掲載：2023年6月28日
腸内微生物の脂肪酸異性化は上皮内T細胞を調節する

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06265-4

宋信陽
ハオハオ・ジャン
...
デニス・L・カスパー
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概要
ヒトの腸内細菌叢は、宿主や食事由来の天然産物を常に多くの生理活性代謝産物に変換している1,2,3。食事の脂肪は必須微量栄養素であり、脂肪分解を受けて遊離脂肪酸（FA）を放出し、小腸で吸収される4。腸内常在細菌は、不飽和脂肪酸の一部、例えばリノール酸（LA）を様々な腸内FA異性体に変化させ、宿主の代謝を制御し、抗発癌作用を有する5。しかし、このような食餌-微生物FA異性化ネットワークが宿主の粘膜免疫系にどのような影響を及ぼすかについては、ほとんど知られていない。ここで我々は、食事因子と微生物因子の両方が腸内LA異性体（共役LA（CLA））のレベルに影響を与えること、そしてCLAが、小腸でCD8ααを発現するCD4+上皮内リンパ球（IEL）の別個の集団を調節することを報告する。個々の腸内共生生物におけるFAの異性化経路を遺伝的に停止させると、gnotobioticマウスにおいてCD4+CD8αα+ IELの数が有意に減少した。CLAを回復させると、転写因子肝細胞核因子4γ（HNF4γ）の存在下でCD4+CD8αα+ IELレベルが増加する。メカニズム的には、HNF4γはインターロイキン-18シグナル伝達を調節することにより、CD4+CD8αα+ IELの発生を促進する。マウスでは、T細胞におけるHNF4γの特異的欠失は、腸内病原体による感染で早期に死亡する。我々のデータは、CD4＋CD8αα＋であったCD4＋T細胞の相対数を調節することによって、宿主の上皮内免疫学的ホメオスタシスの制御における細菌FA代謝経路の新たな役割を明らかにした。
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データの入手
本研究の結果を裏付けるデータは、論文およびその補足情報ファイルから入手可能です。RNAシーケンスデータおよび16S rRNAシーケンスデータは、それぞれBioProject ID PRJNA815975およびPRJNA910679でNCBIデータベースから入手可能です。ソースデータは本論文とともに提供される。
参考文献
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参考文献のダウンロード
謝辞
T.Sherpa、J.Ramos、H.AhmedにはGFマウスについて、D.Ischiu GutierrezにはFACS実験について、E.Choiには脂質抽出について、L.Yangにはバイオインフォマティクスについて感謝する。本研究の一部は、国防総省の助成金W81XWH1910625およびHT9425-23-0226、ならびにD.L.K.へのQuark VenturesおよびEvelo Biosciencesとのスポンサー研究契約、中国の国家重点研究開発プログラム2022YFA0807300、中国のNSF 32270945、X.SongへのSTCSM 22ZR1468700および22140902400の支援を受けている。 M.S.G.およびS.S.M.の貢献は、Harvard-wide Program on Antibiotic Resistance（PO1 AI1083214）の支援を受けた。
著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Xinyang Song、Haohao Zhang
著者および所属
中国科学院上海生物化学細胞生物学研究所細胞生物学国家重点実験室、中国科学院大学分子細胞科学卓越センター、中国、上海市
宋信陽・張浩豪
米国マサチューセッツ州ボストン、ハーバード・メディカルスクール、ブラバトニック研究所免疫学部門
Xinyang Song、Yanbo Zhang、Ximei Sun、Wen Zheng、Francesca S. Gazzaniga、Meng Wu、Dennis L. Kasper
米国マサチューセッツ州ボストン、ハーバード大学医学部、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院、麻酔学・周術期・疼痛医学科、実験治療学・再灌流障害センター
ゴー・ビョンスク＆オウ・ソンワン
米国マサチューセッツ州ボストン、ハーバード大学医学部、ボストン小児病院、消化器・肝臓・栄養部
ビン・バオ
米国マサチューセッツ州ボストン、ハーバード・メディカル・スクール、マサチューセッツ眼科耳科病院眼科
スエレン・S・メロ、マイケル・S・ギルモア
米国マサチューセッツ州ボストン、ハーバード大学医学部微生物学科
スエレン・S・メロ＆マイケル・S・ギルモア
米国マサチューセッツ州ボストン、マサチューセッツ総合病院研究所・ハーバード大学医学部病理学科
フランチェスカ・S・ガザニガ
米国マサチューセッツ州チャールズタウン、マサチューセッツ総合病院癌研究センター
フランチェスカ・S・ガザニガ
タフツ大学コンピューターサイエンス学部（米国マサチューセッツ州メドフォード
ファンファン・クー
米国マサチューセッツ州ウースター、マサチューセッツ大学医学部生化学・分子薬理学科
Qiangzong Yin
貢献
D.L.K.とX. Songが研究を計画し、原稿を執筆した。X.Song、H.Z.、Y.Z.、B.G.、B.B.、S.S.M.、X.Sun、W.Z.、F.S.G.、M.W.、Q.Y.が実験を実施または手伝った。X.Song、H.Z.、Y.Z.およびF.Q.はデータを分析した。M.S.G.とS.F.O.は関連する議論に貢献し、M.S.G.は原稿の編集に協力した。
連絡先
Xinyang SongまたはDennis L. Kasperまで。
倫理申告
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。
査読
査読情報
Nature誌は、本著作の査読に貢献した本田賢也氏、ロドニー・ニューベリー氏、およびその他の匿名の査読者に感謝する。
追加情報
出版社注：Springer Natureは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。
図表
Extended Data 図1 上皮内CD4+CD8α+細胞は小腸で優勢であり、そのレベルは腸内細菌叢によって制御されている。
(a) Jackson、Taconic、またはCharles River由来のSPF C57BL/6マウスの異なる組織におけるTCRβ+CD4+CD8β- IEL集団中のCD8αα+の代表プロットと頻度。(b) SPFまたはGF C57BL/6マウスのTCRβ+CD4+CD8β- IEL集団における小腸（十二指腸、空腸、回腸）CD8α+の代表プロットと頻度。nは生物学的に独立した動物を示す。バーは平均値±SEM値を示す。統計解析は、bの両側スチューデントのt検定を用いて行った。
出典データ
Extended Data 図2 回腸上皮内CD4+CD8α+細胞のレベル維持に胆汁酸シグナルは必要ない。
(a)豊富食と最小食の代謝物を比較したボルケーノプロット（n = 3）。最小限の食事で有意に減少した代謝物（左上四分円）または増加した代謝物（右上四分円）を示す。異なる種類の代謝物は、示した色で強調表示されている。(b)濃厚飼料または5%コレスチラミン添加濃厚飼料を与えたSPFマウスのTCRβ+CD4+CD8β-IEL集団における回腸CD8αα+の頻度。(c）胆汁酸受容体欠損マウス（Nr1h4-/-、Vdr-/-、Gpbar1-/-）とその同腹仔マウスのTCRβ+CD4+CD8β- IEL集団における回腸CD8αα+の頻度。nは生物学的に独立した動物を示す。バーは平均値±SEM値を示す。統計解析はaおよびbにおいて両側スチューデントのt検定を用いて行った。
出典データ
Extended Data 図3 リッチダイエットとミニマムダイエットのマウスの腸内細菌プロファイリングとCLA定量化。
(a-e)3週齢のSPFマウスに栄養豊富食または最小限の食事を与え、4週間後に回腸および大腸内腔の微生物組成を16S rRNA配列決定により解析した。回腸(a)または大腸(b)内腔内容物のPCoA解析、ランク存在量曲線(c)、門レベル(d)およびファミリーレベル(e)における細菌の相対存在量を示す。(f)栄養豊富な餌または最小限の餌を与えたSPFマウスの十二指腸、空腸、回腸の管腔内容物中の異なるCLAのGC/MS定量。(g)SPFまたはGFマウスの十二指腸、空腸、回腸の管腔内容物中のCLAのLC/MS定量。(h）リノール酸（60μM）で24時間培養した腸内常在菌によって産生されたCLAのLC/MS定量。nはa-cおよびf-gでは生物学的に独立した動物、hでは生物学的に独立したサンプルを示す。棒グラフは平均値±SEM値を示す。統計解析は、fおよびgでは両側スチューデントのt検定を用いて行った。
出典データ
Extended Data 図4 E. faecalisにおけるリノール酸イソメラーゼの欠損は、CLA産生能を消失させる。
(a,b)E.フェカリスMMH594(a)およびE.フェカリスOG1RF(b)LAI変異株とその野生型(WT)対照株を単コロニーナ化したgnotobioticマウスにおける、内腔または粘液層の細菌定量（回腸内容物のCFU/gとして測定）。(c-f)リノール酸(30μM)を添加して8時間または24時間培養したE. faecalis MMH594株(c,d)およびE. faecalis OG1RF株(e,f)のLAI変異株とそれらの野生型(WT)対照株のCLA産生のLC/MS分析。(g) E. faecalis V583 LAIノックアウト株およびその野生型(WT)対照株を、gnotobioticマウスで単コロニー培養した場合の、内腔層または粘液層の細菌定量（回腸内容物のCFU/gとして測定）。(h,i)リノール酸(30μM)で8時間または24時間培養したE. faecalis V583 LAIノックアウト株およびその野生型(WT)対照株のCLA産生のLC/MS分析。
出典データ
Extended Data 図5 SPFマウスのTCRβ+ IELにおける回腸CD8αβ+細胞、CD8αα+細胞、CD4+CD8αα+細胞のトランスクリプトーム。
(a) SPFマウスのTCRβ+ IELにおける回腸CD8αβ+細胞、CD8αα+細胞、CD4+CD8αα+細胞のGzma、Gzmb、Prf1、Ctamの正規化発現値。(b) SPFマウスの回腸CD4+CD8αα+（n = 4）とCD8αβ+（n = 3）IELのトランスクリプトームを比較したVolcano plot。回腸CD4+CD8αα+ IELで差次的に発現低下した遺伝子（青でハイライト）または発現上昇した遺伝子（赤でハイライト）を示す。(c) SPFマウスの回腸CD4+CD8αα+（n = 4）とCD8α+（n = 3）IELのトランスクリプトームを比較したボルケーノプロット。回腸CD4+CD8αα+ IELにおいて差次的に発現低下した遺伝子（青でハイライト）または発現上昇した遺伝子（赤でハイライト）を示す。nは生物学的に独立したサンプルを示す。バーは平均±SEM値を示す。bとcには両側スチューデントのt検定を用いた。
出典データ
Extended Data 図6 HNF4αおよびγは小腸で高発現している。
SPFマウスの異なる組織におけるHNF4αおよびHNF4γの定量的mRNA発現。 mLN、腸間膜リンパ節。nは生物学的に独立した動物を表す。バーは平均±SEM値を示す。
出典データ
Extended Data 図7 腸上皮細胞またはCD4+ T細胞におけるHNF4αを細胞種特異的に消失させたマウスの回腸TCRβ+ IELプロファイリング。
(a-d)Hnf4αflox/floxVil1Creマウスおよびその同腹仔コントロールからの、TCRβ+ IEL集団における回腸CD4+の頻度(a)、TCRβ+CD4+CD8β- IEL集団におけるCD8αα+の頻度(b)、TCRβ+ IEL集団におけるCD8αβ+の頻度(c)、またはTCRβ+CD4-CD8β- IEL集団におけるCD8αα+の頻度(d)。(e-h)Hnf4αflox/floxCD4Creマウスおよびその同腹子コントロールからの、TCRβ+ IEL集団における回腸CD4+の頻度(e)、TCRβ+CD4+CD8β- IEL集団におけるThPOK+の頻度(f)、TCRβ+ IEL集団におけるCD8αβ+の頻度(g)、またはTCRβ+CD4-CD8β- IEL集団におけるCD8αα+の頻度(h)。nは生物学的に独立した動物を示す。バーは平均値±SEM値を示す。統計解析は、両側スチューデントのt検定を用いて行った。
出典データ
Extended Data 図8 Hnf4γ欠損マウスの腸管免疫プロファイリング。
Hnf4γ-/-マウスとその同腹仔コントロールにおける様々な細胞集団の代表プロットまたは頻度。(a）TCRβ+CD4+CD8β-IELにおける回腸ThPOK+、（b）TCRβ+IELにおける回腸CD4+、（c）TCRβ+IELにおける回腸CD8αβ+、（d）TCRβ+CD4-CD8β-IELにおける回腸CD8αα+、 (e) TCRβ+集団における脾臓CD4+、(f) TCRβ+集団における脾臓CD8αβ+、(g) TCRβ+CD4-CD8β-集団における脾臓CD8αα+、 (h）CD4＋TCRβ＋LPLにおける回腸Foxp3＋トレグ、（i）Foxp3＋CD4＋TCRβ＋LPLにおける回腸RORγ＋Helios-トレグ、（j）Foxp3-CD4＋TCRβ＋LPLにおける回腸RORγ＋Th17、 (k)CD4+TCRβ+LPLにおける大腸Foxp3+ Treg、(l)Foxp3+CD4+TCRβ+LPLにおける大腸RORγ+Helios- Treg、および(m)Foxp3-CD4+TCRβ+LPL集団における大腸RORγ+ Th17を示す。(n)Hnf4γ-/-マウスおよびその同腹子コントロールから単離した回腸上皮細胞におけるIEL発生遺伝子の定量的mRNA発現。nは生物学的に独立した動物を示す。バーは平均値±SEM値を示す。統計解析は、aにおいて両側スチューデントのt検定を用いて行った。
ソースデータ
Extended Data 図9 CLAはHNF4αを活性化しない。
(a) in vitroで翻訳されたHNF4αタンパク質とCLAまたはLAとのタンパク質-脂質オーバーレイアッセイ。(b-d)様々な濃度のCLAで処理したHEK293T細胞における空ベクターコントロール(b)、HNF4α(c)、またはHNF4γ(d)活性化のデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイ。nはb-dにおける生物学的に独立した複製を示す。バーは平均値±SEM値を示す。統計解析は、一元配置分散分析、およびdにおけるBonferroni post hoc testを用いて行った。
出典データ
Extended Data Fig. 10 IL-18シグナル遮断マウスの回腸TCRβ+ IELプロファイリング。
IL18-/-マウスとその同腹仔コントロールからの細胞集団の代表プロットまたは頻度、（a）TCRβ+CD4+CD8β- IELにおける回腸ThPOK+、（b）TCRβ+ IELにおける回腸CD4+、（c）TCRβ+ IELにおける回腸CD8αβ+、（d）TCRβ+CD4-CD8β- IELにおける回腸CD8αα+を示す。IL18r1-/-マウスとその同腹子コントロールからの細胞集団の代表プロットまたは頻度、(e) TCRβ+CD4+CD8β- IELにおける回腸ThPOK+、(f) TCRβ+ IELにおける回腸CD4+、(g) TCRβ+ IELにおける回腸CD8αβ+、(h) TCRβ+CD4-CD8β- IELにおける回腸CD8αα+を示す。nは生物学的に独立した動物を示す。バーは平均値±SEM値を示す。統計解析は、aおよびeにおいて両側スチューデントのt検定を用いて行った。
出典データ
補足情報
補足図
このファイルには、補足図1、フローサイトメトリーのゲーティング戦略、補足図2、ノンクロップブロットが含まれる。
報告概要
補足表1
栄養豊富な餌と最小限の餌のメタボロミクス。
補足表2
本研究で使用した細菌の全リスト。
補足表3
本研究で使用したリアルタイムqPCRプライマーの全リスト。
ソースデータ
ソースデータ Fig.
ソースデータ Fig.
ソースデータ Fig.
ソースデータ Fig.
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ソースデータ 図1
ソースデータ 拡張データ 図2
ソースデータ拡張データ Fig.
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Song, X., Zhang, H., Zhang, Y. et al. 腸内微生物の脂肪酸異性化は上皮内T細胞を調節する。Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06265-4
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2022年5月13日受領
2023年5月26日受理
2023年6月28日発行
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主題
粘膜免疫学
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