成人敗血症患者における魚油含有栄養補給の効果：系統的レビューとメタ分析

哉百名

成人敗血症患者における魚油含有栄養補給の効果：系統的レビューとメタ分析
王宏宇、蘇仙、[...]、彭秀(Xi Peng)

論文追加情報　

要旨
背景
敗血症は、感染に対する宿主応答の異常によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能障害である。魚油は、敗血症患者の治療に免疫栄養製剤として使用されているが、魚油が敗血症患者に有益であるかどうかについてはまだ論争がある。我々は、敗血症患者における魚油含有栄養補給の有効性を評価するために、公表されている臨床試験データを系統的にレビューした。

方法
PubMed、Embase、Chinese Biomedicine Database、Cochrane Library、China Knowledge Resource Integrated Databaseで系統的検索を行い、臨床対照試験を入手した。成人の敗血症患者を対象とした魚油を含む栄養療法に関するRCTを選択し、ルーチン療法と比較して分析した。

結果
25の発表済み試験がメタ分析に含まれた。魚油を含む栄養補給は、対照群と比較して死亡率を減少させた（相対リスク（RR）0.74、I2 = 0％）。魚油はまた、ICU滞在期間（MD -3.57 days; 95% CI -4.54, -2.59; p<0.00001; I2 = 76%）、病院滞在（MD -9.92 days; 95% CI -15.37, -4.46; p = 0.0004; I2 = 91%）および人工呼吸支援の期間（MD -2.26; 95% CI -4.27, -0.26; p = 0.03; I2 = 83%）を短縮させた。投与経路に基づくサブグループ解析では，魚油の非経口投与は敗血症患者の死亡率を低下させうることが明らかになったが（RR = 0.68，I2 = 0％），魚油の経腸投与群では死亡率に有意差は認められなかった（RR = 0.80，I2 = 0％）．上記の臨床的エンドポイントについて、統計的に有意な出版バイアスは検出されなかった（p>0.05）。

結論
魚油を含む非経口栄養は敗血症患者の死亡率を有意に減少させることができたが、経腸投与では減少させることができなかった。魚油を含む栄養補給。

キーワード 敗血症、魚油、メタアナリシス、栄養療法、オメガ3脂肪酸
ハイライト
敗血症患者に対する魚油含有栄養補給の効果を、標準的な栄養補給と比較して評価するために、RCTの系統的レビューとメタアナリシスを実施した。
栄養補給の経路の違い（非経口栄養と経腸栄養）に関連する可能性のある転帰を分析した。
魚油を含む非経口栄養補給は、敗血症患者の死亡率を有意に低下させることができたが、経腸栄養補給はそうではなかった。
魚油を含む栄養補給は、ICU滞在期間、入院期間、機械的換気の期間を短縮した。
背景
敗血症は、感染に対する宿主反応の調節不全から生じる生命を脅かす臓器機能障害である[1]。この症候群は、感染に対する宿主の反応異常として発症する複雑な疾患であり、急性臓器機能障害と高い死亡リスクを伴います[2,3]。敗血症は、過去30年間にかなりの経済的影響を及ぼした重要な公衆衛生問題である[4]。薬理学、生命維持、集中治療技術の発展にもかかわらず、敗血症患者、特にショック状態の患者の罹患率と死亡率は依然として高いままである [5,6]。栄養補給は、エネルギー供給を急増させる必要がある高異化作用の状態である敗血症患者にとって不可欠な治療戦略の一つである[7]。敗血症患者における高代謝は、時間内に修正されない場合、除脂肪体重の劇的な減少、筋弛緩、衰弱、臓器機能障害などにつながる可能性があります [8] 。

一方、従来の栄養療法では、必要なエネルギーおよび代謝基質が身体に供給される [9] 。一方、グルタミン、アルギニン、オメガ3（ω-3）脂肪酸、ビタミンC、セレンなどの薬理栄養素の添加は、全身の免疫防御を活性化させることができます。これらの特別な栄養素の中でも、オメガ3脂肪酸はますます価値が高まり、臨床の場で広く使用されるようになってきています。魚油には、オメガ3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）、特にエイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）が豊富に含まれています。魚油の栄養サポートの投与は、糖尿病[10]、癌、喘息[11]、心血管疾患[12]、肥満[13]、HIV[14,15]、臓器移植など多くの疾患に対して有益であることが分かっている。

魚油は、敗血症における炎症反応と制御不能なサイトカインカスケードを調節する可能性があります。そのため、敗血症患者における魚油を含む栄養支持の潜在的な有益性を評価するための臨床試験が実施されている。それにもかかわらず、敗血症患者に対する魚油含有栄養療法の有効性については議論の余地がある。Chenらの研究では、オメガ-3脂肪酸の補給が敗血症および敗血症誘発性急性呼吸窮迫症候群の死亡率を低下させうると報告された [17] 。Moらのメタアナリシスでは、非経口栄養（PN）投与による魚油の補給が、敗血症患者の死亡率および集中治療室（ICU）滞在期間と入院期間を減少させることが示された［18］。しかし、Taoらは、いくつかの過去のランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスにより、魚油の供給は死亡率を改善しなかったが、人工呼吸の期間を短縮したことを明らかにし、反対の結果を結論付けた [19]。同様に、別の以前のメタアナリシスでは、魚油を強化したPNは、入院期間全体を短縮することはできたが、敗血症患者の死亡率を低下させないことが示された [20]。現在までに、成人の敗血症患者における魚油を含む栄養補給の効果を調査したRCTがいくつかあるが、その結果は一貫していない。しかし、RCTからの因果関係の推論は、デザイン、実施、分析および報告の欠陥によって損なわれる可能性がある。系統的レビューとメタアナリシスの目的は、偏りを最小限に抑えようとする方法を用いて、事前に指定された適格基準を満たすすべての研究を照合し、統合することである [21] 。したがって、この論文では、標準栄養療法と比較した敗血症患者に対する魚油含有栄養供給の効果を評価するためにRCTの系統的レビューおよびメタ分析を実施し、さらに栄養補給の異なる経路［PNおよび経腸栄養（EN）］に関連すると考えられる転帰を解析している。

方法
組み入れ基準
敗血症の成人患者に対する魚油を含む栄養補給を含む合計25件のRCTを対象とした。死亡率を主要アウトカムとし、ICU滞在期間、入院期間、機械的換気の期間を副次的アウトカムとした。並行対照群でデザインされたRCTのみが選択され、自己対照試験およびクロスオーバー試験は除外された。対照群には魚油の補給を除き、同じ栄養を与えた。主要評価項目が記載されている限り、その研究をメタ解析に含めることができる。研究の選択にあたっては、以下の基準を適用した：(1)研究デザイン。研究デザイン：RCT、（2）対象：敗血症の成人患者、（3）介入：魚油を含む栄養補給と魚油を含まない治療、（4）主要評価項目：死亡率、（5）副次評価項目：ICU滞在期間、入院期間、人工呼吸の期間。

除外基準
レビュー、編集者への手紙、動物実験、細胞実験などの形式の出版物は除外した。また、レトロスペクティブな研究、オリジナルではない研究、同じ RCT を報告する論文、小児を含む RCT、対照群を健常者とした論文も全て除外した。

検索方法
2021年6月1日までの間に、集団（敗血症または敗血症患者）と介入（魚油、オメガ3脂肪酸、EPAまたはDHA）を組み込んだ組み合わせで、オンラインによる文献検索全般を実施した。1990年以降のPUBMED、EMBASE、Chinese Biomedicine Database（CBM）、China Knowledge Resource Integrated Database（CNKI）、2000年から2021年までのCochrane Libraryで関連論文・報告を言語選択なしでレビュー・スクリーニングを行った。十分な関連資料を得るために、ヒトの研究と臨床試験にかけられた制限は取り除かれ、研究の検索にはビルトインセンシティブな戦略がとられた。[22,23].

以下のキーワードを使用した。魚油」、「ω-3」、「エイコサペンタエン酸」、「ドコサヘキサエン酸」または「yu you（魚油）」、「敗血症」、「敗血症患者」または「nong du zheng（敗血症）」、「bai xue zheng（敗血症）」英語と中国語で、以下のキーワードを使用した。さらに、以下の雑誌を検索した。Annals of Surgery, The Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, Nutrition and Clinical Nutrition (all four from January 1990 to 1 June 2021), and the Chinese Journal of Clinical Nutrition (from January 1993 to 1 June 2021)である。関連する可能性のある論文を閲覧・スクリーニングした後、最終的に含まれる研究を選択し、さらなる分析を行った（図1）。

図1.
図1.
各データベースに用いたストラテジー RCT ランダム化比較試験
研究選択
2人の査読者（HWとSS）が独立にタイトル、抄録、全原稿を包括基準に従って順次閲覧した。矛盾は第3の査読者を交えた議論によって解決された。

データ抽出と管理
研究者2名（HWとCW）が独立して以下のデータを抽出した：研究特性、RCTの方法論（デザイン、設定、登録日、サンプルサイズ、適格基準、質、資金、倫理）、人口統計データ（ベースライン特性）、介入レジメン（例：期間、強度、摂取量の比較）および対照レジメン。相違点は原著論文を参照し、議論を通じて解決された。公表されているデータでは不十分な論文については、電子メールによる連絡で原著者に必要なデータを依頼した。

バイアスリスクの評価
Cochrane Handbook 6.2（www.training.cochrane.org/handbook）に従い、2名の研究者（HWとXP）が選択した全ての論文の方法論的品質を独立に評価した。出版バイアスの分析には、ファネルプロットを使用した。

データ解析
すべての結果は、Review Manager（バージョン5.3）およびR（バージョン4.03）を使用して分析した。

バイナリーアウトカムについては、共通のリスク比（RR）を95％信頼区間（CI）と共に報告した。ICU滞在期間、入院期間、人工呼吸の期間については、平均差を95％CI付きで推定した。異質性はI2検定とMantel Haenszel χ2法の両方を用いて評価し，I2≧50％またはp＜0.05のいずれかが統計的異質性を示すとした。我々は、有意な異質性のない含まれる試験の結果を報告した。I2≧50％の場合はメタ回帰を行った。

結果
合計537件の関連性のありそうな論文が同定された。厳密なスクリーニングの結果、79のRCT論文がさらに検討され、その中で25のRCT[24-48]が包含基準を満たした。オンラインでアクセスしたデータや結果とは別に、このメタアナリシスに含まれるRCTを実施した研究者に連絡を取り、さらなる裏付けとなるデータを入手した。

試験の特徴
表 1 は、対象となった研究の主な特徴を示している。7つの論文は中国語で発表され、その他は英語で発表された。25件のRCTのうち、7件はヨーロッパで、14件は東アジアで、2件はアフリカで、2件は南米で実施されたものである。いずれもRCTで、プラセボ対照試験である。合計1903名の患者さんがこの研究に参加しました。サンプルサイズは23人から181人であった。対照群には、16のRCTで標準栄養剤、2つのRCTで中鎖トリグリセリド/長鎖トリグリセリド、1つのRCTで0.9％普通食塩水、6つのRCTで魚油を含まないその他の栄養療法が投与されている。6件のRCTではENルートが用いられ、その他はPNルートであった。患者に投与された魚油の量は表 1 に示すとおりである。総カロリー摂取量は7つのRCTで報告されている[24-27,37,43,48]。

表1
表1
対象研究の主な特徴
コクラン共同計画のツールを用いて対象RCTのバイアスリスクを評価した結果、ファネルプロットによれば、有意なバイアスリスクも出版バイアスもないことが判明した（図2）。

図2.
図2.
研究のバイアスリスク。RR リスク比、PN 非経口栄養法、EN 経腸栄養法
主要評価項目
メタアナリシスには25件のRCTが含まれ、1903人が参加し、そのうち959人が魚油を含む栄養を受け（魚油群）、944人が魚油またはオメガ3を含まない栄養を受けた（対照群）。すべての試験間で有意な異質性はなく（p = 0.94, I2 = 0%）、RRについては魚油群と対照群の間でさらに固定効果モデルを採用して解析した（図3）。フォレストプロットでは、一般に、魚油の追加摂取は、対照群と比較して、実験群の死亡率の低下と密接に相関していた（95％CI、RR = 0.74（0.63-0.86）；p < 0.0001、図3.

図3.
図3.
魚油含有栄養補給の死亡率への影響。CI信頼区間、RRリスク比、PN非経口栄養、EN経腸栄養
栄養補給の経路の違いにより、PNおよびENをサブグループとしてさらに分析した。興味深いことに、PNサブグループで死亡率の低下が認められた（95％CI、RR = 0.68（0.56-0.84）；p = 0.0004；I2 = 0％、図3）。しかし、ENサブグループでは、魚油の添加は患者の死亡率に有意差を認めなかった（RR = 0.80; 95% CI 0.64-1.01; p = 0.06; I2 = 0%，図3）。

副次的アウトカム
魚油を含む栄養摂取は、フォレストプロット（図4）に示すように、患者のICU滞在期間、入院期間、人工呼吸の期間に影響を及ぼした。

図4.魚油を含む栄養摂取量
図4.
魚油含有栄養剤の摂取が（a）ICU滞在期間、（b）入院期間、（c）機械的人工呼吸のサポート期間に与える影響。CI信頼区間、RRリスク比、PN非経口栄養、EN経腸栄養
詳細には、魚油群でICU滞在期間の有意な短縮が認められた［図4a、平均差（MD）．-3.57日; 95% CI (-4.54, -2.59); p < 0.00001; I2 = 76%].

魚油含有栄養剤の補給も入院期間の短縮に役立った（図4b、MD: -9.92日；95％CI（-15.37、-4.46）；p＝0.0004；I2＝91％）。328 名を含む 3 件の研究のメタ解析では、魚油を投与された患者では機械換気の期間が短かった（図 4c、MD -2.84 日、95% CI (-5.24, -0.44);p = 0.02; I2=67%）。

異質性とメタ回帰
異質性が高いことを考慮し，副次的アウトカムの評価にはランダム効果モデルを使用した。ICU滞在の異質性の原因をメタ回帰により検討した。共変量として、年齢、地域（地域差）、敗血症の重症度、投与経路を、入手可能なデータと臨床解析に基づいて選択した。一変量メタ回帰の結果、地域（p=0.0122）、重症度（p=0.0015）、投与経路（p=0.001）が一括して異質性に寄与することが示された（図5）。入院期間と人工呼吸については十分なデータがないため、これら2つの要因に関連するメタ回帰を行うことはできなかった。

図5.
図5.
ICU滞在期間に関するメタ回帰。(a) 年齢、(b) 重度、(c) 面積、(d) 投与ルート。ICU 集中治療室
考察
本メタ解析は、敗血症患者における魚油の有効性を評価するために実施された。メタアナリシスの主要結果は、魚油を含むPNが敗血症患者の死亡率を減少させることを示唆した。また，魚油をEN投与した群では，死亡率に関して統計学的に有意な結果は得られなかった．副次的な結果では、魚油を含む栄養補給は、ICU滞在期間、入院期間、および機械的人工呼吸の期間を短縮することが示唆された。

敗血症は時間依存性の症候群であり、全身および代謝亢進性の炎症から免疫系のアンバランスな状態へと開始される。このアンバランスな状態には、免疫抑制とサイトカインストームが含まれる。魚油は、最初の炎症亢進期または敗血症の初期に投与する必要があります。病態生理学的には、病原体から分泌されたエンドトキシンやエキソトキシンは、自然免疫反応を活性化し、結果としてTNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、インターフェロン制御因子3/7（IRF3、IRF7）などの炎症サイトカインの生産を媒介する。[49,50]. これはさらに、内皮機能、微小循環、グルコースおよびタンパク質代謝を乱し、ミトコンドリア機能を損ない、腸管透過性を促進し、その後、臓器機能障害につながる [5,51,52]。したがって、炎症性サイトカインを抑制することが極めて重要である。

オメガ3脂肪酸であるEPAとDHAの主要な供給源である魚油は、炎症性調節因子であるIL-6, IL-1β, TNF-α, IL-2, LTB4, PGE2などの産生を抑制することによって細胞、動物モデルおよびヒトにおける炎症性調節について広く報告されている. [53,54]. EPAとDHAはレゾルビンを生成し、DHAはまたシクロオキシゲナーゼ/LOX経路を通じてマレシンおよび神経保護物質を生じさせる[55]。健康なボランティアに基づく以前のヒトの研究では、魚油の摂取量の増加は、抗炎症性レゾルビン、レゾルビンD1およびD2の血中濃度を促進したことが示された[56]。レゾルビンD1は、慢性腎臓病患者における8週間のn-3脂肪酸補給の後にも増加する[57]。レゾルビンは、炎症を解決する活発なプロセスを制御している[58]。

それにもかかわらず、敗血症の患者に対する魚油含有栄養療法の有効性は、議論の余地がある [59] 。例えば、いくつかの臨床研究では、魚油の投与が敗血症患者の死亡率およびその他の臨床転帰を低下させうると報告されている [26,30,40] 。しかし、いくつかのRCTでは逆の結論が出されている [24,37,47]。同様の矛盾は、非経口栄養群にも存在した。これらの違いの理由としては、病態の違い、投与経路、投与時間などが考えられる。

我々の主要アウトカムは、魚油の使用が敗血症患者の死亡率低下に寄与することを支持した。以前、Chenらは、魚油を含む栄養補給が敗血症の死亡率を低下させる可能性があると報告した[17]。しかし、魚油を含む栄養補給は、重症敗血症患者の死亡率に有意な影響を与えることなく、ICU滞在および人工呼吸の期間を短縮できるとLuらが主張した [60]。しかし、Luらによるサブグループ解析は実施されていない。重症患者の介入研究では、多くの否定的な結果が異質性に起因している。そのため、本研究では異質性を低減するためにサブグループ解析を実施した。

敗血症患者における魚油の役割に関する以前のメタ分析と比較して、我々のサブグループ分析では、敗血症患者の死亡率を下げることができるのは非経口魚油補給であり、経腸経路には同様の効果がないように思われるという結論に達した。

投与経路の違いによる臨床結果が正反対になる理由はいくつかあると思われる。まず、試験に組み入れられた患者の重症度が非常に重要な指標となった。PN を投与された患者は、一般に EN を投与された患者よりも病状が重く、炎症反応もより重篤であった。重度の炎症反応を示す患者に対して、魚油の早期投与は、過剰な炎症反応を効果的に抑制し、臓器機能を改善することができた。その結果、死亡率も改善された。しかし、ENに耐えることができた患者では、炎症反応は比較的軽度である。魚油の優位性を示すことは容易でなかった。第二に、重症患者によく見られる代謝異常や消化管吸収障害も無視できない。魚油は敗血症の患者では急速に代謝され、そのような患者では経腸薬や薬物栄養剤の吸収が損なわれている可能性がある。腸管吸収が損なわれると、重症患者に投与される経腸薬の用量が最適でなくなる可能性がある [61] 。第三に、投与のタイミングと薬物動態も考慮することが重要である。Chenらは、敗血症患者において魚油をPNおよびENで投与しても死亡率に有意差がないことを指摘している [17] 。この問題に関する論争は、敗血症症候群の複雑さ、免疫反応の動的変化、および敗血症患者の予測不可能な個人差に起因している可能性がある。魚油を含む栄養は、初期の炎症亢進期には意味があるが、炎症低下期には有害となる可能性がある [62] 。したがって、投与経路とは別に、いつ、どの経路で、どれくらいの期間開始するかというタイミングが重要なポイントである [7,9] 。非経口栄養補給は、調製されたPNが十分に指示され、専門の栄養チームの支援を受けて患者に提供される場合、患者に有利な効果を示すが、これはしかし、ENよりも困難で高価である [63]．したがって、まず病歴、臨床症状、検査結果（IL-6、CRP、好中球率、RCTなど）に基づき、炎症状態を特定する必要がある。そして、炎症反応が亢進している時期に魚油を非経口的に投与することが必要である。

我々の研究に基づく副次的な結果では、魚油を含む栄養補給は、ICU滞在期間、入院期間、機械的換気支持を減少させることが示された。Luらの研究は、我々と同じ結論に達した[60]。Weiらの研究では、魚油を含む脂質エマルジョンで治療した患者では、感染性合併症が少なく、入院期間も有意に短縮されたことが明らかになった [64]。Pradelliらは、n-3 PUFAを強化したPNが安全で、外科手術やICU患者の感染率や入院日数の短縮に有効であることを明らかにした[65]。Manzanaresらは、魚油が少数の臨床データに基づいて、重症患者の死亡率と人工呼吸日数を減少させることができるかもしれないことを発見した[66,67]。もちろん、これとは異なる見解を示す研究者もいる。

脂質の注入速度が速いと脂質過多となり、肺の傷害を悪化させるというものである [68]。したがって、脂質負荷の違いは、患者間の免疫反応を変化させ、臨床結果に影響を与える可能性もある [33]。このことが、結果の違いを説明する可能性がある。

一方、ICU滞在については異質性が高いため、統計的検出力が損なわれた。そこで、さらにメタ回帰を行った（図5）。その結果、ICU 滞在期間に関する高い異質性は、主に選択された RCT における地域差、敗血症の重症度、および投与経路に起因していることが示唆された。敗血症の重症度と投与経路については前に述べたとおりである。地域差は、遺伝的多型に注目することが重要である。

このメタアナリシスにもいくつかの限界がある。サンプルサイズが十分でないため、統計的検出力が弱まる可能性がある。患者さんのエネルギー摂取量が厳密に管理されていなかったので、解析結果に影響を与える可能性がある。エネルギー摂取量は、栄養治療試験における重要な交絡因子である。しかし、総カロリー摂取量を報告したRCTは7件のみであった［24-27,37,43,48］。今後の研究では、研究者はエネルギー摂取量を報告し、分析する必要があることを提案する。投与期間、投与量、投与時期については、含まれる研究によって多様であった。また、経腸栄養の投与方法も異なっていた。これは結果に影響を与える可能性がある。実験群の具体的な治療法は、研究によって完全に一致していたわけではありません。一方、対照群の治療法は詳細に報告されていない。これらは、魚油の評価に影響を与える可能性がある。収録された研究で使用された敗血症の基準は同一ではなかった。ほとんどの研究は、Boneらによる研究[69]の基準に基づいていた。しかし、いくつかの研究は、異なる臨床基準に基づいていた。このことも結果に影響を与えた可能性がある。さらに、ICU滞在期間、入院期間、機械的換気支持の異質性が高く、この研究の知見の信頼性に重くのしかかる。

結論
このメタアナリシスでは、魚油を用いたPNは敗血症患者の死亡率を有意に減少させるが、経腸投与は減少させないことが示された。また、魚油はICU滞在期間、入院期間、人工呼吸器サポート期間を短縮した。しかし，このメタアナリシスで得られたエビデンスは十分ではない．したがって、これらの結論は慎重に扱われるべきである。結論をさらに検証するために、より質の高いRCTを実施する必要がある。さらに、薬物動態、遺伝子多型、脂質負荷はすべて注目に値する重要な問題である。

謝辞
特にAndrew J. PalmerとPhilip C. Calderに感謝の意を表するとともに、追加情報を提供していただいた臨床試験の著者に感謝する。Rong Shuang-Yan、Ling Fei-Li、Hai Yan-Wuは原稿の作成に協力した。西南病院のJia Ping-Zhang教授とQi Zhi-Luo 教授は、有益なサポートを提供してくれた。

寄稿者情報
王宏宇 第三軍医科大学西南病院臨床医学研究センター 〒400000 重慶市東陽町1-8-1 PLA No.983 病院熱傷・形成外科、天津、300000、中国。

中国重慶市第三軍医科大学西南病院臨床医学研究センター 蘇仙。

Chao Wang, Institute of Burn Research, Southwest Hospital, State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, The Third Military Medical University, Chongqing, China.

Jianhong Hu, Institute of Burn Research, Southwest Hospital, State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, The Third Military Medical University, Chongqing, China（中国・重慶）。

呉丹（Wu Dan）、第三軍医科大学西南病院臨床医学研究センター、重慶400000、中国。

第三軍医科大学西南病院臨床医学研究センター Xi Peng（重慶） 400000 西南病院熱傷研究所、第三軍医科大学外傷・熱傷・複合傷害国家重点実験室、重慶、中国。

略号
CI: Confidence interval; DHA: docosahexaenoic acid; EN: Enteral nutrition; EPA: Eicosapentaenoic acid: Eicosapentaenoic acid（エイコサペンタエン酸）、ICU: 集中治療室、MD：平均差、PN：非経口栄養、PUFA：多価不飽和脂肪酸、RCT：無作為化比較試験、RR：リスク比、TNF：腫瘍壊死因子、IL：インターロイキン、PGE2：プロスタグランジンE2、LOX：リポキシゲナーゼ、LTB4：ロコトリアンB4、CRP：c反応性蛋白。

著者の貢献
最終原稿は全著者が読み、承認した。HWとSSが原稿執筆の責任者である。統計はHW, XP, CWが担当した。データ収集はJH、HW、CW、DWが担当した。

資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（No.81971838）およびTMMU臨床研究基金（No.2018XLC2006）の支援を受けて実施した。

利益相反について
著者らは、競合する利害関係がないことを宣言する。

記事情報
Burns Trauma. 2022; 10: tkac012.
オンライン公開 2022 Jun 10. doi: 10.1093/burnst/tkac012.
PMCID：PMC9185164
PMID：35702267
Hongyu Wang, Sen Su, Chao Wang, Jianhong Hu, Wu Dan, and Xi Pengcorresponding author（王宏宇、蘇仙、王超、胡建紅、呉丹、彭西
Hongyu Wang, The Third Military Medical University, Southwest Hospital, Clinical Medical Research Center, Chongqing 400000, China; Department of Burns and Plastic, PLA No.983 Hospital, Tianjin 300000, China;
投稿者情報
corresponding authorCorresponding author.
対応する。電子メール：moc.361@mmrlxp
Received 2021年8月24日; Revised 2021年11月26日; Accepted 2022年3月1日.
著作権 © The Author(s) 2022. オックスフォード大学出版局発行。
本論文は、Creative Commons Attribution Non-Commercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/)の条件の下で配布されるオープンアクセス論文で、原著を適切に引用することを条件に、いかなる媒体においても非商業的な再利用、配布、複製を許可しています。商業的な再利用については、journals.permissions@oup.com までご連絡ください。
Burns & Traumaからの記事は、オックスフォード大学出版局の提供でここに提供されています。
参考文献

  1. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The surviving sepsis campaign bundle: 2018 update. Intensive Care Med. 2018;44:925-8. [PubMed］［Google Scholar］．

  2. Fernando SM, Rochwerg B, Seely AJE. 敗血症と敗血症性ショックの第3次国際合意定義（Sepsis-3）の臨床的意味。CMAJ. 2018;190:E1058–e1059. [PMC無料論文] [PubMed] [Google Scholar].

  3. Schenck EJ, Ma KC, Murthy SB, Choi AMK. ICUにおけるデンジャーシグナル。Crit Care Med. 2018;46:791-8. [PMCフリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  4. Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet. 2018;392:75-87. [PubMed］［Google Scholar］．

  5. マハパトラS、ヘフナーAC. 敗血症性ショック。で。StatPearls。トレジャーアイランド（フロリダ州）：StatPearls出版著作権©2021、StatPearls出版LLC、2021年。[Google Scholar】を参照してください。］

  6. Zhang P, Zou B, Liou YC, Huang C. The pathogenesis and diagnosis of sepsis post burn injury（熱傷後の敗血症の病態と診断）. Burns Trauma. 2021;9:tkaa047. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  7. van Niekerk G, Meaker C, Engelbrecht AM. 敗血症における栄養サポート：少ない方が良い場合。Crit Care. 2020;24:53. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

    1. Opal SM, Wittebole X. Biomarkers of infection and sepsis（感染と敗血症のバイオマーカー）. Crit Care Clin. 2020;36:11-22. [PubMed］［Google Scholar］．

  9. 入院中の急性疾患患者における非経口栄養の適応はいつなのか？ Curr Opin Gastroenterol. 2020;36:129-35. [PubMed］［Google Scholar］．

  10. Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W, Buck G, Barton J, etc. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus（糖尿病におけるn-3脂肪酸サプリメントの効果）. N Engl J Med. 2018;379:1540-50. [PubMed] [Google Scholar].

  11. Christmann U, Hancock CL, Poole CM, Emery AL, Poovey JR, Hagg C, et al. DHAおよびEPA補給のダイナミクス：ウマの血漿、滑液、サーファクタントのグリセロホスホコリンへの取り込み。Metabolomics. 2021;17:41. [PubMed］［Google Scholar］．

  12. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. 高用量のオメガ3脂肪酸とコーン油の、心血管リスクの高い患者の主要有害事象に対する効果：STRENGTH無作為臨床試験(The STRENGTH randomized clinical trial). JAMA. 2020;324:2268-80. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  13. Fisk HL, Childs CE, Miles EA, Ayres R, Noakes PS, Paras-Chavez C, et al. Dysregulation of endocannabinoid concentrations in human subcutaneous adipose tissue in obesity and modulation by omega-3 polyunsaturated fatty acids.（肥満におけるヒト皮下脂肪組織のエンドカナビノイド濃度の調節異常とオメガ3多価不飽和脂肪酸による調節）. 臨床科学（Lond）。2021;135:185-200. [PubMed】【Google Scholar】。

  14. Coghill AE, Schenk JM, Mahkoul Z, Orem J, Phipps W, Casper C. Omega-3 decreases IL-6 levels in HIV and human herpesvirus-8 coinfected patients in Uganda.（ウガンダのHIVおよびヒトヘルペスウィルス-8重複感染患者におけるオメガ3のIL-6レベルの低下）。AIDS. 2018;32:505-12. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  15. Morvaridzadeh M, Sepidarkish M, Yavari M, Tahvilian N, Heydarian A, Khazdouz M, et al. HIV感染者における炎症因子に対するオメガ3脂肪酸補給の効果について: 無作為化臨床試験の系統的レビューとメタアナリシス。Cytokine. 2020;136:155298. [PubMed］［Google Scholar］．

  16. Infante M, Ricordi C, Padilla N, Alvarez A, Linetsky E, Lanzoni G, et al. 膵島移植におけるビタミンDとオメガ3 PUFAsの役割. Nutrients. 2019;11:2937-1. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  17. Chen H, Wang S, Zhao Y, Luo Y, Tong H, Su L. 成人におけるオメガ3脂肪酸と敗血症および敗血症誘発性ARDSの死亡率の相関分析：過去のランダム化比較試験からのデータ。Nutr J. 2018;17:57. [PMCフリー記事] [PubMed] [Google Scholar].

  18. Mo Y, Hu X, Chang L, Ma P. The effect of ω-3 fatty acid supplementation in parenteral nutrition on the outcome of patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis. 中華魏中冰之丞柔毅雪。2014;26:142-7. [PubMed] [Google Scholar].

  19. Tao W, Li PS, Shen Z, Shu YS, Liu S. Effects of omega-3 fatty acid nutrition on mortality in septic patients: a meta-analysis of randomized controlled trials.（敗血症患者の死亡率に対するオメガ3脂肪酸栄養の効果：無作為化対照試験のメタ分析）。BMC Anesthesiol. 2016;16:39. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  20. Palmer AJ, Ho CK, Ajibola O, Avenell A. The role of omega-3 fatty acid supplemented parenteral nutrition in critical illness in adults: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2013;41:307-16. [PubMed］［Google Scholar］．

  21. このような場合、「医療費助成制度」を利用することができます。BMJ. 2011;343:1. [PMC フリーペーパー] [PubMed] [Google Scholar].

  22. Wong SSWN, Haynes RB. EMBASEにおける臨床的に適切な治療研究を検出するための最適な検索戦略の開発。J Med Libr Assoc.2006;94:41-7。[PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  23. ヘインズRBMK、ウィルチンスキーNL、ウォルターSD、ウェールSR. Hedges team: optimal search strategies for retrieving scientific strong studies of treatment from Medline: analytical survey.ヘッズチーム：メドラインから科学的に強力な治療研究を検索するための最適な検索戦略。BMJ. 2005;330:1179. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  24. Grau-Carmona T, Moran-Garcia V, Garcia-de-Lorenzo A, Heras-de-la-Calle G, Quesada-Bellver B, Lopez-Martinez J, et al. Eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid and anti-oxidants enriched with Enteral diet on the outcome of mechanically ventilated, critically ill, septic patients.エイコサペンタエン酸、ガンマリノレン酸、抗酸化物質が豊富な経腸栄養剤は、人工透析を行った重症敗血症を患う患者に対して有効であるかどうか? Clin Nutr.2011;30:578-84。[PubMed] [Google Scholar].

  25. Barbosa VM, Miles EA, Calhau C, Lafuente E, Calder PC. 魚油含有脂質エマルジョンの、敗血症患者の血漿リン脂質脂肪酸、炎症マーカー、および臨床転帰に対する効果：無作為化比較臨床試験。Crit Care. 2010;14:R5. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  26. Pontes-Arruda A, Aragao AM, Albuquerque JD. 重症敗血症および敗血症性ショックの機械的人工呼吸患者におけるエイコサペンタエン酸、ガンマリノレン酸および抗酸化物質による経腸栄養の効果。Crit Care Med. 2006;34:2325-33. [PubMed］［Google Scholar］．

  27. Pontes-Arruda A, Martins LF, de Lima SM, Isola AM, Toledo D, Rezende E, et al. Investigating nutritional therapy with Epa GLA, antioxidants role in sepsis treatment study G: Enteral nutrition with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid and antioxidants in the early treatment of sepsis: Results from a multicenter, prospective, randomized, double-blinded, controlled study: the INTERSEPT study. Crit Care. 2011;15:R144. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  28. Qu AJ, Xu L. Immuno-regulation efect of ω-3 fish oil fat emulsion in patients with severe sepsis. 山東省医学。2009;49:13-5. [Google Scholar] 。

  29. Khor B-S, Liaw S-J, Shih H-C, Wang L-S. Khor B-S, Liaw S-J, Shih H-C, Wang L-S., Randomized, double blind, placebo-controlled trial of fish-oil-based lipid emulsion infusion for treatment of critically ill patients with severe sepsis. アジアJ Surgの2011年34:1-10。[PubMed] [Google Scholar].

  30. Burkhart CS, Dell-Kuster S, Siegemund M, Pargger H, Marsch S, Strebel SP, et al. n-3 脂肪酸が敗血症患者の脳損傷のマーカーおよび敗血症関連譫妄の発生に与える影響。Acta Anaesthesiol Scand. 2014;58:689-700. [PubMed］［Google Scholar］．

  31. Grecu IML, Grintescu I. 腹部敗血症患者における魚油の非経口的補給。Clin Nutr.22:s23。[Google Scholar] 31.

  32. Liu H. 敗血症の免疫機能に対するオメガ 3 脂肪酸の影響。Shandong, China: 修士論文、山東大学、2011年。[Google Scholar].

  33. Hall TC, Bilku DK, Al-Leswas D, Neal CP, Horst C, Cooke J, et al. A randomized controlled trial investigating the effects of parenteral fish oil on survival outcomes in critically ill patients with sepsis: a pilot study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015;39:301-12. [PubMed］［Google Scholar］．

  34. Hosny M, Nahas R, Ali S, Elshafei SA, Khaled H. Impact of oral omega-3 fatty acids supplementation in early sepsis on clinical outcome and immunomodulation.（早期敗血症におけるオメガ3脂肪酸経口補給の臨床転帰と免疫調節への影響）。クリティカルケア医学のエジプトジャーナル。2013;1:119-26. [Googleスカラー]を

  35. レイダーマンIMO、レビットA。オメガ3強化脂質エマルジョンは、腹部敗血症患者におけるAPACHE IIおよびSOFAスコア値を低下させる。Clin Nutr Suppl. 2010;5:30. [Google Scholar]

  36. Liang X, Fang LZ, Zhang Y. ω-3 魚油脂肪エマルジョンの重症敗血症に対する抑制効果。China Prac Med. 2009;4:158-9. [Google Scholar]

  37. 敗血症による急性呼吸窮迫症候群患者におけるエイコサペンタエン酸、γ-リノレン酸、抗酸化物質強化経腸栄養剤の効果．J Intensive Care. 2015;3:24. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  38. Wu YY, He ZY, Xie XH, Zhu Y, Zhou ZY . オメガ3多価不飽和脂肪酸が敗血症患者の免疫機能と予後に及ぼす影響。広東省医学Jouranl。2011;32:17-2332. [Googleスカラー]を

  39. 陳 HS、王 W、張 HD、洪 CY、温 XM、呉 SN. 魚油脂肪エマルジョンは敗血症と多臓器不全の治療のために。Guangdong Medical Journal. 2011;32:24-3271. [Google Scholar].

  40. Chen HS, Wang W, Hong CY, Zhang M, Hong YC, Wang S, et al. Omega-3 Fish oil reduces mortality due to severe sepsis with acute gastrointestinal injury grade III. Pharmacogn Mag. 2017;13(51):407-12. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  41. Chen H, Wang W, Hong Y, Zhang H, Hong C, Liu X. 腸の機能障害を持つ敗血症患者の間でオメガ3脂肪酸の効果を評価する単盲検ランダム化対照臨床試験。パイロットスタディ。Exp Ther Med. 2017;14:1505-11. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  42. Chen H, Tong F, Wang X, Gao MY, Liu F, Liu ZK, et al. 重症腹部感染症による敗血症患者に対するomega -3 PUFAの保護効果。Chin J Crit Care Med. 2014;34:676-8. [Google Scholar】を参照してください。］

  43. Galbán C, Montejo JC, Mesejo A, Marco P, Celaya S, Sánchez-Segura JM, et al. An immune-enhancing enteral diet reduces mortality rate and episodes of bacteremia in septic intensive care unit patients.（免疫強化経腸食は敗血症集中治療室患者の死亡率と菌血症のエピソードを減らす。クリティカルケア医学。2000;28:643-8. [PubMed] [Google Scholar].

  44. He T. Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on inflammatory response and prognosis in patients with sepsis（オメガ3多価不飽和脂肪酸の敗血症患者における炎症反応と予後への影響）. Chinese Remedies and Clinics. 2018;18:764-5. [Google Scholar]

  45. Zhao KT、Zhang H、Zhang Y、Zhang K、Duan LJ. 敗血症患者におけるARDSに対するオメガ3多価不飽和脂肪酸。山東医学の雑誌。2011;51:110-1. [Googleのスカラー]を

  46. Zhao KT, Zhang H, Zhang Y, Zhou WN, Lin J. Effect of fish oil fat milk on antibiotic use in patients with sepsis. Journal of Cheng De Medicine College. 2012;29:148-9. [Google Scholar] を参照してください。

  47. イブラヒムES。重症敗血症患者におけるオメガ3脂肪酸を用いた経腸栄養。無作為化二重盲検試験。Saudi J Anaesth. 2018;12:529-34. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  48. Hai XG, Hu W, Liu R, Wang YH, Wang J, et al. ω-3 polyunsaturated fatty acids on immune function and prognosis in patients with sepsis（敗血症患者の免疫機能と予後に対するω-3多価不飽和脂肪酸の効果）。Chin Med. 2011;6:87-8. [Google Scholar].

  49. Zuccari S, Damiani E, Domizi R, Scorcella C, D'Arezzo M, Carsetti A, et al. CytoSorb による血液浄化と持続的腎代替療法を受けた敗血症/敗血症性ショック患者のサイトカイン、血行動態および微小循環の変化。Blood Purif. 2020;49:107-13. [PubMed］［Google Scholar］．

  50. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. 2017;39:517-28. [PubMed] [Google Scholar].

  51. グロンドマン I、ピルヴ A、リザ A、イオアナ M、ネテア MG. 炎症のバイオマーカーと敗血症の病因。Biochem Soc Trans. 2020;48:1-14. [PubMed］［Google Scholar］．

  52. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2013;13:862-74. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  53. Cugno C, Kizhakayil D, Calzone R, Rahman SM, Halade GV, Rahman MM. オメガ3脂肪酸を多く含む魚油の補給は、老化したC57BL/6マウスとin vitro試験においてロシグリタゾンによる骨減少を予防することがわかった。サイ・レップ、2021;11:10364。[PMCフリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  54. Dasilva G, Lois S, Mendez L, Miralles-Perez B, Romeu M, Ramos-Romero S, et al. Fish oil improves pathway-oriented profiling of lipid mediators for maintaining metabolic homeostasis in adipose tissue of Prediabetic rats.魚油は、糖尿病予備群の脂肪組織の代謝恒常性を維持するための脂質メディエーターの経路指向プロファイリングを改善する。フロントイミュノール。2021;12:608875. [PMC無料記事] [PubMed][Googleスカラー]。

  55. カルダー PC. オメガ3脂肪酸と炎症プロセス：分子から人へ。Biochem Soc Trans. 2017;45:1105-15. [PubMed] [Google Scholar].

  56. Mas E, Croft KD, Zahra P, Barden A, Mori TA. Resolvins D1, D2, and other mediators of self-limited resolution of inflammation in human blood following n-3 fatty acid supplementation(レゾルビンD1, D2, and other mediators of self-limited resolution in human blood following n-3 fatty acid supplementation)。Clin Chem. 2012;58:1476-84. [PubMed] [Google Scholar].

  57. Mas E, Barden A, Burke V, Beilin LJ, Watts GF, Huang RC, et al. 慢性腎臓病におけるレゾルビンに対するn-3脂肪酸の効果に関する無作為化対照試験(A randomized controlled trial of the effects of n-3 fatty acids on resolvins in chronic kidney disease). クリニカル・ニュートリション. 2016;35(2):331-36. [PubMed］［Google Scholar］．

  58. Zaloga GP. 免疫機能、分解能分子および過酸化脂質に及ぼすn-3多価不飽和脂肪酸の補給のナラティブレビュー。Nutrients. 2021;13:662. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  59. パドバンMG、ノーリングLV. 敗血症と重症患者におけるプロレゾリューション脂質メディエーター（Pro-resolving lipid mediators in sepsis and critical illness）。Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2020;23:76-81. [PubMed】【Google Scholar】。

  60. Lu C, Sharma S, McIntyre L, Rhodes A, Evans L, Almenawer S, et al. 敗血症患者におけるオメガ3サプリメント：無作為化試験の系統的レビューとメタアナリシス（英語）。Ann Intensive Care. 2017;7:58. [PMCフリー記事] [PubMed] [Google Scholar].

  61. Parikh R, Bates JHT, Poynter ME, Suratt BT, Parsons PE, Kien CL, et al. 健常ボランティアと比較した重症敗血症患者におけるオメガ3脂肪酸の薬物動態: プロスペクティブ・コホート研究。臨床Nutr.2020;39:958-65。[PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  62. Rubio I, Osuchowski MF, Shankar-Hari M, Skirecki T, Winkler MS, Lachmann G, et al. Current gaps in sepsis immunology: new opportunities for translational research. Lancet Infect Dis. 2019;19:e422-36. [PubMed] [Google Scholar].

  63. Reber E, Messerli M, Stanga Z, Mühlebach S.人工栄養の薬学的側面. J Clin Med. 2019;8(11):8. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  64. Wei C, Hua J, Bin C, Klassen K. Impact of lipid emulsion containing fish oil on outcomes of surgical patients: systematic review of randomized controlled trials from Europe and Asia.（魚油を含む脂質エマルションの手術患者に対する影響：ヨーロッパとアジアのランダム化比較試験の系統的レビュー）。Nutrition. 2010;26:474-81. [PubMed] [Google Scholar] 。

  65. Pradelli L, Mayer K, Muscaritoli M, Heller AR. このような場合、「N-3 脂肪酸強化非経口栄養法」は、外科手術および ICU 患者におけるメタアナリシス（meta-analysis）である。Critケア。2012;16:R184. [PMC無料記事] [PubMed][Googleスカラー]。

  66. マンザナレス W、ラングロワ PL、ヘイランド DK. このような状況下で、患者さんにとって最適な栄養剤を選択することが重要です。JPEN J Parenter Enteral Nutr.2014;38:653-4。[PubMed］［Google Scholar］．

  67. Manzanares W, Dhaliwal R, Jurewitsch B, Stapleton RD, Jeejeebhoy KN, Heyland DK. このような場合、「魚油を使用した食事療法」を行うことが望ましい。JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38:20-8. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  68. Lekka ME, Liokatis S, Nathanail C, Galani V, Nakos G. The impact of intravenous fat emulsion administration in acute lung injury.急性肺損傷における脂肪乳剤の静脈内投与。Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:638-44. [PubMed] [Google Scholar].

  69. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. 敗血症と臓器不全の定義と敗血症における革新的治療法の使用に関する指針。ACCP/SCCM コンセンサス会議委員会。American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine（アメリカ胸部疾患学会/重症患者医療学会）。Chest. 1992;101:1644-55. [PubMed] [Google Scholar] 。
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