI後、脳への直接的または間接的な機械的力は、BBB/BCSFBの破壊に寄与する血管や実質の損傷を引き起こす。その結果、急性から亜急性のTBI状態において、損傷部位における神経保護薬のバイオアベイラビリティの物理化学的および薬理学的反応に影響を及ぼす可能性がある。近年、BBB破綻の病態生理学と、浮腫、炎症、虚血、興奮亢進などのその下流への影響がますます明らかになってきている [45] 。TBIはTJsタンパク質の発現を破壊し、BCBの動態を変化させる [45] 。さらに、TBIは受傷翌日からBCBの開口を促進し、BCBは30日まで開口したままであることが研究で示されている [46, 47]。
理想的な神経保護戦略は、BCBの破壊を防ぎ安定化させることであり、それによって損傷を受けた血管から放出され、さらなる損傷を引き起こす因子から脳を保護することである。そのため、BCBの透過性を抑制する試みがなされてきた。血管新生の促進因子であるVEGFを阻害すると、透過性微小血管の形成が抑制され、in vivoでのBBB透過性が低下することが研究で示されている [18] 。最近、神経成長因子、グレリン、プロゲステロンなど数多くのホルモンが、TBI後の神経保護作用を持ち、BBBの完全性に影響を与えることが判明した [48,49,50] 。さらに重要なことは、間葉系幹細胞と線維芽細胞増殖因子21がTBI後のBBBの破壊を緩和する可能性を示唆する革新的な研究である [51, 52]。例えば、内皮ミトコンドリアはBBBの透過性において重要な役割を担っており、その機能を維持することが新たな治療戦略の可能性として認識されている [53]。したがって、ミトコンドリアと内皮細胞のミトコンドリア制御を標的とすることは、BBBの完全性を維持するための新しい治療戦略の可能性がある。BCBの崩壊はTBIの病理学的特徴であるが、TBI後のBBB/BCSFB機能不全の動態をさらに解明することは、前臨床TBIモデルにおける最適な治療用量と機会の窓、最適な投与経路に基づく薬剤選択の検証に重要な情報を提供するであろう。
対照的に、神経治療薬の濃度を高めるためにBBBを一過性に破壊する方法が検討されてきた。主に浸透圧または生化学的手段によるBBBの完全性の破壊に依存する侵襲的な方法、あるいは頭部に可逆的な開口部を形成した後、脳室内投与、脳内投与、髄腔内投与によって頭蓋内に薬物を直接投与する方法が認められている [54] 。しかしながら、これらの手法に関連する安全性と毒性の問題は、その応用を制限している。したがって、中枢神経系への薬物送達を高めることができる鼻腔内経路を介した安全な方法は、薬学的に大きな関心を集めている。
方法
選択基準
査読付き学術雑誌に掲載された研究論文を対象とした。さらに、Google Scholarのウェブサイト（https://scholar.google.com）からも、対象となりそうな論文を入手した。文献検索で使用したキーワードは、1989年から2023年までの報告期間における「経鼻薬 AND ミトコンドリア AND 外傷性脳損傷 AND 中枢神経疾患」であった。キーワード検索により約18200件の論文が同定された。幾重にも重なる組み入れ基準でフィルタリングした結果、表1に示す最も適切な薬剤候補である24化合物を選択した。論文のスクリーニングは、まず抄録を用い、次に全文レベルで行った。
表1 前臨床試験で使用されたミトコンドリア標的経鼻薬候補化合物のリスト
原寸大表
対象および除外の理由 適格基準はあらかじめ設定した。TBIまたはいずれかの中枢神経系疾患の治療のための作用機序として、ミトコンドリア増強機能を有する化合物を試験した場合、その試験は適格とみなされた。ミトコンドリアを標的とした化合物、すなわち経鼻投与について研究中であり、成功の結果を待っている化合物もまた、我々のショートリストに入った。これらの化合物のほとんどは、神経変性疾患、TBI、脳卒中、多発性硬化症、自閉症、認知症など、いくつかの中枢神経系疾患で試験されている抗酸化剤である。経鼻治療デバイスの開発、経鼻幹細胞移植、経鼻成長因子の投与など、その他のアプローチは今回の分析から除外した。
文献検索において、選択された薬剤候補は、前臨床または初期臨床段階で使用され、TBI、または神経変性疾患に対するミトコンドリア標的治療薬の経鼻投与に関連する成功した主張は、動物モデルのみに限定された。臨床研究での役割を確認するため、Clinical Trial Database (https://clinicaltrials.gov)を "Intranasal Drug AND Mitochondria AND Brain Injury AND CNS Disease "のキーワードで検索したところ、結果は0件であり、これらの化合物はいずれも経鼻投与経路を用いた臨床試験が行われていないことが確認された。
経鼻投与に適した薬物の特性
選択された経鼻デリバリー可能な薬物候補は、ビヒクル溶媒に容易に溶解し、鼻粘膜への透過性があり、安全なデリバリーのための臨床基準を満たすものでなければならない。分子量が小さく、親油性（log P）が高い薬物は、一般に、鼻腔内への迅速な取り込みと脳への送達に有利である。経鼻化合物の生物学的利用能と有効性を決定するその他の重要な薬理学的因子には、鼻腔内での薬物代謝、解離度（pKa）、化学構造、薬物半減期（t½）、浸透圧、pHなどがある。ペプチダーゼやプロテアーゼの活性は、鼻粘膜におけるペプチドやタンパク質の送達を妨げる可能性がある[55]。
理想的な経鼻化合物は、鼻上皮に存在するこれらの代謝酵素が作り出す酵素バリアを克服できるものでなければならない。薬物のpKaは、溶解性、親油性、タンパク質結合性および透過性に影響し、薬物の全体的な特性にとって最も重要である。半減期が短い薬物は非常に早く作用する傾向があるが、その効果は急速に消失するため、治療効果を得るためには通常1日に数回経鼻投与する必要がある。対照的に、半減期が長いと投与回数が少なくて済むため、定常状態濃度に到達しやすくなり、治療が効果的になる可能性が高くなる。
低張製剤は、鼻粘膜からの薬物透過性を改善することが研究で示されている [57] 。鼻粘膜の生理的pHは5.0～7.0であり、この生理的範囲外のpHの化合物は鼻粘膜に刺激を与え、その吸収に影響を及ぼしたり、副作用を示す可能性がある。
これらの有効性因子に基づき、経鼻的に試験された全てのミトコンドリア標的治療薬の簡単なプロフィールを示した。これらの化合物の物理化学的特性を得るために、検索ツールとしてPubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）を利用した。
ミトコンドリア標的経鼻化合物の評価
表1の経鼻化合物リストを編集するために、各経鼻薬の評価に一貫性を持たせるために、構造化されたデータ抽出形式を設計し、使用した。この表から最も適切なミトコンドリア標的経鼻化合物を選び、さらに検討を加えた。
可能性のある化合物
ミトコンドリア標的化合物を試験した数多くの前臨床試験から、ミトコンドリア薬剤の脳への直接送達が経鼻経路で可能であることが示されている（表1）。しかし、これらの前臨床薬剤をヒトに経鼻投与した場合の治療効果試験については、まだ解明されていない。前臨床試験での成功を臨床応用につなげるためには、前臨床試験で作用機序が確立された経鼻化合物は、上記のように、また物理化学的／薬物動態学的文献調査によって示唆されたように、いくつかの望ましい特徴を備えていなければならない。ミトコンドリア機能を亢進させるメカニズムが確立されていることに加え、我々は、考察の対象とする化合物を選択するにあたり、望ましい物理化学的特性を考慮した。
NMNとNAD
NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）は、補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の前駆体であり、ミトコンドリア機能を回復させる酸化還元反応の中心的な補酵素である。NMNは中性化合物で、親油性である。NADはまた、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、トリカルボン酸サイクル、酸化的リン酸化への関与を通じて、エネルギー代謝を促進する酵素反応の補酵素としても機能する。細胞内NADの半減期は1～2時間と推定され [128]、したがって、全身経路よりも経鼻投与が望ましい。前臨床研究では、一過性局所虚血のげっ歯類モデルにおいて、NADの経鼻投与が脳損傷を深く減少させることが明らかにされた [58]。対照的に、同量のNADを静脈内注射しても、虚血性脳損傷の有意な改善は見られなかった。これらの結果は、NADの経鼻投与が脳虚血における脳損傷を減少させるための新しい戦略である可能性を示す最初のin vivoの証拠である。別の研究では、NMNが神経炎症/酸化ストレスを抑制することにより脳内出血後の脳損傷を減弱させることが報告されている[129]。
NACA
グルタチオン（GSH）プロドラッグである抗酸化物質NACA（N-アセチルシステインアミド）は、酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリアの生体エネルギーを改善し、抗酸化能を維持する。中性で親油性の化合物であり、膜透過性が高い。親化合物であるNAC（N-アセチルシステイン）は、特にグルタチオンの補充と抗酸化作用により、肝毒性に有効であることは否定できない。しかし、NACは酸性であり、荷電分子であるため、BBBの阻害により脳内での生物学的利用能が低い [130]。逆に、NACAは中性化合物で、親化合物に反応性アミド基が付加されているため、バイオアベイラビリティが高い。
われわれが最近実施した貫通型TBI動物モデルでの前臨床試験では、最高濃度（600 mg/kg）でNACAをIP投与した場合に毒性作用がゼロであることが示され、TBIに対するミトコンドリア標的の神経保護化合物としての使用について、より安全なプロファイルが支持された（未発表データ）。パーキンソン病（PD）の臨床試験において、NACの経口投与は脳内GSHの有意な増加を示さなかったが、これはバイオアベイラビリティが低いことが関係しているのかもしれない [131] 。しかし、NACAの経鼻投与は、脳内の治療濃度を速やかに達成する可能性がある。実際、非アレルギー性慢性鼻炎の治療を目的とした、高張液中のNACを含む点鼻スプレーの最近の有効性試験は、良好な忍容性を示した [59]。グルタチオン点鼻薬の第I相臨床試験では、この治療法は安全性/忍容性プロファイルが良好であり、PDの臨床症状の改善に関連すると結論づけられた [132] 。この研究では、脳内のグルタチオン濃度をリアルタイムで測定するために磁気共鳴分光法（MRS）が利用され、グルタチオンの経鼻投与が脳内グルタチオン濃度を上昇させることが実証された。
ミトQとSKQ1
ミトキノン（MitoQ）は、ミトコンドリアを標的とした合成の強力な抗酸化化合物である。TBI後のミトコンドリア機能不全、アポトーシス、炎症反応などの二次的な脳損傷メカニズムにおいて、酸化ストレスが重要な役割を果たすことを示す証拠が数多くあります。MitoQは、二次的なTBI発症に関連するこの酸化ストレスから身を守ることができる。MitoQは、ミトコンドリアへの浸透を促進するために親油性のトリフェニルホスホニウム（TPP）カチオンで構成されており、溶媒であるジメチルスルホキシド（DMSO）に可溶である。同様のミトコンドリア標的TPP部位を持つ化合物、SKQ1が経鼻的に試験され、脳組織への高い浸透性を示す結果が得られている［61, 133］。このことは、TBI治療薬としてのMitoQの経鼻試験にとって良い兆候である。MitoQは、PD、アルツハイマー病（AD）、TBIの動物モデルにおいて良好な結果を示している [134,135,136,137]。ヒトにおけるMitoQの予備的な安全性研究から、MitoQは安全で忍容性が高いことが示された [138]。
クルクミン
クルクミンはウコンの香辛料やクルクマ・ザントリザ油に含まれる活性成分である [139]。その薬理学的特性には、抗炎症作用、抗腫瘍作用、抗酸化作用などがある。前臨床研究では、治療可能なクルクミン濃度がミトコンドリアを酸化的損傷から保護し、TBI後の神経細胞のアポトーシスを抑制することが確認されている。クルクミンは親油性化合物であり、消化管吸収が悪く、経口投与すると急速に代謝される [140] 。しかしながら、クルクミンの経鼻投与は、皮質ニューロンにおける酸化的損傷のげっ歯類モデルにおいて、その脳内取り込み効率を高めることが示されている[141]。クルクミンの投与はまた、細胞のグルタチオン枯渇を顕著に防ぎ、細胞内の活性酸素発生を緩和した[141]。したがって、クルクミンの経鼻経路をTBIに対してさらに検討すべきである。研究では、ADにおける神経炎症と認知機能低下の急性影響を抑制するクルクミンの予防効果が支持されている［142、143］。クルクミンおよびその製品は、推奨量を経口摂取または皮膚に塗布した場合に安全であるため、国連・世界保健機関合同食品添加物専門家委員会（JECFA）が定めた日常の食事に適している[144]。
レスベラトロール
レスベラトロールもまた、植物由来の強力な抗酸化物質である。レスベラトロールは、サーチュイン1（SIRT1）代謝制御経路を通じて、ミトコンドリアの生合成に関連している。SIRT1は、ミトコンドリア生合成の主要な調節因子であるコアクチベーター1αの不活性化と活性化を促進する [72]。前臨床研究では、TBI、脳虚血、PD、ADにおけるレスベラトロールの保護的役割が確立されている [145,146,147]。臨床試験では、レスベラトロールの補給は、様々な用量において安全で忍容性が高く、神経炎症を調節し、適応免疫を誘導し、ADにおける認知機能の低下を抑制することが示されている [148,149,150]。レスベラトロールは水に溶けないが、エステル化された形は親油性が高く、溶解性が向上する。レスベラトロールエステルは脂溶性の中性化合物で、経口摂取した場合、吸収率は高いが生物学的利用能は低い [71]。レスベラトロールをキトサンでコーティングし、経鼻投与で脳に送達すると、髄液中のレスベラトロール濃度が劇的に上昇した [151]。興味深いことに、このCSFバイオアベイラビリティの顕著な増加は、全身循環での分布なしに達成され、鼻から脳への直接的な送達が実証された [151]。典型的なBBB浸透促進剤は、溶媒、共溶媒、イオン性界面活性剤および一部の非イオン性界面活性剤、オレイン酸や特定の脂質を含む選択された脂肪酸、およびシクロデキストリンである［152］。レスベラトロールナノ粒子製剤の経鼻投与は、多発性硬化症モデルマウスにおける網膜神経節細胞の損失を減少させることが示されている [153]。レスベラトロールの主な食物源としては、ブドウ、ワイン、ベリー類、ココア、ピーナッツ、大豆などがある。
アペリン-13
Apelin-13は、13アミノ酸のオリゴペプチドであり、ミトコンドリアとTBI後の下流の二次損傷病理学的効果を標的とする新規化合物である。Apelin-13は、ミトコンドリアの脱分極とアポトーシス現象を防ぐ。動物実験では、Apelin-13がTBI後の二次損傷を抑制し、オートファジーを抑制し、BBBの破壊を防ぎ、脳浮腫を緩和することによって、神経保護効果を発揮することが示唆されている[154]。アペリン-13は塩基性化合物で、生理食塩水によく溶ける。アペリン-13の経鼻投与は、ペプチド療法を脳に直接投与し、BBBをバイパスする非侵襲的な方法を提供する[155]。アペリン-13は、マウスの局所虚血性脳卒中モデルにおいて、細胞死を著しく減少させ、長期的な機能回復を改善した[113]。アペリン-13の経鼻投与は、このペプチドの血漿中半減期の短さ、生物学的利用能の低さ、吸収の遅さ、分解、肝臓での初回通過代謝の回避といった問題に対処するのに役立つかもしれない[155]。
ケルセチン
抗酸化物質のケルセチンは、最も豊富なポリフェノールフラボノイドの一つであり、多くの疾患において有益な生物学的効果を示す。ケルセチンは、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリア膜電位、酸化呼吸、ATP同化の調節など、複数の作用機序を介して作用する。しかしながら、ケルセチンは溶解性に乏しく、経口吸収も限られているため、血清および組織中の濃度は低い [156, 157]。ケルセチンは、赤ワイン、タマネギ、コーヒー、葉、緑茶、リンゴ、ベリー類など、多くの植物や食品に含まれている。研究では、ケルセチンが脳虚血やPDにおいて神経保護作用を発揮することが示唆されている [158, 159]。ケルセチン-β-シクロデキストリンをマンニトール微粒子と組み合わせた鼻腔内投与用粉末誘導体を評価した最近の研究では、優れた中枢神経系への浸透性と生物学的利用能が報告されている [160, 161]。有意な化合物レベルが脳標的部位と血流の両方で達成され、経口投与後のレベルはごくわずかであった。ケルセチンのナノエマルションを調製し、非侵襲的な経鼻経路で投与することで、CNSにおいて潜在的に強力な有益効果を持つ治療濃度を達成できる可能性がある。
DL-3-n-ブチルフタリド（NBP）
NBPは脂溶性のアルカリ性化合物で、半減期が11.84時間と長く、薬理作用が持続する [116, 162]。NBPは、異なる生理機能を持つ様々な生成物に代謝される。NBPは酸化的損傷を防ぎ、ミトコンドリアの機能を維持する。その広範な薬理作用には、神経細胞のアポトーシス抑制、抗炎症反応、抗血栓作用も含まれる [116]。その強力な抗血栓作用と神経保護作用により、NBPは虚血性脳卒中の治療薬として中国でFDAに承認された [163]。NBPの代謝産物に関連する複雑な分子メカニズムにより、NBPは注目の化合物となっている。最近、NBPを毎日経鼻投与することで、脳梗塞後の脳の保護作用と神経新生・血管新生作用が得られ、マウスの局所的虚血性脳卒中後の機能改善が認められた [164]。TBIにおいてNBPを経鼻投与した場合の効果を検証することで、将来的に医療に利用できる可能性が明らかになるだろう。
我々はまた、2つの可能性のある化合物、すなわちグリセリルトリアセテート（GTA）とトリヘプタノインも含めた。しかし、これらはTBIに対して優れた治療効果を示す可能性がある。この2つの化合物を選択するには、pH、安定性、浸透圧、親油性など多くの考慮点がある。ほとんどの研究において、親油性化合物の経鼻投与は中枢神経系のバイオアベイラビリティを改善し、治療反応の発現時間を短縮することが示されている。これらの親油性化合物の鼻粘膜を介した迅速な吸収は、TBIおよび中枢神経系疾患のエネルギー欠乏に関連した病態におけるGTAおよびトリヘプタノインのミトコンドリア酸化的リン酸化促進特性の治療可能性を検証するために利用できる。
トリ酢酸グリセリル（GTA）
GTAは、アセチル-CoAに変換され、ミトコンドリアのエネルギー供給、脂肪酸合成、および脂質代謝の中心となる広く活性のある前駆体である酢酸を供給するFDA認可の食品添加物である [165] 。GTAは親油性の神経化合物であり、摂取後速やかに吸収され、細胞膜を自由に通過する。親油性であるため、BBBを介した薬物浸透も有利である。GTAの経鼻投与は、エネルギー不足の傷害脳に代謝可能な酢酸塩を供給するために使用できる可能性がある。しかしながら、過去の研究ではGTAは高用量で投与されていた [166]。そのため、従来の投与経路と比較して経鼻投与量が速度制限因子となる可能性があり、鼻孔から効果的な治療濃度を送達することは困難であろう。
トリヘプタノイン
GTAと同様、ヘプタン酸のトリグリセリドであるトリヘプタノインは、TBIにおいて酸化的リン酸化を改善し、ATP生成を助ける有望な治療代替バイオ燃料である。ヘプタン酸はプロピオニル-CoAに代謝され、カルボキシル化後にスクシニル-CoAを生成し、それによってトリカルボン酸（TCA）サイクルの主要基質を再充填することができる［167］。前臨床研究では、トリヘプタノインはTCAサイクルを改善することにより、筋萎縮性側索硬化症（ALS）マウスの運動ニューロンの損失と運動症状の発現を遅らせることが示唆された [167]。同様に、臨床研究では、トリヘプタノインは、エネルギー不足の病態生理を伴う神経変性疾患に対する有望な治療薬であることが確認された [168]。ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症の小児にトリヘプタノインを静脈内投与したところ、神経学的状態が改善したことから、C5-ケトン体（トリヘプタノインの代謝物）が脳に取り込まれ、利用されることが示唆された [169]。経鼻投与により、トリヘプタノインとその代謝物の髄液中濃度がピークに達し、TBIにおけるエネルギー補給が可能となる。臨床レベルでは、塩基性（pH）の性質を持つこの親油性化合物が、ADにおいて経鼻的に評価されている [170, 171]。
まとめると、経鼻投与経路は、中枢神経系での生物学的利用能に問題のある神経治療薬を送達するための貴重な選択肢として浮上してきた。ここにまとめた複数の化合物は、脳損傷治療のためのミトコンドリア保護経鼻製剤を開発するための理論的根拠と考えることができる。この総説で最も多くの研究が、抗酸化物質、特に植物由来の抗酸化物質について研究している。損傷を受けた脳組織は、酸化的代謝および生体エネルギー活性が低く、ミトコンドリアの活性酸素代謝産物の産生が多く、抗酸化物質のレベルが比較的低く、神経細胞は複製しないという性質を持っている。このことは、酸化ストレスと脳損傷に対抗するために、ミトコンドリアの抗酸化システムを標的とすることの重要性を裏付けている。いくつかの前臨床研究では、抗酸化物質が酸化ストレスを減少させ、脳損傷の転帰を改善することが報告されている。
レスベラトロール、クルクミン、ケルセチン、ガロタンニン、ジンセノサイド、ヒュペルジンA、ゲラニオールなどの化合物は、果物や野菜に含まれる天然由来の植物化学抗酸化物質である。さらに、NMNはアボカドとブロッコリーに、NACはタマネギに含まれている [172, 173]。これらの植物化学物質のリストは、神経学的標的に対する酸化ストレスを予防する手段として、抗酸化物質を用いる可能性を強く示唆している。実際、ファイトケミカルは、その健康上の利点と抗酸化作用の多さから、栄養学研究において徐々に注目されるようになってきた。さらに重要なことに、ファイトケミカルは、ミトコンドリアとニューロンの活性と構造を維持するための、最も有望なミトコンドリア標的薬の一つとして提案されている [174]。ファイトケミカルは、ミトコンドリアの生合成（マイトバイオジェネシス）、動態（分裂、融合）、輸送、損傷したミトコンドリアの自己貪食的切断（マイトファジー）を調節することにより、ミトコンドリアの機能と構造に影響を与える [174]。しかしながら、このように人気があるにもかかわらず、CNS疾患を治療する個々のファイトケミカルの安全性に関するデータは限られている。多くのin vitro研究とデータが照合されているが、in vivoでの有効性と安全性の実験については、まだ調査が必要である。毒性学的スクリーニングは、創薬に使用される天然生物活性化合物を追求するために不可欠である。従って、天然由来のより安全な抗酸化物質の開発が望まれている。この点で、最適な植物化学的抽出法を特定することは極めて重要である。製品には微量の抽出溶媒が含まれるため、溶媒は無毒でなければならない。実際、抽出方法の選択は、植物源から得られる活性化合物とマトリックス成分の両方の生物学的組成に最も大きな影響を与える。ここに挙げた各植物化学成分には、検証可能な科学的根拠と科学的な大きな合意が必要である。政府は、植物化学物質の消費に関する規制を設けるべきであり、安全性と健康強調表示を適切に監視し、研究すべきである。中枢神経系疾患に対するファイトケミカルの有効性に関する確かなデータは、注意深く管理されたヒト試験からしか引き出せない。これらの課題が解決されれば、ファイトケミカルの経鼻適用には将来大きな可能性があり、エキサイティングな機会がもたらされる。
分子量、親油性、解離の程度は、ファイトケミカルの主な特性の一部であり、これらの化合物が鼻粘膜から脳へどの程度の割合で輸送されるかを決定する。残念なことに、ほとんどのファイトケミカルは非脂質であり、溶解性と安定性が低いため、バイオアベイラビリティが限られている [175]。したがって、キトサン、ナノエマルジョン、高分子ナノ粒子、ナノクリスタル、エクソソームなど、経鼻投与が可能な革新的な製剤を用いて、吸収を高めるための製剤化研究が実施されるべきである。しばしば提案される製剤には、鼻腔クリアランスの問題を克服するために粘着性高分子が加えられている [176,177,178]。文献に示されているように、セルロースベースのバイオポリマーであるキトサンは、浸透促進剤として、また粘接着特性において重要な役割を果たしている [179]。キトサンナノエマルジョンは、鼻腔内投与後のラットの脳で検出された抗酸化薬の量を有意に増加させた（キトサンを含まないナノエマルジョンと遊離薬と比較して、それぞれ5倍および4.5倍） [180] 。さらに、病理組織学的検査から、これらのナノエマルションは鼻粘膜に対して安全であり、薬剤の抗酸化能力を維持できることが示唆された［180］。生化学的評価と病理組織学的評価を組み合わせた結果、キトサン・コーティングによるフィトケミカルの表面修飾の優位性が検証され、TBIの管理に大きな価値がある可能性が示された。次のセクションでは、その他の表面工学的アプローチについてさらに論じた。
考察
脳の生理的バリアを介した薬物送達は、TBIおよび中枢神経系障害の治療開発における難題の一つである。この総説では、適切な薬物送達経路を選択し、中枢神経系への薬物送達を予測することの意義について詳しく述べた。我々の主な目的は、今後の前臨床および臨床TBI研究において、ミトコンドリアを標的とする薬物候補の設計および試験、経鼻薬物送達技術および／またはデバイスの開発および試験を行う際に、十分な情報に基づいた意思決定が行えるよう、科学的根拠に基づいた基礎を築くことである。投与経路、薬理学的および生理学的特性に基づくさまざまな薬物の生物学的利用能の違いは、TBI研究における神経保護化合物がこれまで臨床レベルで成功していない理由を説明しているかもしれない。現在、ミトコンドリアを標的としたTBI治療薬の進歩は、BBBの選択的透過性によって妨げられており、全身投与された治療薬の中枢神経系への分布が制限されている。
医療分野における急速な進歩にもかかわらず、神経保護薬の評価と試験はまだ比較的初期段階にあり、多くの課題やハードルがまだ克服されていない。神経保護医学の中でも、ミトコンドリアを標的とした治療は、TBIや多くの神経変性疾患に対する有望な治療法であるように思われる。神経保護療法は、前臨床段階では有効であったが、臨床レベルでの患者の反応率はさまざまであり、大規模なコホート内では、これらの治療に良好な反応を示す患者はごく一部であるため、統計的に有意な臨床結果が得られていない [181] 。この問題は特に問題であり、ミトコンドリアを標的としたTBI治療薬の有効性と患者の反応率の向上を目指す研究者にとっての課題となっている。したがって、ミトコンドリアを標的とした治療薬を中枢神経系に投与するために用いられる標準的な薬物送達法は、効率的でない可能性があるという認識が広まりつつある。脳内で効果的な薬物濃度を達成するためには、代替的なCNSデリバリー経路を探求することが重要である。
経鼻投与は、TBIや中枢神経系疾患の治療に有望な薬物投与法である。最も有望視されているのは、NMN、レスベラトロール、ミトコンドリア標的化合物MitoQなどのファイトケミカル抗酸化化合物の経鼻投与である。しかし、GTAやトリヘプタノインのような、ミトコンドリアのクレブスサイクル（すなわちTCAサイクル）の親油性前駆体を含む他の治療薬も、重要な治療の可能性を秘めている。経鼻経路は、ケルセチン、ガロタンニン、テトランドリンのような神経保護化合物の経口吸収が悪い場合の解決策となりうる。インスリン、アペリン-13、ジンセノサイドRg3、サイクリンD1のような半減期の短い化合物は、経鼻投与により生物学的利用能が向上し、作用発現が早まる可能性がある。先に、GTAとレスベラトロールは経鼻投与量と吸収表面積が限られているため、経鼻投与では投与量が多くなる可能性があると指摘した。しかし、経鼻経路では、吸収前代謝、初回通過効果、およびタンパク質結合に伴う分布による希釈が回避されるため、必要な経鼻投与量は経口投与量の0.01～1％程度で済む可能性があることに留意する必要がある［182］。経鼻経路で薬物を投与すると、BBBを通過できない薬物のCNS濃度が高くなり、副作用が少なくなるという科学的裏付けが得られている [182]。ピタバスタチンやペントキシフィリンのように、全身性の副作用がいくつかある神経保護ミトコンドリア標的薬にとって、鼻腔内投与は、全身への曝露を最小化する低用量を用いてCNSを標的とする有望な選択肢となりうる。
作用機序が確立されていても、神経細胞やその他の脳細胞への吸収が少ないこと、薬物作用が遅いこと、薬物分子が非相互作用代謝物に変換されることなどが原因で、神経保護薬の治療失敗が起こる可能性がある。従来の投与経路ではタイムラグがあるため、活性化合物が脳組織内に入ると破壊される可能性のある遅効性分子になったり、酵素触媒活性が低下して役に立たなくなったりする可能性がある [183] 。したがって、標的領域における薬物の活性浸透、迅速な利用可能性、可能な構造と活性の維持、神経保護作用は、TBIやさまざまな中枢神経系障害の治療に非常に望ましい特性である（図3）。全体として、TBIに対する経鼻デリバリーの将来は有望であると思われる。というのも、経鼻デリバリーは、神経保護薬を迅速かつ非侵襲的に、脳細胞や損傷部位に直接送達する効率的な方法だからである。迅速かつ非侵襲的な送達という側面は、即時的な治療が望まれ、かつ軍隊での戦闘負傷者のように注射に対応する患者の能力が低下している場合には極めて重要である。民間の環境では、経鼻的薬物投与は、その使いやすさから、臨床プロトコールに対する患者のコンプライアンスを向上させることができ、これは重要な付加的利益となるであろう。
図3
図3
TBIにおける神経保護療法の鼻から脳への送達を促進する理想的なパラメータの組み合わせ
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戦闘環境は、医療緊急事態の治療における典型的な課題を悪化させる [184] 。薬物を送達するための物資や器材の不足、避難時間や避難距離の遅延や長期化、多発外傷、医療提供者の経験不足、危険な戦術的状況など、さらなる障害がある [184] 。鼻腔内投与は、戦場における薬物送達の課題を緩和し、病院前TBI治療を提供するために利用することができる。このように、経鼻投与は、非侵襲的な薬物送達の代替経路を提供する。さらに、経鼻投与は無菌状態を必要としないため、無菌状態でない戦場でも自己投与が可能である。戦闘患者に対する経鼻治療の応用はTBIに限られず、他の急性期医療管理にも使用できる可能性がある。これと同様に、米陸軍は戦闘環境における疼痛管理を目的としたケタミンの経鼻的臨床試験に資金を提供しており、有望な結果を示している [185] 。ケタミンの経鼻投与は、噴霧器を内蔵して市販され、戦闘員が携行することも可能である。
注目すべきは、ミトコンドリアの病態を標的にする場合、しばしば有効性を制限する意図しない標的外作用に悩まされることである。経鼻投与法の応用に加えて、ミトコンドリア以下の作用部位に治療薬を濃縮することで、劇薬を減らし、治療効力を高めることができる。ミトコンドリアの薬物局在化は、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリア特異的成分に対する担体の親和性、ナノ粒子を用いたアプローチなど、いくつかのアプローチを用いて達成することができる [22]。先に述べた内因性抗酸化物質ユビキノン誘導体であるMitoQは、ミトコンドリアを標的とするためにミトコンドリア膜電位を利用した。マトリックス負の電圧差は、TPPのようなカチオン性化合物のミトコンドリアへの選択的蓄積を促進する。ケルセチン、レスベラトロール、クルクミン、NACなどの植物化学的抗酸化物質のTPP結合体も、ミトコンドリア活性を改善することが報告された [186,187,188]。経鼻的に送達される治療薬のミトコンドリアへの浸透を高めるためのさらなる方法を探求することは、神経治療薬開発における次のブレークスルーへの道を開くことになるであろう。
経鼻投与は、中枢神経系疾患治療における新たなフロンティアを意味し、その最初の概念化以来、有望視されてきた。しかし、経鼻投与は鼻への刺激があるため、経口投与に比べて患者にとって比較的不便であるという反対証拠もある [189] 。したがって、神経保護化合物を経鼻投与する場合には、鼻粘膜に対する安全性の影響を調べる必要がある。本総説で経鼻投与化合物の選択に際して評価に用いた情報の他に、いくつかの重要な特性を考慮すべきである。これらの特性には次のものが含まれる：経鼻化合物は不快な臭いがなく、鼻粘膜に刺激を与えず、嗅覚に影響を与えないこと、そして経鼻投与後の薬物のバイオアベイラビリティが治療効果に達するのに十分な効力があること。さらに、経鼻投与の至適投与量は、ヒトの場合、鼻孔あたり0.5～1mlである。したがって、化合物の製剤は、標準的な投与量の範囲内に収まっていなければならない[190, 191]。さらに、鼻腔内でペプチダーゼなどの酵素によって代謝される化合物は、分解から保護されなければならない。また、アレルギー、ポリープ、風邪などの物理的・病理的条件が鼻腔吸収に影響を及ぼす可能性があることも、研究によって示唆されている [192] 。
各神経保護化合物の詳細な薬理学を理解することは、経鼻実験計画を立てる上で不可欠であるが、個々の化合物の薬物動態学および薬力学（PK-PD）特性を詳細に検討することは、本稿の範囲を超えている。動物実験を実施する前に、研究チームのメンバーは適切な経鼻ルート薬物送達トレーニングを受け、コンピテンシーを獲得すべきである。動物の選択、投与量、麻酔の使用、物質のpHなどの実験上の問題は、経鼻投与用に改良されなければならない。ラットへの経鼻投与には通常麻酔が必要であるが、この制限を回避するための装置も開発されている。しかし、マウスへの経鼻薬物投与は、ピペットや入手しやすい噴霧装置を用いて、麻酔をかけることなく容易に行うことができるため、マウスは第一線の被験者として理想的である。重要なことは、経鼻投与法を試験する際に、動物の健康への不慮の悪影響や実験結果の交絡を軽減するために、十分な訓練と細部への配慮が重要であるということである[193]。
また、動物種とヒトの鼻の解剖学的・生理学的な違いなどの要因もあり、前臨床研究で得られた知見を臨床研究に反映させる際に、両者の間に直接的な相関関係を得ることは困難である。したがって、鼻腔内研究に適切な動物モデルを選択する前に、動物の鼻腔の解剖学的構造を研究することが不可欠である。これらの課題を克服し、経鼻薬物送達の分野を発展させる鍵は、鼻から脳への送達経路をよりよく理解するための有益な方法論を開発することである。経鼻投与後の薬物経路を解明することは、経鼻アプローチに適した薬物送達システムを開発する上で中心的な役割を果たす。我々が自由に使える重要なツールは、薬物の経路を追跡するためのin vivoイメージングである。イメージングには、有望な経鼻治療法を動物からヒトに移植することを容易にする優れた可能性があり、改良されたイメージング技術が出現し続けている [194] 。
鼻腔内薬物送達の実現可能性は、鼻腔や篩骨板に衝撃を与える頭蓋骨骨折、凝固障害の既往歴、または鼻粘膜が破砕しやすい（crumbly）患者の状況では制限される。さらに、TBI後の鼻のうっ血、出血、閉塞が経鼻投与を妨げることがある。ミトコンドリアを標的とする化合物の経鼻投与については、多くの研究が前臨床的に試験を行っているが、ナノテクノロジーがこの有望な経路について広範に検討されていないことは驚くべきことである。最近になって、経鼻送達のためにナノ材料を用いた複数のシステムの製剤化に成功している。キトサン、カーボンナノチューブ（CNT）、ポリ乳酸-コ-グリコール酸（PLGA）などのナノテクノロジーに基づく送達システムは、いくつかの治療薬の送達についてin vitroおよびin vivoで研究されており、鼻腔内投与後の脳内濃度が有望であることが示されている［195］。ナノテクノロジーは、最小限の体積で、吸収を良くするために物理化学的特性を変えることなく、鼻腔関門からの薬物浸透を高める大きな可能性を提供する。
CNTは、ナノバイオテクノロジーとナノメディシンの分野で最も有力な候補であり、さまざまな中枢神経系疾患の治療に有望である。CNTは、一連の縮合ベンゼン環に組織化された炭素原子からなるチューブであり、BBBを貫通できるナノメートル範囲の直径を持つ [196]。CNTは単層でも多層でもよく、両端が開いているものもあれば、フラーレンのキャップで閉じているものもある [196]。そのユニークな表面積、薬物を充填可能な中空の中心空洞、強度、弾力性により、薬学分野では大いに盛り上がっている。修飾が容易な表面を利用して、多くの治療用分子が機能化CNTに組み込まれ、目的の部位に送達されるようになっている [197]。ミトコンドリアを標的とした化合物をCNTと結合させることは、経鼻吸収を改善し、脳を標的とした効果的な送達への道を開くことができる表面工学的アプローチの一つである。カプセル化された薬物の鼻腔膜を横断する輸送、保持期間の延長、および高い安定性は、経鼻吸収全体を補完することができる。最近、多層カーボンナノチューブは、経鼻経路で送達された場合、重要な神経栄養因子を調節することにより、神経保護効果を発揮することが判明した [198]。CNTの有望な展望にもかかわらず、CNTの周囲にタンパク質のコロナが形成されたり、細胞毒性作用があるなど、いくつかの限界がある。CNTと脳細胞との相互作用により、ミクログリアやアストロサイトからメディエーターが放出され、その結果、脳内でアポトーシス、炎症、酸化ストレスが引き起こされる可能性がある。
したがって、ナノキャリアと脳組織との相互作用に関するナノキャリアの機能化は、CNS応用のためのナノチューブ・ベースの経鼻送達を開発する上で極めて重要であると考えられる。鼻腔内送達に必要なナノカーボンの数は少なく、移植された複合体から放出される物質の量はさらに少ないため、ナノカーボンの鼻腔内適用により、投与量に関連する中枢神経系毒性に起因する実用化の課題が軽減される可能性がある。しかしながら、有能な薬物送達を達成するためには、CNTと鼻腔生物学的環境との相互作用、薬物放出、多剤投与、および治療化合物の安定性を認識することが不可欠である。各治療方法の生物学的安全性は、論理的かつ十分に実施された実験で実証されなければならない。ナノキャリアと経鼻デリバリーの有望な組み合わせは、より良い臨床、薬物動態、安全性プロファイルを解明する必要がある。臨床応用にはいくつかのハードルがあるが、CNTの成功は、近い将来、数人の患者に恩恵をもたらす、新規で関連性の高い薬物送達法の開発につながるかもしれない。
さらに、鼻から脳への経路は、数分以内にミトコンドリアをCNSに迅速に送達することを可能にするかもしれない。臨床試験においてミトコンドリア病の治療には、親からの投与と直接注入による自己ミトコンドリア補充療法が採用されている [201] 。ミトコンドリアは、約200～1000nmのナノサイズの細胞小器官であるため [202] 、鼻粘膜を透過することができる。ある研究では、ミトコンドリアは経鼻投与により脳髄膜や脳実質に入り込み、急速な細胞内化を受けることが示されている [203]。最近の証拠によると、健全なミトコンドリアの生理学的特性により、損傷したミトコンドリアを置換できる可能性が示されており [204]、損傷したミトコンドリアを健全なミトコンドリアに置換することで、TBI後のさらなる損傷から細胞を保護できる可能性が示唆されている [205]。ミトコンドリアの経鼻投与は、完全に機能するミトコンドリアを欠陥のある神経細胞に直接移植し、TBIの病態を逆転させ、脳のエネルギー補給を回復させる効果的な移植戦略として探求することができる。
中枢神経系疾患やTBIのために試験されたいくつかの薬剤は、ミトコンドリア増強メカニズムが確立されているにもかかわらず、BBBの存在によって効率が損なわれるため、廃棄された。経鼻投与は、ミトコンドリアを標的とする神経保護薬に関するさらなる研究を復活させる可能性がある。経鼻経路は、古い薬剤を新たな用途に再利用し、他の投与経路に適応のある現在承認されている薬剤の有効性を改善するまたとない機会を提供する [206] 。TBI治療法の開発を促進し、迅速化するためには、ここに示したリストを含む神経保護実験化合物の経鼻投与が重要な役割を果たす。
本総説で報告された数多くの経鼻投与による有望な結果は、これらの知見をヒトへの使用と同等にし、有望な化合物を選択することを可能にするものではない。それらは、追加研究とさらなる実験によって確立されなければならない。したがって、これらの実験結果をベンチサイドからベッドサイドに移すためには、今後かなりの量の研究が必要である。この点で、経鼻デリバリー研究にげっ歯類と並行して、より代表的な大型動物モデル（例えば、非ヒト霊長類、ブタ、フェレット）を利用すれば、前臨床研究の予測値を向上させることができる。非ヒト霊長類は解剖学的・生理学的にヒトによく似ているため、より正確な動物モデルとなるだろう。鼻の解剖学的・生理学的な観点から、動物モデルとヒトを直接比較した研究は比較的少なく、これらの研究は、2つの種間の具体的な類似点と相違点を明らかにする上で貴重なものであったろう。ヒトにおける脳への嗅覚経路は十分に確立されているが、鼻から投与された化合物の中枢神経系での利用可能性にどの程度寄与しているのか、探求し理解すべき分野である。鼻から脳への薬物送達経路をよりよく理解するための方法論を開発することが、鼻腔内送達の分野をさらに発展させる鍵である。少量の薬物しか経鼻的に脳に送達されないため、薬物送達のメカニズムをより明確にする必要があり、有望なミトコンドリア治療薬の鼻から脳への送達が直面している障害を克服するための新しい方法を開発する必要がある。願わくば、本総説で報告された神経保護薬について、物理化学的および薬物動態学的特性を利用して、TBIおよび他の中枢神経系疾患を治療するための将来の臨床研究が行われることを期待したい。記載された薬物動態学的課題を克服するために鼻から脳への経路を使用することで、将来、ミトコンドリアを標的とした薬剤の中枢神経系に対する神経保護効果をよりよく解明する研究が可能になるであろう。
結論
ミトコンドリアを標的とした薬物送達を目的としたアプローチは、経鼻経路で達成可能である。BBB、消化管での薬物分解、初回通過代謝によるバイオアベイラビリティの低さなど、本総説で取り上げた神経保護化合物のほとんどを従来の経路で投与した場合の欠点は、経鼻投与に理想的な候補となる。我々の研究から、ミトコンドリアを標的とした神経保護化合物のTBI後の経鼻投与は、BBBを迂回する有望な戦略であることが示された。実際、経鼻的薬物投与は、非侵襲的で痛みを伴わない単純な薬物送達システムであり、管理可能で容易に反復投与が可能であるため、患者にとっていくつかの利点がある。薬物を所望の作用部位に局在させることにより、全身毒性を軽減し、治療効率を高めることができる。しかし、製剤上の限界や毒物学的な最適化が必要である。この投与経路を最適化し、この投与経路に関する投与量、治療効果および安全性の問題を十分に理解するために、TBI動物モデルを用いて、ミトコンドリア標的化合物のこの臨床的に適切な投与経路のさらなる研究が必要である。
データおよび資料の入手可能性
本研究で新たに作成または解析したデータはないため、本論文には該当しない。
略語
TBI：
外傷性脳損傷
AD：
アルツハイマー病
PD：パーキンソン病
パーキンソン病
BBB
血液脳関門
BCB
血液-中枢神経系関門
BCSFB：
血液CSF関門
TJ
タイトジャンクション
中枢神経系
中枢神経系
CSF：脳脊髄液
脳脊髄液
CDC
疾病管理予防センター
GI：消化管
胃腸
ICV
脳室内
IV: 静脈内
静脈内
IP：腹腔内
腹腔内
IM: 腹腔内
筋肉内
HMG CoA：
β-ヒドロキシβ-メチルグルタリルコエンザイムA
MOA
作用機序
GTA
グリセロールトリアセテート
FDA：食品医薬品局
食品医薬品局
TCA
トリカルボン酸
ETC
電子伝達鎖
ROS
活性酸素種
ALS： 筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症
ATP
アデノシン三リン酸
NMN
ニコチンアミドモノヌクレオチド
NAD
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
NACA
N-アセチルシステインアミド
NAC
N-アセチルシステイン
DMSO
ジメチルスルホキシド
SIRT1：
サーチュイン1
PARP
ポリADPリボースポリメラーゼ
QUR
ケルセチン
NBP
DL-3-n-ブチルフタリド
CNT：カーボンナノチューブ
カーボンナノチューブ
PLGA
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謝辞
WRAIR戦略広報部の視覚情報スペシャリストであるクリストファー・S・ニティサム氏には、本作品に優れたグラフィックデザインを提供していただいた。
免責事項
すべての著者は利益相反がないことを宣言している。
資金提供
本研究は、米陸軍戦闘傷病者ケア研究プログラム（CCCRP）H_001_2018_WRAIR（FY18-23）および継続支援CO240012_WRAIR（FY24-26）の支援を受けている。
著者情報
著者および所属
TBI Bioenergetics, Metabolism and Neurotherapeutics Program, Brain Trauma Neuroprotection (BTN) Branch, Center for Military Psychiatry and Neuroscience (CMPN), Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR), 503 Robert Grant Avenue, Silver Spring, MD, 20910, USA
Jignesh D. Pandya, Sudeep Musyaju, Hiren R. Modi, Starlyn L. Okada-Rising, Zachary S. Bailey, Anke H. Scultetus & Deborah A. Shear
貢献
すべての著者が原稿の執筆と議論に貢献した。
責任著者
Jignesh D. Pandyaまで。
倫理宣言
倫理承認および参加同意
ここに記載された意見や主張は、著者の私的見解であり、陸軍省、国防総省、または防衛省衛生庁の公式見解、または真の見解を反映したものと解釈されるものではない。本原稿の前臨床および臨床データを作成するための実験的研究は行っていない。
出版の同意
本原稿はWalter Reed Army Institute of Researchの審査を受けたものである。本原稿の発表および/または掲載について異議はない。本原稿に含まれる意見や主張は著者の個人的見解であり、陸軍省または国防総省の公式見解、あるいは真の見解を反映するものと解釈されるものではない。
利害関係
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。
その他の情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。
権利と許可
オープンアクセス 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものです。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ をご覧ください。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの権利放棄( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ )は、データへのクレジット記載がない限り、この記事で利用可能なデータに適用されます。
転載と許可
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この記事の引用
Pandya, J.D., Musyaju, S., Modi, H.R. et al. 外傷性脳損傷に対するミトコンドリア標的神経保護化合物の経鼻投与：薬理学的および生理学的特性に基づくスクリーニング. J Transl Med 22, 167 (2024). https://doi.org/10.1186/s12967-024-04908-2
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受領
2023年11月21日
受理
2024年1月18日
出版
2024年2月16日
DOI
https://doi.org/10.1186/s12967-024-04908-2
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キーワード
外傷性脳損傷
経鼻薬物送達
ミトコンドリア機能治療薬
血液脳関門
神経保護
トランスレーショナル・メディシン誌
ISBN: 1479-5876
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