腸管漏出の病因と治療における腸管マクロファージ：現在の戦略と将来の展望

2024年4月14日 18:33

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腸管漏出の病因と治療における腸管マクロファージ：現在の戦略と将来の展望

https://academic.oup.com/jleukbio/article/115/4/607/7513894?login=false

Balachandar Selvakumar, Priyadharshini Sekar, A Rani Samsudin 著者ノート
Journal of Leukocyte Biology, 第115巻, 第4号, 2024年4月, 607-619ページ, https://doi.org/10.1093/jleuko/qiad165
公開：2024年1月10日記事履歴
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要旨
マクロファージは組織の恒常性維持、防御、疾病、修復において重要な役割を果たしている。マクロファージは高度に可塑的であり、微小環境刺激に基づいて異なる機能表現型を示す。マクロファージの生物学的性質や、さまざまな生理的・病理的状態におけるマクロファージのさまざまな機能的表現型についての理解が進んでいるにもかかわらず、現在マクロファージを標的とした治療戦略は限られている。マクロファージの高い可塑性と、組織傷害や創傷治癒機構を含む多様な機能的役割から、マクロファージは疾患を治療するための効率的な治療薬を探索する潜在的な標的である。腸管漏出といくつかの腸管外疾患との関連性については多くのエビデンスがあるにもかかわらず、腸管漏出を治療する標準的な標的療法は存在しない。したがって、この病態を治療するための治療戦略を開発することが急務である。マクロファージは、腸管コンパートメントにおいて腸内細菌叢との相互作用において最大の役割を果たし、傷害および修復機構において本来の機能を発揮する細胞である。この総説では、マクロファージの起源と表現型に関する現在の知見をまとめた。腸管バリア機能におけるマクロファージの特異的役割、組織修復機構における役割、腸内細菌叢との関連について論じた。さらに、微生物叢異常による腸管漏出を治療するために現在利用可能な治療法とマクロファージの組織修復メディエーターと考えられるものについても論じている。この総説の全体的な目的は、微生物叢が誘導するマクロファージが放出する修復促進メディエーターをスクリーニングする必要性が極めて高いことを伝えることであり、これによりリーキーガットとそれに関連する疾患の治療のために開発される可能性のある候補の同定につながる可能性がある。

バリア障害、腸管リーク、マクロファージ、微生物叢、病因、組織修復
問題のセクション総説

はじめに
マクロファージは1882年、エリー・メチニコフ（Élie Metchnikoff）によって食細胞として初めて報告された。この細胞型は、仮足と貪食顆粒を持ち、明確な機能的プロフィールを持つという特徴を持つ、組織に常在する大型の骨髄系細胞として、身体のほとんど全ての組織に存在することが分かっている。マクロファージは自然免疫系の中心的存在として、重要な宿主防御機能を果たし、アポトーシス細胞や損傷細胞を除去することによって組織の恒常性維持に貢献している。マクロファージはまた、胚発生の器官形成期にも重要な役割を果たし、その際、発生中の四肢芽のような細胞死の多い部位に高度に集中する1,2。このような組織リモデリング機能は成体でも維持され、感染や傷害後の創傷治癒や組織修復／リモデリング過程をサポートする。マクロファージはまた、さまざまな臓器で組織特異的な表現型や機能を獲得することができる。マクロファージは組織特異的な機能を発揮するが、そのような組織特異的なマクロファージはすべて、酵素、サイトカイン、ケモカイン、アラキドン酸誘導体などの共通の可溶性メディエーターや、フィブロネクチンなどの糖タンパク質も放出し、恒常性の維持や組織の修復に役立っている3,4。
起源、分化、可塑性
10年にわたる研究の結果、単球／マクロファージ機能の役割は、マクロファージの分化状態に依存していることが判明した5,6。マクロファージ生物学の概念が再構築されたことで、肺マクロファージの起源、生物学、表現型に関する新たな理解が生まれた。近年、マクロファージの可塑性が明らかになり、マクロファージは前駆細胞型からの分化によって生じることが示唆されるようになった（図1）。マクロファージは、胎生期には卵黄嚢と胎児肝臓から、生後期には骨髄から発生する。7,8 組織に常在するマクロファージは、胚前駆細胞から発生し、出生前や出生直後に局所的に播種・成熟することが示された。9-11しかし、炎症時には、血液中の単球が骨髄から炎症組織に動員され、そこでマクロファージ集団に分化する。これらのマクロファージは、微小環境からの刺激に基づいて、幅広い機能表現型に極性化することができるが、単純化すると、炎症性のM1表現型と抗炎症性のM2表現型に大別される12。M1マクロファージは通常、腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキン（IL）-6、IL-12、ケモカインCXCL9、CXCL10、CXCL11などの炎症性サイトカインを分泌する。これらのサイトカインは感染症の除去に必須であるが、組織傷害を促進することもある。対照的に、M2マクロファージはマンノースレセプター（CD206）とヘモグロビンレセプター（CD163）の高発現で同定される。M2マクロファージはアルギナーゼ-1、IL-10、ケモカインCCL17やCCL22のような抗炎症性因子を分泌する。これらのメディエーターは抗寄生虫作用を媒介し、組織の修復とリモデリング機構を促進する。しかし、これらのメディエーターがどのような機能的反応を示し、どのようなメカニズムで再プログラミングされるのかは、特に腸管領域ではまだほとんど解明されていない。

図1.
マクロファージの起源、分化、可塑性。マクロファージは胎生期には卵黄嚢と胎児肝臓から、生後期にはCCL2/CCR2軸を介して骨髄から発生する。特定の組織状況では、マクロファージは局所の因子によってプログラムされる。ここでマクロファージは、長寿命の自己複製細胞であったり、血液中の単球プールから補充されたりする。組織におけるマクロファージの活性化状態は、疾患組織におけるマクロファージと大まかに同一視することができるが、その起源は異種であり、表現型も可塑的で、疾患進行への寄与も様々である。修復期には交互に活性化されたM2表現型を示し、組織常在マクロファージに取って代わる可能性がある。BioRender.comで作成。
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マクロファージの起源、分化、可塑性。マクロファージは、出生前の段階では卵黄嚢と胎児肝臓から、出生後の段階ではCCL2/CCR2軸を介して骨髄から発生する。特定の組織状況では、マクロファージは局所の因子によってプログラムされる。ここでマクロファージは、長寿命の自己複製細胞であったり、血液中の単球プールから補充されたりする。組織におけるマクロファージの活性化状態は、疾患組織におけるマクロファージと大まかに同一視することができるが、その起源は異種であり、表現型も可塑的で、疾患進行への寄与も様々である。修復期には交互に活性化されたM2表現型を示し、組織常在マクロファージに取って代わる可能性がある。BioRender.comで作成。

組織常在マクロファージは出生前の段階では卵黄嚢と胎児肝臓の両方から発生する。炎症／傷害の際には、さらにマクロファージのサブセットが骨髄から発生し、炎症組織に移動する13。これらの浸潤マクロファージは、主にCCL2/CCR2軸を必要とし、このことは、腸組織への単球浸潤が欠損しているCCR2ノックアウト（KO）マウスで証明されている14,15。これらの浸潤マクロファージは、微小環境刺激にさらされ、それに対応して機能レパートリーを適応させ、炎症刺激や感染によってそれらが枯渇すると、組織常在マクロファージに分化する16。

マウスでは、Ly6CとCX3CR1の発現の差に基づいて、2つの血中単球サブセットが区別されている17。Ly6Cレベルが高く、CX3CR1レベルが中間の単球は、Ly6Chi単球と呼ばれている。これらの単球は、感染や組織損傷時に炎症部位に移動し、炎症性サイトカインを産生する能力を持つことから、炎症性単球としても知られている17,18。低Ly6C発現、高CX3CR1発現、低CCR2発現を特徴とするマウスの第二の主要な単球サブセットはLy6Clowサブセットと呼ばれ、単球のパトロールを行い、毛細血管の完全性を維持するように働く19。常在マクロファージは恒常性維持下では寿命が長く、自己複製能があるにもかかわらず20、循環血中のLy6Chi単球から浸潤したマクロファージ（CD11clowCD11bhi）は、特に常在マクロファージ集団の深刻な枯渇を引き起こす放射線照射や感染症などの重篤な炎症状態の下では、生前に形成されたマクロファージコンパートメントを補完することができる21。22-24さらに、常在マクロファージとリクルートマクロファージの機能がそれぞれ異なることから、これらのマクロファージはその起源に基づいてうまく分類されていることが示唆される25。末梢血単球もまた、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子とコロニー刺激因子1のシグナル伝達に依存するメカニズムを通じて、刺激特異的に組織マクロファージを補充することができる28。後に、これらのマクロファージサブセットは、交代的に活性化されたマクロファージ29として分類され、発生、修復、組織の恒常性維持過程に関与していることが判明した30。

腸管マクロファージの表現型
例えば、主要組織適合性複合体クラスIIを高レベルで発現し、TNF-αを構成的に産生するが、これは通常、M1マクロファージまたは古典的に活性化されたマクロファージに関連する特徴である。しかし、CD206、CD163を発現し、M2あるいはM2様マクロファージに関連するIL-10を産生する。このように、生体内のほとんどの組織マクロファージと同様に、腸管壁に常在するマクロファージも、M1-M2パラダイムによる厳密な分類では反映されないかもしれない複雑で特異的な方法で、その局所環境に適応している。

クローン病（CD）患者の粘膜コンパートメントでは、CD14hiHLA-DRlowとCD40hiサブセットを特徴とする古典的な活性化マクロファージの増加が観察される31,32。 31,32さらに、CD11chiCCR2hiCX3CR1hiと内因性炎症マーカーTNF-α、IL-1β、IL-6、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の発現を特徴とする腸マクロファージは、腸上皮バリアを損傷し、炎症性腸疾患（IBD）の発症に重要な役割を果たしている。 33,34さらに、iNOSとTNF-αを発現する腸浸潤マクロファージは、経上皮抵抗を低下させ、タイトジャンクションタンパク質を調節し、腸上皮細胞のアポトーシスを促進する35。さらに、粘膜マクロファージにおけるIL-10の産生低下は、腸粘膜バリアの完全性を損なうと推測されている36。マウスとヒトの腸管マクロファージマーカーは保存されているが、CD64、がん原遺伝子Merチロシンキナーゼ（MERTK）、Tim4、CD4などのマーカーは、種や病態によって発現が異なる（表1）。腸管マクロファージ集団は、CD64とCD14の発現によって樹状細胞と区別できる34。さらに、腸管マクロファージの表現型が古典的なM1とM2の表現型に容易に当てはまらないことを考慮すると、これらのマクロファージの表現型を検証するためには、CX3CR1hi/intのような腸管特異的な系譜マーカーや、2つ以上のコストイミュレイトリー・レセプターまたはスカベンジャー・レセプターを用いなければならない。さらに、肥満、代謝性疾患、喘息、アレルギー、神経疾患のような腸管漏出と関連する他の疾患状態における腸管マクロファージの表現型や、加齢、抗生物質の使用、食事、不健康なライフスタイルのような他の健康状態における腸管マクロファージの表現型は、まだよく特徴付けられていない。したがって、腸管漏出や局所微生物叢ニッチとの関連で、さまざまな疾患状態における腸管マクロファージの特異的な機能表現型を理解するためには、さらなる研究が必要である。

表1.健康と疾患における腸管マクロファージの表現型マーカー。
マウスヒト
健常人表面マーカー CD11b+、F4/80+、CD64+、CD68+、MHCII+、CD11clow、CD103+、MERTK+、CX3CR1hi、CD163+、CD206+Tim4+CD4+（長寿命）
分泌マーカー IL-4、IL-13、IL-10、TGFβ、GM-CSF、Arg-1、Relm、Chil39,34,37-40 表面マーカー： CD11b+、CD64+、CD68+、CD11c low、HLA-DR+、CX3CR1hi、CD163+、CD206+。
分泌マーカー TGFβ、IL-10、GM-CSF33,39-41
IBD（UCおよびCD）表面マーカー： CD14hi、Ly6Chi、CD11b+、F4/80+、CD68+、CD11c+、MHCII+、CX3CR1int、CD86+。
分泌マーカー： TNF-α、iNOS、IL-1β、IL-12、IL-23、IL-1、IL-6、MCP-1、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL1134,41-45 表面マーカー： CD14hi、CCR2+、CD11chi、CD68+、CD80+、CD86+、CD40+。
分泌マーカー TNF-α、IL-6、IL-1β、iNOS、TREM-131-35,40,41,46
慢性IBD（潰瘍性大腸炎およびCD）表面マーカー： CD68+、CD206
分泌マーカー TNF-α、IL-13、MMP2、TGFβ47
寄生虫感染表面マーカー CD11b+、F4/80+、CD68+、CD62L+、TGFBR2+、CD11c+、MHCII+、CD206+、CD163+。
分泌マーカー： Fizz-1、Arg-1、Chil-1、HO-1、IGF40,48-50 表面マーカー： CD11b+、CD68+、HLA-DR+、CD206+40,49
加齢分泌マーカー IL-6、TNF-α、IL-1β、iNOS51,52
抗生物質誘発性細菌異常症表面マーカー： Ly6C+、CD11b+、F4/80+、MHCII+、CX3CR1+。
分泌マーカー TNF-α、IL-6、MCP-1、Arg-1、Chi3l3、Retnla53-55
略号 Arg-1＝アルギナーゼ-1；GM-CSF＝顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；IGF＝インスリン様成長因子；MHC＝主要組織適合性複合体；MMP＝マトリックスメタロプロテアーゼ。

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4. 腸管漏出
新たな研究により、腸管漏出の原因はさまざまであることが示された（図2）。しかし、腸内細菌叢の変化（腸内細菌叢異常）は、すべての病態において根本的な原因である。腸上皮は主に単層の腸細胞からなり、隣接する細胞と緊密に結合して、タイトジャンクションタンパク質によって補助された重要かつ連続的な物理的バリアを形成し、管腔内容物の選択的透過性を制御している56,57。この上皮バリアが破壊されると、腸の透過性が亢進し、リーキーガット症候群を引き起こす。リーキーガット症候群は、上皮の機能的、構造的損失と基底膜の完全性の破壊を特徴とする急性の炎症状態であり、細菌毒素やその他の炎症性メディエーターの全身循環への流出を引き起こす58。腸上皮細胞傷害の際には、タイトジャンクションの完全性の喪失とアポトーシスによって透過性が亢進し、重症の場合には、最終的に基底膜が破壊される。微生物による腸内環境の異常では、腸管内腔で好ましくない炎症カスケードが活性化され、それが炎症性サイトカインの嵐を引き起こし、腸管上皮膜の損傷を引き起こす。実験的および臨床的研究によって疾患の病因に関する洞察が深まりつつあるにもかかわらず、腸内細菌異常症は依然として重症患者のいくつかの疾患の主要な原因であり、多臓器不全や死亡率の上昇を引き起こしている59。腸内病原菌は炎症性疾患患者において増加することが観察されており、上皮バリアを通過して腸管外組織に到達することにより、全身性の炎症を加速させる（図2）。ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）やフソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）のような歯周病性細菌は、腸内細菌叢の異常を誘発し、上皮細胞を損傷する可能性がある64,65。さらに、抗生物質、ストレス、喫煙、感染症、食事、疾患など、腸内細菌叢の調節を介して腸管漏出に影響を及ぼす可能性のある因子がいくつか存在する。腸管上皮バリアが傷害されると、ゾヌリン、リポ多糖結合タンパク質、可溶性CD14、腸脂肪酸結合タンパク質など、いくつかのタンパク質が全身循環中に放出され、これらは臨床的にも実験的にも腸管漏出のバイオマーカーとして用いられている66,67。31,32さらに、炎症マーカーであるTNF-α、IL-1β、IL-6、iNOSの発現を特徴とする腸管マクロファージは、腸管上皮バリアを損傷し、IBDの発症に重要な役割を果たす。現在までのところ、リーキーガット症候群を治療するための満足のいく特異的治療法は開発されていない。さらに、実験的および前臨床試験で有望視され、臨床試験に成功したいくつかのプロバイオティクス製剤は、副作用や腸内細菌叢の好ましくない変化のために、臨床試験中に死亡率の全体的な改善を示すことができなかった。

図2.
腸管バリア機能の維持におけるマクロファージと微生物叢の役割。腸管前膜の恒常性維持においては、常在腸管マクロファージと制御性T細胞（Treg）のクロストークにより、IL-10とTGF-βが産生され、タイトジャンクション（TJ）タンパク質による無傷の腸管上皮細胞（IEC）バリアの維持に役立っている。腸管内腔は、恒常性においては主に健康な微生物叢で占められている。病態では、腸管に取り込まれたマクロファージは、TNF-α、iNOS、IL-1β、IL-6、IL-18を放出する炎症性表現型を示し、IECバリアにさらにダメージを与える。しかし、この獲得された表現型が、特定の異種微生物産物の貪食によるものであるかどうかは、まだ研究されていない。さらに、アポトーシス状態のIECを貪食したマクロファージは、CL2、CCL7、CXCL1、CXCL2などのケモカインを放出し、好中球や単球をさらに腸管組織に呼び寄せる。この段階において、腸管内腔は腸内細菌叢の形成不全、アポトーシスIEC、TJタンパク質の喪失によるIECバリアの損傷によって、微生物産物や炎症性メディエーターが前膜に移行し、最終的には全身循環に移行して、全身性の炎症と明確な臓器障害を促進する。修復期には、マクロファージは修復を促進する表現型を獲得し、TGF-β、血小板由来成長因子（PDGF）、インスリン様成長因子（IGF）、血管内皮成長因子（VEGF）、IL-10などの様々な組織修復メディエーターを放出し、グラヌリンやPlet1などの修復メディエーターが提案されている。これらのメディエーターは、TJタンパク質の発現によって炎症を解消し、IECバリアを修復し、腸管バリア機能を調節する。しかしながら、この獲得された表現型が、特定の修復促進微生物産物の貪食によるものかどうかは、まだ研究されていない。HGF = 肝細胞増殖因子; MIF = マクロファージ遊走阻止因子; PRR = パターン認識受容体。BioRender.comで作成。
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腸管バリア機能の維持におけるマクロファージと微生物叢の役割。腸管前膜の恒常性維持においては、常在腸マクロファージと制御性T細胞（Treg）のクロストークによりIL-10とTGF-βが産生され、タイトジャンクション（TJ）タンパク質による無傷の腸管上皮細胞（IEC）バリアの維持に役立っている。腸管内腔は、恒常性においては主に健康な微生物叢で占められている。病態では、腸管に取り込まれたマクロファージは、TNF-α、iNOS、IL-1β、IL-6、IL-18を放出する炎症性表現型を示し、IECバリアにさらにダメージを与える。しかし、この獲得された表現型が、特定の異種微生物産物の貪食によるものであるかどうかは、まだ研究されていない。さらに、アポトーシス状態のIECを貪食したマクロファージは、CL2、CCL7、CXCL1、CXCL2などのケモカインを放出し、好中球や単球をさらに腸管組織に呼び寄せる。この段階において、腸管内腔は腸内細菌叢の形成不全、アポトーシスIEC、TJタンパク質の喪失によるIECバリアの損傷によって、微生物産物や炎症性メディエーターが前膜に移行し、最終的には全身循環に移行して、全身性の炎症と明確な臓器障害を促進する。修復期には、マクロファージは修復を促進する表現型を獲得し、TGF-β、血小板由来成長因子（PDGF）、インスリン様成長因子（IGF）、血管内皮成長因子（VEGF）、IL-10などの様々な組織修復メディエーターを放出し、グラヌリンやPlet1などの修復メディエーターが提案されている。これらのメディエーターは、TJタンパク質の発現によって炎症を解消し、IECバリアを修復し、腸管バリア機能を調節する。しかしながら、この獲得された表現型が、特定の修復促進微生物産物の貪食によるものかどうかは、まだ研究されていない。HGF = 肝細胞増殖因子; MIF = マクロファージ遊走阻止因子; PRR = パターン認識受容体。BioRender.comで作成。

腸管バリア機能制御におけるマクロファージ
腸管マクロファージは、腸管免疫系と、腸管運動や分泌などの消化管生理の調節において重要な役割を果たしている。恒常的な状態では、マクロファージは最も豊富な腸管免疫細胞の一つである。腸管マクロファージはまた、炎症を抑制し、局所のFOXP3+ T制御細胞の生存を促進し、上皮の完全性を維持する70,71。腸管マクロファージは上皮細胞と密接に局在しており、潰瘍性大腸炎（UC）やCDなどのIBDで報告されているように、この結合の破綻は腸管バリア機能の喪失をもたらす72。しかし、マクロファージが腸管上皮のバリア機能を調節するメカニズムについては、さらなる検証が必要である。考えられるメカニズムのひとつは、腸管マクロファージと微生物叢のクロストークである。腸管マクロファージは、腸内細菌叢との近接性を利用して、2つの主要なパターン認識レセプターによって微生物やその構成成分にアクセスし、それを探っている： (1）スカベンジャー受容体と（2）Toll様受容体（TLR）である。クラスA1スカベンジャー受容体（SR-A1）またはマクロファージスカベンジャー受容体は、IBDにおいて腸管バリア機能を制御することが観察されている。トランスジェニックSR-A1欠損マウスとブロッキング抗体を用いたin vitroおよびin vivoの研究では、SR-A1がM1表現型と間代性上皮アポトーシスの減少に関連した抗炎症作用を示し、これによって腸管バリア機能が保護される可能性が示された36,74。同様に、腸内細菌との相互作用に伴うTLRシグナルは、タイトジャンクションタンパク質の発現、抗菌ペプチドの産生、粘液の産生など、複数の防御機構を生み出す可能性がある。さらに、TLR4は腸管上皮細胞とマクロファージ間のクロストークを促進し、腸管バリア機能の維持に重要な上皮バリアにおけるIL-10の発現を増加させる75。炎症性サイトカインの嵐は、単球の動員を促し、単球は腸組織で炎症性マクロファージへと極性を変え、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン（IL）-6、IL-1β、NOなどの炎症性サイトカインを放出し、腸管バリア機能の破壊に寄与する76。病原菌は傷ついた腸管上皮細胞バリアを通過し、マクロファージを刺激してIL-1、IL-6、IL-18、TNF-αなどの炎症性サイトカインをさらに産生させる。これらは腸上皮細胞に直接的または間接的に作用し、IBDで観察されるように、腸上皮細胞の損傷や壊死、アポトーシス、上皮バリアの破壊、タイトジャンクションタンパク質の調節不全を引き起こす。タイトジャンクションタンパク質のアップレギュレーションにおけるマクロファージの役割に関する研究はほとんどないが、マクロファージが放出するマクロファージ抑制因子やその受容体CD74のようなメディエーターが、腸管バリア機能の維持に大きな役割を果たしていることが報告されている78,79。このマクロファージが存在しない場合、上皮細胞による真菌産物の異常摂取はアポトーシスを引き起こし、上皮バリアの完全性が失われる70。この研究は、腸管マクロファージと腸管上皮細胞との結合が、バリア機能の維持に重要な役割を果たしていると推測している。しかし、腸管バリア機能の維持におけるマクロファージと上皮細胞との連携に関する理解を深めるために、さらに探求すべきことがある。例えば、上皮バリアの損傷が腸管マクロファージを炎症促進状態に駆り立てるのか、あるいは病原体関連分子パターン分子のシグナル差に基づく炎症性マクロファージの表現型が上皮バリアに損傷を与えるのかについてはまだ議論の余地があり、腸内細菌叢の組成の性質に依存する可能性がある。したがって、腸内細菌叢-マクロファージ-上皮バリアという軸は、腸管漏出に関連する様々な疾患の病態と治療法を理解するために、さらに広範な研究が必要である。
組織修復と再生におけるマクロファージ
マクロファージはその常在組織における防御の第一線を代表し、恒常性維持、防御機構、炎症の解消を積極的に調整するユニークな白血球集団として機能している。マクロファージは、ケモカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ、その他の炎症メディエーターの重要な供給源であり、傷害後の初期細胞反応を促進する。初期の炎症が治まった後、優勢なマクロファージ集団は、細胞増殖、粘膜創傷治癒、血管の発達を促進する創傷治癒表現型（すなわち、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β1 [TGF-β1]、インスリン様増殖因子1、血管内皮増殖因子αを含む多数の増殖因子の産生を特徴とする）に偏極する80。 -82 マクロファージはまた、局所および動員された組織線維芽細胞を刺激して筋線維芽細胞に分化させ、創傷の収縮と閉鎖、および細胞外マトリックス成分の合成を促進する可溶性メディエーターを産生する。マクロファージはIL-10、TGF-β、その他の抑制性メディエーターに反応し、分泌するが、これにはPD-L1やPD-L2のような細胞表面レセプターも含まれ、組織修復プロセスで主要な役割を果たす。これらのデータは、マクロファージ由来のIL-10が腸の恒常性維持に不可欠であることを示している71。さらに、いくつかの研究では、再生、創傷閉鎖、血管新生、死細胞や老化細胞のクリアランスにおけるマクロファージの役割が観察されている。

さまざまな臓器系において、マクロファージが炎症促進性、創傷治癒促進性、線維化促進性、抗炎症性、抗線維化性、組織再生促進性、および組織再生促進性を示すメカニズムは、よくわかっていない85。効果的な創傷修復と組織再生は、抗炎症性表現型を示す局所組織マクロファージの優先的な膨張と関連することが多いが、傷害が局所的に重篤であったり慢性的であったりする場合には、正常な組織構造を回復するために、さらに炎症性単球が必要になることもある。とはいえ、これらの炎症性TNF-α産生マクロファージが、抗炎症性IL-10やTGF-β産生表現型に速やかに転換することは、ほとんどの組織において、幹細胞や前駆細胞集団の長期生存に不可欠であるようだ86。したがって、効果的な臓器再生を促進し、線維化を防ぐためには、単球とマクロファージの反応を細かく調整する必要がある。

マクロファージが分泌するTGF-β、IL-10、IL-23のような組織修復メディエーターは、創傷治癒のリモデリング期に必須であり、腸管漏出症の治療にも利用できる（表2）。さらに、マクロファージ由来のIL-33、IL-4、IL-13は、創傷治癒マクロファージを活性化できることが分かっている111。さらに、マクロファージはTREM2、112顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、113を発現しており、グラニュリン114やPlet1（創傷修復メディエーター115）のような新たな修復促進メディエーターが、肺胞マクロファージや腸管樹状細胞で発現していることが最近明らかになった116,117。さらに、腸管マクロファージが欠乏すると、感染に対する感受性が高まり、組織修復の活性が阻害される可能性がある。これらの研究は、腸の炎症や腸管漏出を治療する薬剤として、これらのタンパク質が有望な役割を果たすことを示唆している。しかしながら、送達様式や作用機序については、研究中に注意深く検討する必要がある。マクロファージは創傷治癒の多くの局面で重要な役割を果たしている。マクロファージの分極化と創傷治癒の段階によっては、創傷の閉鎖を促進することもある。修復を支援する機序を明らかにし、疾患においてこれらの経路がどのように調節異常となるかを理解することが、腸管漏出時の腸管組織損傷を改善する鍵である。さらに、増殖期における上皮の修復は、腸管バリア機能の完全な回復をもたらすかもしれない。しかし、再上皮化が調節不全になると、しばしばUCの線維化期に進行する。従って、腸管上皮バリア修復におけるマクロファージと上皮細胞との関連については、今後の研究で注意深く検討する必要がある。

表2.腸管漏出を治療するためのマクロファージ組織修復メディエーターの候補
メディエーター機能参考文献
TGF-β 炎症を抑え、病理学的構造変化を誘導し、抗炎症性修復表現型を誘導する。 82,87,88
PDGF in vitro腸管創傷治癒モデルに必要な組織修復過程のカスケードを促進する。 87,89,90
IGF-1 放射線損傷後の腸管再生反応を促進した。 82,88,91
FGF-10 Fgfr2b受容体を介したシグナル伝達の増強により、腸管損傷後の修復過程が促進された。 92
Maresinとresolvin-1 脂質メディエーターの分解を促進する分泌タンパク質と経路は、炎症の分解期に関与する。 93,94
MIFとその受容体CD74 腸上皮細胞の再生、治癒、粘膜バリアーの完全性の維持を促進した。 79
ICAM-1 マクロファージの排出と創傷治癒における役割。 95
MMP-10 細胞外マトリックス分解酵素で、創傷修復時の瘢痕形成を緩和することが示された。 96
IL-33a 創傷治癒マクロファージの活性化を促進する。 96
IL-1ra COX-2、iNOS、CINC-1、HGF、bFGFのメッセンジャーRNA発現を増強し、in vivoでの胃潰瘍治癒に寄与する。 97,98
IL-10a 炎症を抑え、病理学的構造変化を誘導し、抗炎症性修復表現型を誘導する。 99,100
miRNA let-7c、miR-124、miR-223 M2マクロファージの極性化を促進し、M1マクロファージの極性化を抑制することが報告されている。 101,102
miR-155 心筋梗塞や大腸炎におけるalternative M2偏向において中心的な役割を果たす。 103,104
M2マクロファージ由来エクソソーム miR-590-3p マウスデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎および放射線誘発胃腸症候群において、大腸の炎症を抑制し、粘膜治癒を強化し、生存率を上昇させた。 105,106
sTREM2 炎症後にM2表現型を増強し、マクロファージプールを維持する。 107
リゾホスファチジン酸とスフィンゴシン1リン酸創傷治癒と動脈硬化形成における単球-マクロファージ系での役割。 108,109
COX2 排泄を促進し、マクロファージの腸上皮修復能を促進する。 110
エクソソーム TGF-β、IGF-1、VEGF 腸の炎症を抑え、組織の修復を促進する。 82
略号：bFGF＝塩基性線維芽細胞増殖因子、FGF＝線維芽細胞増殖因子、HGF＝肝細胞増殖因子、ICAM＝細胞間接着分子、IGF-1＝インスリン様増殖因子1、iNOS＝誘導性一酸化窒素合成酵素、MIF＝マクロファージ遊走阻止因子、miRNA＝マイクロRNA、MMP＝マトリックスメタロプロテアーゼ、PDGF＝血小板由来増殖因子、VEGF＝血管内皮増殖因子。

a分泌分子。

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7. 腸管マクロファージと微生物叢の相互作用
マクロファージは、パターン認識受容体を用いて宿主や侵入微生物を探索し、効率的な貪食活性と殺菌活性を示す、自然免疫系の確立された細胞型を形成している。新たな研究により、マクロファージと腸内細菌叢の機能的関連性が明らかにされつつあるが、これは腸内細菌叢異常が誘発するリーキーガット症候群に関連するいくつかの疾患をさらに理解し、治療する上で極めて重要である。腸の炎症状態および修復状態において、それぞれ炎症性マクロファージと抗炎症性マクロファージの表現型が関連しているにもかかわらず119、マクロファージの表現型を調節する特定の細菌種の役割についてはあまり研究されていない。例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）のような細菌は、IL10トランスジェニックマウスにおいて大腸マクロファージを炎症性表現型に偏向させ、免疫組織化学的に細胞タンパク質（iNOSとアルギナーゼ）の発現が確認されている120。例えば、抗生物質によって誘導された腸内細菌叢（Firmicutes）と腸内細菌叢（Bacteroidetes）の減少、および糞便中の短鎖脂肪酸濃度の減少を伴う腸内細菌叢異常症は、炎症性マクロファージの蓄積と関連している121。一方、クロストリジウム・ブチリカムは、炎症を起こした粘膜の腸管マクロファージによるIL-10産生を直接誘導し、TLR-2/MyD88経路を通じてマクロファージの抗炎症表現型への極性化を引き起こした122。さらに、バクテロイデス・フラジリスとクロストリジウムクラス、F.ヌクレアタムは、in vitroおよびin vivoでCD206の表面発現に基づいてM2極性化を誘導する123。 L. johnsoniiは、マクロファージ上のCD206の表面発現とIL10の放出を促進することにより、大腸炎を緩和する。 125 Mytilus coruscusは、in vitroでマクロファージからの炎症性サイトカインを減少させ、結腸内のAnaerotruncus、Lactobacillus、Desulfovibrio、Alistipe、Odoribacter、Enterorhabdusなどのプロバイオティクスの存在量を増加させ、in vivoで腸管バリアの完全性を改善した126。さらに、マウスやオルガノイドモデルに乳酸桿菌をコロニー形成させると、CD206や分泌型Wntリガンドの発現により、マクロファージが抗炎症性表現型に偏向し、幹細胞の分化が促進されることが観察された127。興味深いことに、in vivoの研究では、マクロファージの枯渇が、真菌の過剰繁殖を促進することで、細菌性腸内細菌叢を変化させることが示された128。対照的に、マクロファージ依存性の腸管幹細胞の自己再生メカニズムを促進するには、正常な腸内細菌叢が不可欠であった129。例えば、酪酸、ドコサヘキサエン酸、およびその他の短鎖脂肪酸は、炎症を抑え、H3K9/STAT6シグナル伝達経路によって駆動されるCD206とアルギナーゼ-1の発現を増加させるマクロファージによる腸管バリアの修復を助ける130-132。さらに、リポ多糖類やフラジェリンなどの細菌成分は、IL-3とTGF-βシグナル伝達によって代表されるM2マクロファージを調節し、活性化することが報告されている133。ヌクレアタムに感染したマクロファージは、細胞表面でIDOをアップレギュレートすることから、ヌクレアタムがマクロファージ主導性の免疫抑制を引き起こす新たなメカニズムが示唆されている134。しかし、これらの研究の大部分は、マクロファージと特定の微生物との相互作用に基づいたものであり、特定の疾患において様々な微生物異常が観察されるという実際の状況とは対照的である。今後、マクロファージの機能的表現型を理解するためには、疾患特異的な微生物異常症を考慮する必要がある。さらに、これらの研究は、マクロファージと腸内細菌叢の明確な関連性、および微生物叢組成の注意深い調節が、さまざまな疾患の治療に有利なマクロファージ表現型を引き起こす可能性を示唆している。さらに、腸内細菌叢（常在細菌）に訓練されたマクロファージは、細胞治療アプローチにおいて腸内漏出を治療する有用なツールになるかもしれない。したがって、腸のマクロファージ表現型の制御における腸内細菌叢とその産物の重要なメカニズムを明らかにすることは、腸管漏出とそれに関連する疾患を治療する効果的な治療法を開発するために、さらなる研究が必要である。

現在の治療戦略
腸管漏出と、肝臓、肺、脳、肥満などの代謝性疾患など、腸管外の明確な臓器におけるいくつかの疾患との関連性が明らかになりつつある。リーキーガット症候群は、腸管透過性は消化器疾患の症状としてだけでなく、独立して発症する根本的な原因でもあるという説である。現在、治療法として提案されているのは、腸管バリア機能を回復させるためのプロバイオティクスである。この治療法は、腸内の病原性細菌の過剰増殖を防ぐことで、腸内膜の健康維持に役立つと考えられる。しかし、腸管バリア機能を回復させるプロバイオティクスの能力については、さらなる調査が必要である。もう一つの治療法はプレバイオティクスで、通常は有益な腸内細菌の餌となる植物繊維である。例えば、病原性細菌を減少させる脂肪や糖分を避けることで、有益な腸内細菌の増殖をサポートできる可能性がある。さらに、過敏性腸症候群および／または小腸細菌の過剰増殖の治療には、低FODMAP（発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール［小腸が吸収しにくい短鎖炭水化物（糖類）］）食という食事形態が提案されている。FODMAP食品は腸内漏出を悪化させると考えられているが、科学的根拠はない。さらに、ルキソリチニブのようなキナーゼ阻害薬は、STAT3を介してUCの炎症、アポトーシス、腸管バリア漏出を緩和することが判明している136。ビタミンDとアミノ酸L-グルタミンは、腸内膜の修復を特異的に促進する可能性がある137,138。とはいえ、プロバイオティクスと食習慣による治療には一定の限界がある。例えば、設計された食習慣を現代人のライフスタイルに合わせて実践することは困難であり、プロバイオティクスが好ましくない腸内細菌異常症を誘発し、病状をさらに悪化させる可能性がある。糞便微生物叢移植（FMT）は、実験的研究で有望な効果を示している139。一方、総消化管菌叢移植を用いた単一の臨床研究では、リーキーガット症候群の抑制に89.3％の成功率を示している140。したがって、他のいくつかの疾患の基礎疾患として存在する腸管漏出を治療するための新たな治療選択肢を探すことが急務である。
将来の展望
マクロファージが発見されてから数十年、生物医学研究のほとんどすべての分野において、有望な標的であることが示唆されてきた。過去10年間のマクロファージ研究分野の発展により、この細胞型の成熟と分化の動態がよりよく理解されるようになった。蓄積された証拠によると、マクロファージは、貪食や外来抗原認識というよく知られた役割のほかに、炎症の過程で、周囲の細胞や病原体自身から受けるシグナルに応じて、炎症促進性、抗炎症性、組織修復性の表現型を獲得することができる高い機能的可塑性を備えている。局所微小環境由来の傷害特異的シグナルが統合されて、特異的なマクロファージ分極パターンが生成されることを考えると、我々は、異なる組成の微生物叢異常が、感染／炎症を起こした腸管ニッチのニーズに対応するために、炎症や感染時の決まった時点で、特異的なマクロファージ分極パターンを生成するという仮説を立てた。このような過程をよりよく理解することで、宿主の防御力を高め、腸管上皮バリアーの修復を促進するために、マクロファージプールを選択的に標的化することが可能になるであろう。微生物叢とマクロファージの表現型との関係を示す研究はあるが、組織修復に関与する特異的メディエーターの放出についてはあまり研究されていない。プロバイオティクスとFMTは、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチなどの腸管漏出関連疾患の治療薬として臨床試験で研究されている141。したがって、異なる機能を持つ特定のマクロファージサブセットと、微生物叢の異なる組成との関係にもっと焦点を当てた実験的研究を行い、その特異的な標的と放出されるメディエーターを調べることが急務である。これによって、微生物叢が誘導するマクロファージ由来のメディエーターと、炎症性微小環境におけるそれらの相互作用を理解することができるだろう。これらのメカニズムを理解することで、宿主防御、炎症終息、組織修復をターゲットとした細胞ベースの治療法として、制御性あるいは組織修復性表現型へのin situ再分極や、制御性マクロファージのex vivo生成といった革新的な治療アプローチが可能になり、腸管上皮バリア障害を軽減することができる。

さらに、微生物叢とその代謝産物、ひいては腸管マクロファージの機能的表現型を調節する他の可能性も考慮しなければならない。ある研究では、ラクタセイバシラス・カゼイシロタ株のような微生物は、細菌感知能力とサイトカイン産生を通じて、マクロファージを介してin vitroで腸管上皮細胞のバリア保全性を調節することが示された142。興味深いことに、微生物の代謝産物である酪酸は、in vivoおよびin vitroの研究において、CD206とアルギナーゼ-1、Fizz1、Ym1の発現によって決定されるM2表現型にマクロファージを誘導することにより、上皮バリア完全性の潜在的な調節因子であることが観察され、UCの治療標的候補として提案された130,131。しかし、将来的には、マクロファージの可塑性を標的とし、細胞外小胞を含む修復促進メディエーターの放出を制御し、再プログラム化／再構築されたマクロファージを生成し、修復促進マクロファージと微生物叢の関連付けを行うために、微生物叢由来の代謝産物を用いる根拠を詳細に調べる必要がある。

さらに、腸管漏出関連疾患の根底にある病理学的メカニズムは、ほとんど解明されていない。さらに、上皮バリア機能不全が最初に起こる腸の正確な部位（近位部または遠位部）は、まだ決定されていない。さらに、有望な治療法を開発するためのさらなる研究や概念実証を可能にする腸管漏出動物モデルの確立が必要である。最後に、ビロームやマイコバイオームなどの非細菌性微生物叢の役割についても、今後の研究で注意深く検討する必要がある。

謝辞
原稿全体の英文校正をしてくださったAlexandar Dyason Giddey博士に感謝する。図はBioRenderで作成した。

著者貢献
B.S.とR.S.は原稿の企画と構成を行った。B.S.は第1稿の草稿を書き、表と図を作成した。P.S.はセクションを執筆し、原稿を修正した。R.S.は原稿の批評と提出を行った。著者全員が原稿の改訂に貢献し、提出された原稿を承認した。

資金提供
本研究は、R.S.が取得したOperational GrantおよびTargeted Grantのもと、シャルジャ大学研究資金・研究プロジェクト・出版局（Department of Research funding, Research Projects and Publications）の支援を受けた。

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著者ノート
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