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生化学・生物物理研究通信
オンラインで入手可能 2024年2月2日, 149590
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加齢関連疾患におけるNAD+前駆体の治療的展望
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https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.149590
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ハイライト

NAD+レベルは加齢や様々な栄養ストレスによって低下する。

NAD+レベルの低下は老化や老化関連疾患の原因となる。

NAD+前駆体の投与は、動物モデルや臨床試験において老化に対して有益な効果を示す。

NAD+補充療法にはマイクロバイオームの関与が重要である。

概要
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）は、多くの生物学的反応を行う基本分子であり、細胞の恒常性維持に不可欠である。NAD+は特定の組織において加齢とともに減少し、加齢に関連したNAD+の枯渇は生理機能に影響を及ぼし、様々な老化関連疾患の一因となることが研究により見出されている。NAD+前駆体の補給は、マウス組織のNAD+レベルを有意に上昇させ、メタボリックシンドロームを効果的に緩和し、心臓血管の健康を増進し、神経変性から保護し、筋力を増強する。動物実験におけるNAD+の多彩な治療機能にもかかわらず、臨床研究におけるNAD+前駆体の有効性は、前臨床研究と比較して限定的であった。臨床研究では、NAD+前駆体の投与が様々な組織におけるNAD+レベルを効率的に増加させることが実証されているが、その臨床的熟練度は疾患を改善するには不十分である。しかし、NAD+前駆体とその代謝に関する最新の研究では、腸内細菌叢の重要な役割が強調されている。この研究では、経口投与されたNAD+中間体が腸内細菌叢と相互作用することが判明した。これらの知見は、NAD+代謝における腸内細菌叢の関与をさらに探求するための、将来の試験に対する説得力のある証拠となる。また、NAD+前駆体の還元型は、NAD+を上昇させる可能性を示しているが、前臨床研究ではまだその有効性は発見されていない。本総説は、前臨床および臨床研究におけるNAD+の治療効率と、NAD+代謝における腸内細菌叢の影響に光を当てるものである。

キーワード
加齢NAD+NAD+前駆体ニコチンアミドリボシドNRニコチンアミドモノヌクレオチドNMN腸内細菌叢

1. はじめに
   1世紀以上前、アーサー・ハーデンとウィリアム・ジョン・ヤングは、酵母の発酵に重要な熱安定性補酵素としてNAD+を発見した[1]。その後の研究で、NAD+は酸化型NAD+と還元型NADHの間で電子を移動させることにより、酸化還元反応に関与することがわかった。このように、NAD+は酸化還元反応を通じて様々な細胞内プロセスを仲介している[2,3]。NADHのリン酸化体であるNADPHは、酸化型グルタチオン（GSSG）を還元型グルタチオン（GSH）に変換する還元剤として機能し、抗酸化システムに関与している [4,5]。NAD+はまた、サーチュイン、ポリ-ADP-リボースポリメラーゼ（PARP）、NAD+グリコヒドロラーゼ（CD38）、不稔性αおよびトール／インターロイキン-1受容体モチーフ含有タンパク質1（SARM1）など、様々なNAD+消費酵素の共基質としても働く。これらの酵素はシグナル伝達経路において重要な役割を果たしている。このようにNAD+は、細胞生体エネルギー、DNA修復、代謝恒常性、ゲノム安定性、ミトコンドリア生合成、細胞生存など、いくつかの生物学的機能に関与している [6]。全体として、多くの機能に関与しているNAD+は、図1に要約したように、細胞処理にとって極めて重要な分子である。

図1
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図1. NAD+の生理機能。

NAD+は多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たす有益な補酵素である。β-酸化、解糖、トリカルボン酸サイクル（TCA）、酸化的リン酸化（OXPHOS）などの酸化還元反応において、NAD+を還元型NADHに効果的に変換し、電子の移動を促進する。さらにNAD+は、様々な細胞機能に不可欠なシグナル伝達分子の共基質としても機能する。サーチュイン、ポリ-ADP-リボースポリメラーゼ（PARP）、NAD+グリコヒドロラーゼ（CD38）、不稔性αおよびトール/インターロイキン-1受容体モチーフ含有タンパク質1（SARM1）などの酵素は、それぞれの細胞機能を遂行するためにNAD+に依存している。したがって、NAD+は細胞の健康と機能を最適な状態に維持するために重要な要素である。

NAD+に関する研究の初期に、コンラッド・エルヴェヘムは、NAD+の前駆体であるニコチン酸（NA）が、ペラグラ（体内のビタミンB3（ナイアシン）の不足に起因する重篤な栄養欠乏症）の治療に使用できるという画期的な発見をした[7]。さらに最近の研究では、加齢とNAD+の関連性から、特定の組織において加齢とともにNAD+のレベルが低下することが重要であることが実証された [8]。老化は、ほとんどの生物種で観察される細胞プロセスの機能的衰弱である。この細胞機能の低下は、糖尿病、脂肪肝、心血管疾患、神経変性、筋疾患など、加齢に伴う疾患を誘発しやすくする。NAD+の産生と分解の間の不一致は、多くの生物学的プロセスにおける加齢誘発性の変化につながる [2]。

NAD+前駆体の補充は、前臨床モデルで広く用いられてきた。NAD+前駆体を介してNAD+レベルを高めることは、加齢に伴う疾患の動物モデルにおいて有利な効果が証明されている [10,11]。げっ歯類の研究が成功した後、世界的な臨床研究がNAD+前駆体をヒトの被験者に効果的に応用してきた。現在、NAD+前駆体の有効性を検討するため、数多くの臨床試験が進行中である。いくつかの研究は完了したが、ヒトにおけるNAD+前駆体の有効性は、動物実験における有効性よりもはるかに低かった［[12]、[13]、[14]］。したがって、げっ歯類とヒトの結果のギャップの原因を明らかにすることは緊急の課題である。NAD+代謝に関連する最近の発見は、NAD+前駆体の吸収における腸内細菌叢の役割に光を当て、臨床応用における意義を発見するための新たな洞察を提供している［[15]、[16]、[17]］。さらに、NAD+前駆体の還元型を同定することは、さらなる研究のためのエキサイティングな領域となる［18,19］。この総説は、加齢に関連した病態に対処するためのNAD+の可能性、その前駆体の臨床応用、およびNAD+代謝における最近の進歩に焦点を当てることを目的としている。

1. 細胞内でのNAD+代謝
   2.1. NAD +の生合成
   NAD+の恒常性は、適切な細胞処理と機能にとって不可欠である [20]。NAD+は、ニコチン酸NA、ニコチンアミド（NAM）、ニコチンアミドリボシド（NR）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）などの食餌性NAD+前駆体、およびトリプトファンとして知られるアミノ酸から合成される。細胞内でNAD+が合成される経路には、主にデノボ経路、プリス・ハンドラー経路、サルベージ経路の3つがある（図2）。

図2
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図2. NAD+の細胞内生合成。

NAD+はNAD+前駆体とアミノ酸トリプトファンから3つの主要な経路を経て合成される： デノボ、プリス・ハンドラー、サルベージである。NAD+のレベルは、細胞の各コンパートメントで合成される様々な酵素によって調節されている。NAMはニコチンアミド、NRはニコチンアミドリボシド、NMNはニコチンアミドモノヌクレオチド、NAD+はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、NAはニコチン酸、NAMNはニコチン酸モノヌクレオチド、NAADはニコチン酸アデニンジヌクレオチド。

デノボ経路は、トリプトファンを消費してNAD+を生成する。この経路では5つの酵素反応と1つの非酵素反応を経て、中間体であるキノリン酸（QA）が形成される。酵素であるキノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Qaprt）は、QAをニコチン酸モノヌクレオチド（NAMN）に変化させる[21,22]。一方、プリス・ハンドラー経路はNAを消費してNAD+を生成する。NAはニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Naprt）酵素を介してNAMNに変換される [23]。さらに、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（Nmnats）は、ATPからアデニンヌクレオチド部分を転移することにより、NAMNをニコチン酸アデニンジヌクレオチド（NAAD）に変換する［24］。プロセスの最終段階には、NAD合成酵素（NADS）の酵素活性が関与しており、NADSはグルタミンからグルタミン酸への変換をカップリングすることにより、NAADをNAD+に変換する [25]。サルベージ経路は、栄養NAM、NR、NMNを消費してNAD+を形成する。NAMはNAD+の消費から再利用され、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Nampt）の酵素活性を介してNMNに変換される［26］。さらに、ニコチンアミドリボシドキナーゼ（Nrk）酵素の作用により、NRからNMNを作ることもできる［27］。さらに、NMNはNmnatsを介してNAD+に変換される [24]。このサルベージ経路によるNAMのリサイクル経路は、PARPやCD38などのNAD+消費酵素によるNAD+の大量かつ急速な分解から細胞内のNAD+プールを維持するために重要である。

2.2. NAD+の消費
NAD+の役割は、サーチュイン、PARPs、CD38、SARM1など、様々な細胞内酵素の基質となることで、さらに拡張される[11,20]。サーチュインは、タンパク質からアセチル基を除去し、ADPリボースに転移させるタンパク質である。さらに、SIRT5やSIRT6などのいくつかのサーチュインは、サクシニル化、マロニル化、脂肪酸アシル化などの非アセチルリジンアシル化を仲介する。7つの異なるサーチュインが細胞内に存在し、様々な細胞プロセスを制御している [6,28]。サーチュインは、エネルギー恒常性を制御し、代謝効率を高め、ミトコンドリアの酸化代謝をアップレギュレートし、酸化ストレスに対する抵抗性を高める重要なネットワーク制御因子である [6]。さらに、サーチュインは、概日時計と遺伝子発現の制御においても重要な役割を果たしており、サーチュインが長寿を促進し、多くの加齢に関連する疾患を軽減できることが研究で示されている [29,30]。加齢に伴うサーチュインの減少は、概日機能、代謝恒常性、ゲノムの完全性を損ない、加齢に関連した表現型の一因となっている [31,32]。

もう一つのタンパク質であるPARPは、NAD+分子から自分自身または標的タンパク質にADPリボース（ADPR）を転移することによって、標的タンパク質をADPリボシル化するためにNAD+を消費する。このプロセスは、ポリADPリボシル化またはモノADPリボシル化として知られている。NAD+は、DNA損傷修復、転写制御、細胞死シグナル伝達など、PARPが介在する複数の細胞プロセスを制御している [33]。PARPファミリーは17の異なるタイプのPARPからなり、それぞれ異なる細胞部分に存在する。PARP1は、細胞ストレス時にDNA損傷を識別し修復する重要な核タンパク質である。DNA損傷中、PARP1は細胞内のNAD+を大量に消費し、NAD+濃度の大幅な減少をもたらす [34]。PARP1の阻害は、NAFLD、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、がんなど、肥満が誘発する代謝異常の管理において、有望な治療アプローチとして浮上している [35,36]。

CD38はNAD+をニコチンアミド（NAM）に加水分解し、ADPRを産生する外酵素である。CD38はまた、NAD+から環状ADPR（cADPR）を産生するシクラーゼ活性を発揮する。cADPRはカルシウムシグナル伝達と免疫応答を制御するCa+動員因子である [37]。CD38はNAD+の主な消費者であり、加齢に伴うNAD+の減少と関連している [38] 。CD38は、炎症性マクロファージを含む様々な組織や細胞において、加齢とともに発現量が増加し、NAD+の枯渇に寄与する。この知見は、CD38欠損マウスが細胞内NAD+レベルの高倍率上昇を示し[40,41]、加齢に関連した病態に影響を及ぼすことから確認された。対照的に、CD38を過剰発現させたマウスは、ミトコンドリア欠損の徴候を示している [42]。この発見は、CD38の阻害がNAD+を高めるために利用できることを示唆している。最近の研究では、CD38は卵巣濾胞外腔、主に免疫細胞に発現し、そのレベルは生殖年齢とともに上昇することも報告された。CD38を欠損した生殖年齢が若いマウスは、野生型対照と比較して、卵巣NAD+レベルが上昇し、原始卵胞プールが大きくなり、受胎率が上昇することが示された [43]。結論として、CD38阻害治療はNAD+レベルを上昇させ、NAD+の低下に関連する病態を改善する可能性がある。

さらに、NAD+の分解はSARM1とも関連している。 SARM1はもともと、Toll様受容体シグナル伝達経路の負の制御因子であり、肝臓の脂質代謝と炎症を制御する因子として発見された。その後、SARM1の活性化が軸索変性と関連していることが示された。さらに、SAMR1は、そのグリコヒドロラーゼ活性によって、NAD+をADPR、NAM、およびマージナルcADPRに分解することが示された[44,45]。神経細胞におけるSARM1はまた、脳の損傷につながる神経細胞の炎症を促進する上で重要な役割を果たしている [46]。したがって、SARM1は、軸索変性症を予防または緩和するための有望な標的となりうる [47]。これらの結果は、NAD+を消費する酵素の不十分な活性化もまた、NAD+レベルを低下させ、老化プロセスの一因となることを示唆している。

2.3. NAD+の細胞内コンパートメント化
NAD+合成は、核、ミトコンドリア、細胞質などの細胞内コンパートメントで厳密に制御されているが、細胞内のNAD+はミトコンドリアに大量に存在する [48] 。NAD+の細胞内合成は、NMNをNAD+に変換するNmnatsによって制御されていると考えられている。様々な細胞区画に3つのNmnatsアイソザイムが存在する： 核内のNmnat1、細胞質内のNmnat2、そしてミトコンドリアと細胞質内のNmnat3である。Nmnat1はこれら3つの中で最も強固な酵素活性を持つ。Nmnat1が全体的に欠損するとマウスの胚が死滅することから、発生段階におけるNAD+合成に重要であることが示唆されている[50]。しかしながら、最近の研究では、特定の組織におけるNmnat1の重要性が低いこと、あるいは他のNmnatsアイソザイム間の冗長性が示されている。脂肪細胞特異的Nmnat1ノックアウトマウスは、褐色脂肪組織において核内NAD+レベルの減少を示したが、生理学的機能には明らかな変化を示さなかった[51]。肝臓や骨格筋におけるNmnat1の欠損は、生理学的および病理学的状態において明らかな異常を示さなかった[52,53]。Nmnat3はミトコンドリアのNAD+合成酵素として提唱されているが、Nmnat3ノックアウトマウスはコントロールマウスと同レベルのミトコンドリアNAD+を持つとされている[54]。最近、いくつかの研究によってSlc25a51がミトコンドリアのNAD+トランスポーターとして発見された[55,56]。培養細胞において、Slc25a51のノックダウンはミトコンドリアのNAD+レベルを著しく低下させ、ミトコンドリア呼吸を阻害した [55]。従って、NAD+は細胞質で産生され、その後ミトコンドリアに移行すると考えられ、3つのNmnatsアイソザイムが協力し合って各細胞内のNAD+を生成していることが示唆される。

核内のNAD+は主にDNA損傷の転写制御に消費され、細胞質内のNAD+は解糖に必要であり、ミトコンドリアのプールは電子キャリアーを生成する[57]。同様に、NAD+消費酵素の分布も細胞内コンパートメントに局在している。核内のSIRT1、SIRT6、SIRT7は遺伝子転写、DNA修復、ゲノムの安定性に重要である。ミトコンドリアのSIRT3、SIRT4、SIRT5は、核のSIRT1とともに、ミトコンドリアの恒常性と代謝を制御している [58] 。サーチュインの他に、PARPも細胞の様々な部位に局在しているが、PARP1は最も豊富なPARPであり、全ての細胞コンパートメントに発現している。この核内PARP1はDNA損傷によって強く活性化され、細胞内のNAD+を大量に消費する。一方、ミトコンドリアのPARP1はミトコンドリアの恒常性に関与している [36]。NAD+は様々な細胞区画で異なる役割を果たしている。しかしながら、NAD+前駆体がどのようにNAD+を合成し、異なるコンパートメント間で輸送するのかは、まだ完全には解明されていない。これらの前駆体が細胞内でどのようにNAD+を合成するのか、また全てのコンパートメントに入ることができるのか、あるいは主に細胞質のNAD+を生成し、それが後にミトコンドリアや核に輸送されるのかを調べることが不可欠である。これらの前駆体が様々な細胞区画でNAD+の合成に寄与するメカニズムを包括的に理解することは極めて重要である。

1. NAD+レベルと老化との関連
   過去において、げっ歯類やヒトにおけるNAD+レベルと老化との関連について、無数の解析が報告されている（表1）[59,60]。げっ歯類を用いた研究では、肝臓、骨格筋、脂肪組織、心臓、脳、腎臓、膵臓、肺、脾臓、皮膚など、複数の組織でNAD+レベルが低下することが明らかにされている[2,38,[61],[62],[63],[64],[65],[66],[67],[68],[69],[70],[71],[72],[73],[74]。これらの報告では、肝臓や骨格筋などの組織のNAD+レベルは、若いマウスと老化したマウスの間で変化しなかったことが示されている[65,70,[75],[76],[77]。さらに、ヒトの研究でも、血液、血漿、脳脊髄液におけるNAD+レベルの加齢による低下が報告されている[74,78,79]。ある横断研究では、骨格筋のNAD+値は加齢とともに減少し、加齢に伴う筋機能と正の相関があることが示された [80]。しかし、血漿や赤血球中のNAD+レベルには加齢による変化がないと報告した研究もある [78,81]。磁気共鳴分光法を用いると、健常人の脳内のNAD+レベルは加齢とともに減少することが示された [81,82]。これらの食い違いの正確な理由は不明であるが、定量法の違いが原因であると推測されている。さらに、NAD+濃度は細胞内コンパートメントごとに異なることが知られており、サンプル調製がその違いを引き起こす可能性もある。ヒトの研究では、ほとんどの研究の規模は100以下である。したがって、明確な結論を出すには比較的小規模である。

表1. ヒトおよびげっ歯類の研究における加齢に伴うNAD +レベルの変化。

生物種 組織 年齢 性別 加齢に伴うNAD+レベルの変化 参考文献
ヒト 血液、血漿 29～81歳 両性 加齢とともに減少 [74］
赤血球 29-81歳 男女とも 変化なし [74］
血漿 20-87歳 男女とも 加齢とともに減少 [79］
24-91歳 男女とも 変化なし [78］
髄液 24-91歳 男女とも 加齢とともに減少 [78］
脳 21-68歳 男女とも 年齢とともに減少 [66］
26-78 歳 男女とも 年齢とともに減少 [81］
21-69歳 男女とも 変化なし [91］
筋 20-80歳 男女とも 加齢とともに減少 [80］
21-69 歳 男女とも 変化なし [91］
皮膚 0～77歳 男女とも 年齢とともに減少 [63］
げっ歯類 肝臓 3～25 ヵ月 雄 加齢とともに減少 [70］
3-24 ヵ月 雌 年齢とともに減少 [68］
4～20 ヵ月 雄 年齢とともに減少 [61］
6-24 ヵ月 雄 年齢とともに減少 [64］
5-32 ヵ月 男性 年齢とともに減少 [38］
8～110週 女性 変化なし [76］
6-55 週 男性 変化なし [77］
3～31ヵ月 男女とも 変化なし [65］
骨格筋 3-31ヵ月 男女とも 年齢とともに減少 [65］
3～25 ヵ月 男性 年齢とともに低下 [70］
4-24 ヵ月 男性 年齢とともに減少 [67］
6-24 ヵ月 男性 年齢とともに減少 [64］
6-30 ヵ月 特定せず 年齢とともに減少 [72］
5-32 ヵ月 男性 年齢とともに減少 [38］
脂肪組織 3-31ヵ月 男女とも 年齢とともに減少 [65］
3～25 ヵ月 男性 年齢とともに減少 [70］
5-32 ヵ月 男性 加齢とともに減少 [38］
心臓 3-24 ヵ月 女性 加齢とともに減少 [73］
男性 3～25 ヵ月 変化なし [70］
脳 3～24 ヵ月 女 加齢とともに低下 [68］
3～25 ヵ月 男性 変化なし [70］
海馬 6-12 ヵ月 特定せず 年齢とともに低下 [69］
2-19 ヵ月 男女とも 年齢とともに低下する [71] 。
10～30 週 男性 年齢とともに低下 [62］
小脳 4～16 ヵ月 男性 変化なし [75］
腎臓 3-24 ヵ月 女性 年齢とともに減少 [73］
3～25 ヵ月 男性 年齢とともに低下 [70］
膵臓 3～31ヵ月 男女とも 年齢とともに低下 [65］
3～25ヵ月 男性 変化なし [70］
肺 3～24 ヵ月 女 加齢とともに低下 [73］
3～25 ヵ月 男性 変化なし [70］
脾臓 5～32 ヵ月 男 加齢とともに減少 [38］
3～25 ヵ月 男性 変化なし [70］
これまでのところ、多くの研究が、特定の組織におけるNAD+レベルが加齢とともに減少することを示している。しかし、細胞や組織におけるNAD+濃度の低下は、普遍的な現象ではないことも事実である。したがって、NAD+の加齢による減少に関してコンセンサスを得るためには、さらなる研究が必要である。

1. NAD+前駆体の治療効果
   NAD+レベルの低下は、NAD+依存性の細胞プロセスを損ない、多くの加齢関連疾患を加速させる [64,72]。NAD+の補充は、アンチエイジングの介入として注目されている。NAD+前駆体の補充は、NAD+およびNAD+依存性酵素によって制御される正常な細胞代謝を維持する上で有利である。NA、NAM、NR、NMNなどのNAD+前駆体は、代謝障害、心血管疾患、神経変性疾患、筋骨格系疾患など、加齢に起因する様々な前臨床疾患モデルにおいて有益な効果をもたらす（図3）。

図3
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図3. 前臨床試験および臨床試験において、NAD+前駆体の補充は加齢に関連した病態を改善する。

NAD+の補充は、代謝性疾患、心血管疾患、筋骨格系疾患、神経変性疾患など、いくつかの疾患に対して治療効果をもたらすことが証明されている。複数の前臨床研究によって、NAD+前駆物質が効果的に疾患の進行を食い止めるという科学的証拠が得られている。さらに、現在進行中の臨床試験では、NAD+中間体を補充することで、これらの疾患と闘う可能性があることが示唆されている。

動物実験以外にも、NAD+前駆体の臨床研究がいくつか報告されている。NAの治療効果は、臨床の場において長い間広く認識されてきた。NAには脂質低下作用があるため、脂質異常症の治療選択肢としてよく知られている [64]。また、Gタンパク質共役型受容体GPR109aのリガンドとして作用し [83,84]、肝動脈硬化やその他の炎症状態の進行を抑制することが示されている [85]。NAの受容体としてGpr109aが発見されたことは、ナイアシンが介在する作用が、NAD+の生成だけでなく、ナイアシンが細胞表面受容体に結合した後の下流シグナル伝達の活性化にも起因することを示している [86]。しかしながら、GPR109aの活性化によって生じる循環NA濃度の急激な上昇は、ナイアシンフラッシュを引き起こし、患者に不快感を与える可能性がある [87,88] 。

研究者たちは、NAの副作用を経験した後、NAM、NR、NMNなどの代替前駆体を探索してきた。NRおよびNMNを経口摂取した場合の安全性を評価するために、臨床試験が実施された。研究では、NRとNMNによる治療後に重篤な副作用はないことが明確に報告されている[12,13]。これらの調査に基づいて、NRの安全な最高用量は1日当たり2000mgであり [89]、NMNは1日当たり1250mgの最大記録用量で安全であることが確認されている [14]。これらの所見から、NAD+前駆体は安全に使用できることがわかる。これらの前駆体がNAD+メタボロームにどのような影響を与えるかを明らかにすることも、研究の主な目的である。NRの補給は血中のNAD+濃度を上昇させた [90,91]。NRと同様に、NMNもNAD+代謝に影響を与える。様々な研究によると、NMNは血液および末梢血単核細胞においてNAD+を用量依存的に上昇させる［[92]、[93]、[94]］。NAD+前駆体のいくつかの臨床試験では、病態における有益な効果が示された（表2）。ここでは、さまざまな加齢に関連した病態における動物実験でのNAD+前駆体の有効性と、臨床応用におけるNAD+前駆体の結果について概説する。

表2. 加齢関連疾患の臨床試験におけるNAD+前駆体の治療可能性。

加齢関連疾患 NAD+前駆物質と投与量 参加者 前駆物質治療の生理学的効果 参考文献
肥満 NR（1-2g/日、6週および12週） 過体重/肥満の糖尿病患者 体重に影響なし [12,89,104] 。
インスリン抵抗性/2 型糖尿病 NAM (500 mg/3回/日) 6ヵ月間 インスリンまたはスルフォニル尿素と併用 スルフォニル尿素が二次的に無効な2 型糖尿病 ニコチンアミドは、スルフォニル尿素が二次的に無効な2 型糖尿病患者のC-ペプチド(インスリン)放出を改善するが、血糖値とHbAIC値はNAMと変わらない。 [107]
NR（1～2g/日、6週間および12週間） 過体重/肥満の糖尿病前症患者 NRはインスリン感受性を改善せず、グルコース代謝にも影響を与えなかった。 [12,115]
NMN（250mg/日、10週間） 肥満の糖尿病前症閉経後女性 NMNは、過体重/肥満の糖尿病前症閉経後女性においてインスリン感受性を改善した。 [93]
NAFLD NR（2000 mg/日、12週間） 健康な過体重男性 肝トリグリセリド値の境界的低下 [12］
NR（1000mg/ 日、6 週間） 過体重または肥満の男女 肝脂質含量に変化は認められ なかった [115] 。
糖尿病性 NAFLD 糖尿病性 NAFLD 糖尿病性 NAFLD 糖尿病性 NAFLD 糖尿病性 NAFLD 糖尿病性 NAFLD 糖尿病性 NAFLD 糖尿病性 NAFLD 糖尿病性 NAFLD また、NAMは糖尿病性NAFLD患者の生活の質（QOL）を改善した。 [117]
心血管疾患 NR (500mg 1日2回) 健康な/中高年の成人 NRは、血圧および動脈硬化を軽減する [125] 。
NR（500～1000mg/1日2回、9日間） ステージDの心不全患者 NAD+レベルの上昇、酸素消費量の増加、PMBCにおける炎症性サイトカインの減少 [127] 。
NMN（125～250mg、12週間） 健常人／中高齢者 NMNは動脈硬化を軽減する [126] 。
神経変性疾患 NAM（1500mgを1日2回、24週間） アルツハイマー病 NAMは認知機能を改善しなかった [139] 。
NAM（2-4gm/日を24ヵ月間。 フリードリッヒ失調症 NICOFA試験は、フリードリッヒ失調症患者におけるNAMの臨床的有効性を評価するものである。 [142]
NA（100～250mg/日、12 ヵ月間） パーキンソン病患者 NA は QOL の複合スコアを改善し、疾患の進行を遅らせた [140] 。
NR（1000mg/日、30日間） パーキンソン病患者 NRは、脳組織のNAD+濃度を上昇させ、血清および脳脊髄液中の炎症性サイトカイン濃度を低下させた[141]。
骨格筋疾患 NR（1000 mg/日、21日間） 高齢群 筋肉NAD+由来代謝物の増加 [91］
NR (1000 mg/ 日 6 週間) 過体重／肥満の男女 NR は、骨格筋の NAD+ 関連代謝物レベルを増加させ、アシルカルニチン濃度を変化させ、身体組成に軽微な変化を引き起こした [115] 。
NR 急性（2 時間または短期 7 日間） 高齢者 急性 NR 摂取（運動の 2 時間前）により、高齢者のパフォーマンスが向上した [146] 。
NA（750mg/日～1g/日） ミトコンドリア性ミオパチー患者 NAは筋組織のNAD+レベルを増加させ、ミトコンドリア性ミオパチー患 者の筋力を改善した [154] 。
NMN（250mg を経口投与前または経口投与後） 65 歳を超える高齢者 NMN は、経口投与後の眠気を軽減し、下肢機能を改善した [153] 。
NMN（250mgを12週間） 65歳男性 NMNは歩行速度と握力を改善した [94］
NMN（250mg/日を24週間） 65歳以上の高齢糖尿病患者 NMNは筋力、握力、歩行速度を変化させなかった [13] 。
4.1. NAD+と代謝性疾患
4.1.1. NAD+と肥満
肥満は世界人口の約30％を占め、様々な代謝性疾患や心血管系疾患に危 険をもたらす。肥満による脂肪組織、肝臓、骨格筋への脂肪蓄積は、低グレードの全身性炎症を引き起こし、老化プロセスを加速させる[95,96]。報告されているところでは、げっ歯類の肥満によって細胞内のNAD+レベルが低下することが判明している[65,97]。NAD+中間体を投与すると、肥満モデルマウスにおけるNAD+レベルの低下が抑制される [98,99]。NRの経口補給は、食事誘発性体重増加を抑制し、カロリー消費を促進する [65,98]。別のNAD+前駆体であるNMNの長期投与は、老化マウスにおいて体重増加を抑制するエネルギー消費量の増加を伴う身体活動の亢進を示した[98]。別の前駆体であるNAMもまた、食餌誘導性体重増加の改善を示し、NAM投与により白色脂肪組織の褐色化、褐色脂肪組織様表現型の変化が誘導され、その結果、エネルギー消費が増加し、体重減少が抑制された [100]。まとめると、NAD+前駆体の投与は加齢や食事に関連した体重増加を減少させ、NMNとNRの経口介入は肥満とうまく闘う可能性がある。肥満とNAD+レベルとの関係について、ある研究では相反する証拠が示されていることに注意することが重要である；これらの研究では、肥満のある人ではNAD+レベルは変化しないことが示されている［[101]、[102]、[103]］。さらに、抗肥満レジメンのためにNAD+中間体NRを変換する場合、これらの前駆体は、肥満状態の臨床試験において体組成に影響を与えない[12,89,104]。したがって、肥満に対するNAD+分子の有効性を明らかにするには、さらなる研究が必要である。腸内マイクロバイオームと肥満の関係は、科学界で関心が高まっているテーマであり、肥満時のマイクロバイオーム組成の変化との相関の可能性を示唆する研究がある [105] 。さらに最近の知見では、腸内細菌叢と体内のNAD+レベルとの間に関連性がある可能性が示唆されており、肥満に対して腸内細菌叢を健康に保つことの重要性が強調されている。従って、腸内細菌叢への影響は、前臨床試験と臨床試験との間でNR補充による肥満に対する有効性の相違を説明する可能性のある理由の一つである。しかし、これらの関連性の基礎となるメカニズムを解明するためには、より詳細な調査が必要である。

4.1.2. NAD+と2型糖尿病
加齢と肥満はともにインスリン感受性を低下させ、2型糖尿病のリスクを高める可能性がある[9]。NAD+前駆体であるNRやNMNがNAD+レベルを上昇させ、マウスにおける肥満誘発性インスリン抵抗性を低下させる能力があることを、いくつかのグループが報告している[65,99]。NRの補給は、脂肪酸酸化を高め、インスリン感受性を高めることにより、マウスを食事誘発性体重増加から保護し、耐糖能異常の発症を予防する[99]。NAとNAMを用いた別の研究でも、グルコース代謝と脂肪肝に対する効果が検証されている。この研究では、NAとNAMの異なる用量、10mg/kgと100mg/kgを飲料水に4週間入れて比較し、グルコース代謝とミトコンドリア生合成の調節には、NAよりもNAMの方が効果的であることを発見した[106]。さらに、NMNはインスリン抵抗性の治療薬としても研究されており、500mg/kg/日のNMNを腹腔内投与すると、マウスのインスリン耐性が改善した。肝トリグリセリドとコレステロール含量も減少し、NMNがメタボリックシンドローム形質を改善することを示唆している [65]。NMNを用いた別の研究でも、加齢におけるNMNの効果が支持されている。NMNの長期投与は、加齢に関連したインスリン抵抗性を低下させ、遺伝子発現における加齢に関連した変化を阻止し、高齢の動物は骨格筋のミトコンドリア呼吸能力を保持しており、これは耐糖能の増強に役立つ可能性がある [98]。これらの研究は、NAD+代謝がインスリン抵抗性の適切な標的であることを示している。

NAD+前駆体であるNAMの糖尿病治療への臨床応用は、かなり前にPoloらによって、スルホニル尿素薬の二次的不成功の既往歴のある2型糖尿病患者を対象に行われた。この研究では、NAMをインスリンとスルホニル尿素と一緒に投与した。この研究で得られた知見によると、NAM投与は両群でC-ペプチド（インスリン）の放出を増加させた。スルホニル尿素を投与した場合のこのC-ペプチド放出の増加は、インスリンを投与した患者と同じ代謝プロファイルをもたらす [107]。その後、NRは臨床研究にも応用されたが、NRは期待された結果を示さなかった。臨床試験で報告されたように、NRはヒトのインスリン感受性を有意に改善しなかった [90,104]。NMNを用いた別の臨床試験では、経口投与（250mg/日）により、糖尿病予備軍の肥満女性において、NAD+のターンオーバーと筋肉のインスリン感受性が増加した [93]。NMNによる治療は、インスリンシグナル伝達を改善し、筋リモデリング遺伝子の発現を増加させた。これらの知見によると、高リスク者にNMNを投与することで、糖尿病発症の可能性が低下する可能性がある。代替NAD+前駆体のインスリン抵抗性への影響とその比較分析については、さらなる研究が必要である。

4.1.3. NAD+と非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、世界的に肥満とともに流行している代謝状態である[108]。NAFLDは脂質の蓄積を特徴とし、これが炎症の始まりとなり、慢性末期肝疾患を引き起こす [109,110]。加齢と脂肪肝は、肥満とともに、ともに肝NAD+に影響を及ぼす。加齢は、マウスでもヒトでも肝NAD+レベルを低下させる傾向がある [61]。肝NAD+は、マウスの食事誘発性肥満による脂肪肝によっても影響を受ける [111]。対照的に、NAD+サプリメント療法は、肥満や代謝障害における肝脂肪症を改善することが示されている。NRの投与は、マウスの肝トリグリセリドに対して同等の効果があることが示された [99]。NRを3ヵ月間投与すると、老化マウスの肝脂肪症が減少した [112]。これらの所見は、NAD+代謝を標的とすることが、NAFLDを治療するための実行可能な治療戦略となりうることを示唆している [61,65,90]。それとは反対に、いくつかの研究では、肝NAD+は肥満では減少せず、NR投与はNAFLDマウスの表現型を改善しないという矛盾した結果が示されている[76,113]。NRに関するこの禁忌的な結果は、NRよりも効果的かもしれない他のNAD+前駆体を研究する必要性を示唆している。さらに、ある研究では、NMNの腹腔内注射が肝トリグリセリド蓄積をもたらすことがわかった [114]。

NRは前臨床研究では代謝障害を効果的に治療しているが、臨床試験では肝脂肪症の治療効果は限定的であった。NRの補給は、肝脂肪症を減少させるが、肥満患者の体重およびエネルギー代謝には影響しない［12］。別の臨床試験では、健康な過体重患者において、1000mgのNRを6週間摂取したところ、無脂肪体重はわずかに減少したが、インスリン感受性、ミトコンドリア機能、肝脂質量の改善はみられなかった [115]。NRは臨床試験では望ましい結果を示さなかった。しかし、NMNの単回静脈内投与は、健常人の血中トリグリセリドをかなり減少させた [116]。同様に、NAMを1000mg/日投与した別の試験では、糖尿病性NAFLD患者において、低比重リポ蛋白、コレステロール、および肝酵素アラニントランスアミナーゼを減少させ、QOLを改善させたが、肝線維症や脂肪症には有意な効果は認められなかったと述べている[117]。各NAD+前駆体の効果は様々であり、NAFLDに対する有効性を分析するためには、異なるNAD+前駆体を用いたさらなる研究が必要である。

4.2. NAD+と心血管疾患
心臓の健康は、加齢や肥満によって著しく影響を受け、機能低下や、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全などの様々な病的状態につながる [118] 。加齢と同様に、心臓でもNAD+が減少する。この減少は、種や研究によって大きく異なる可能性があり、老化したげっ歯類ではおよそ65％まで減少するという報告がある [73]。多くの心血管系の病態に対する潜在的な治療標的は、NAD+と関連している。ある研究では、NMN投与が大動脈の遺伝子発現を改善し、血管老化から保護し、老化マウスにおけるアテローム性動脈硬化性血管状態を予防することが報告されている [119]。同様に、NAMの補充は動脈硬化病変を改善し、アポリポタンパク質E欠損マウスにおいてリポタンパク質の酸化と大動脈の炎症から保護する [120]。最近の研究では、NAMがマウスとラットにおいてNAD+の生合成を増加させ、収縮期血圧を低下させることが報告された [121]。加齢はまた、心機能変化による心不全の脆弱性を増大させる。前臨床試験において、Zhangのグループは心不全に対するNAD+の影響を調べた。この研究では、心臓特異的Kruppel-like factor-4（Klf4）欠損マウスにおけるNMNの効果が示された。Klf4は、ミトコンドリアのホメオスタシスを制御し、ミトコンドリアの生合成とオートファジーを促進することによって、心臓の健康を維持する上で極めて重要である［122］。Klf4が欠損していると、ミトコンドリアの機能が損なわれ、その結果、心機能障害を引き起こす可能性がある。Klf4欠損マウスにおいて、NMNを500mg/kgの用量で腹腔内注射すると、心臓組織のNAD+レベルが上昇し、ストレス誘発性損傷に対してミトコンドリアを保存し、心筋の炎症を抑制した [123]。これらの研究は、高血圧、アテローム性動脈硬化性血管疾患、心不全など、さまざまな心血管系疾患におけるNAD+補給の有効性を強調している。

臨床的には、NAは、血清トリグリセリドを低下させる可能性のある高脂血症の標的治療薬として使用されている [87]。NA治療は、急性冠症候群などの心血管系事故のリスクを減少させるが、ホットフラッシュなどの副作用のため、その使用は制限されている [124]。NAの代わりに、さまざまなNAD+前駆体が臨床的に研究された。最近の研究では、健康な中高年にNRを6週間摂取させたところ、血圧と大動脈の硬直が減少したことが報告されている。他の臨床研究でも、他のNAD+代謝産物であるNMN（125～250mg）を12週間使用すると動脈硬化が改善することが報告されており [126]、マウスの研究 [119]と一致している。別の臨床研究では、進行した心不全患者のPMBCにおいて、NRの経口投与がNAD+を増加させ、ミトコンドリア機能を修復し、炎症性サイトカインを減少させることが報告された [127]。全体として、上記の研究から、NAD+補充療法は加齢に関連した心臓の問題に有益な効果を示す。

4.3. NAD+と神経変性疾患
アルツハイマー病とパーキンソン病は、加齢に伴う神経細胞の変性によって引き起こされる神経変性疾患である [128] 。NAD+代謝もまた、加齢に伴う神経細胞喪失の進行と関連している。加齢に伴い、ヒトや動物では脳内のNAD+レベルが減少する傾向がある。げっ歯類の研究では、生後12ヵ月のマウスの海馬では、NAD+合成の減少によりNAD+レベルが低下していることが示された[69]。同様に、健康な個体でも、加齢に伴って脳内のNAD+含量が減少する [82]。前臨床研究では、神経変性疾患におけるNAD+前駆体の効果が研究されている [129]。研究により、NAD+前駆体の投与がげっ歯類モデルにおいて認知機能を向上させることが示され、NAD+中間体が神経保護作用を有することが示されている［[130]、[131]、[132]］。NAD+依存性経路がアルツハイマー病（AD）の発症に重要な役割を果たしていることを示す証拠が増えつつある。げっ歯類の早期発症ADに関する研究では、NAD+の枯渇が代謝機能障害と関連していることが判明している [133,134]。しかし、NAMまたはNRでげっ歯類を治療してNAD+レベルを増加させると、ADに関連した病態が予防され、認知機能が改善した [133,134]。さらに、パーキンソン病（PD）に罹患したドーパミン作動性ニューロンはNAD+レベルが低下しており [135]、NAD+治療薬で補うことでミトコンドリアの生合成が促進され、ミトコンドリア機能が改善することが、新たな証拠から示唆されている [136,137]。いくつかの研究で肯定的な結果が報告されているように、PDにおけるNAD+補充は新たな治療法を解き明かす鍵となりうる。ADとPD以外にも、最近の研究で、NAMの補充が脳の炎症を抑えることが明らかになった。この研究では、食事性NAMは、サーチュインシグナル伝達活性の増加とNAD+依存的な脱アセチル化機構を介して脳の炎症を予防した [138]。

神経変性疾患におけるNAD+中間体の臨床応用も報告されている。ヒトを対象とした研究で、3グラムのNAM（1500mgを1日2回）を24週間投与しても、アルツハイマー病患者の認知機能は改善しないことが判明した [139]。したがって、アルツハイマー病の治療におけるNAD+の有効性を決定するためには、異なる前駆体のさらなる分析が必要である。いくつかの臨床研究では、パーキンソン病の治療に対するNAD+前駆体の有効性が調査されている。研究では、100～250mgのニコチン酸（NA）を摂取することで、パーキンソン病患者のQOLにプラスの影響を与えることが示されている [140]。さらに、PD患者に1gmのNRを30日間経口投与すると、31P-磁気共鳴分光法によって確認されたように、NAD+レベルが有意に上昇した。さらに、NRは血液中および脳脊髄液中の炎症性サイトカインを減少させることが判明しており、PD患者の炎症を有意に低下させることが示されている [141] 。現在、神経系に影響を及ぼし運動障害を引き起こす稀な遺伝性疾患であるフレドリッヒ失調症の治療において、NAMを1日2～4gmの用量範囲で2年間投与することの有効性を評価する臨床試験が実施されている［142］。結論として、NAD+中間体は神経変性の救済に役立つ可能性がある。しかし、これらの前駆体の望ましい結果を決定するには、さらなる詳細な研究が必要である。

4.4. NAD+と骨格筋疾患
筋肉量や筋力は加齢とともに低下することが多く、サルコペニアと呼ばれる状態に至る。この状態は、高齢者の運動能力や生活の質に大きな影響を与える。いくつかの研究が、NAD+とサルコペニアとの潜在的な関連性について言及しており、哺乳類のNAD+レベルは加齢とともに骨格筋で減少することが報告されている [72,143]。マウスの骨格筋におけるNampt欠失を介したNAD+合成の阻害は、NAD+を85%減少させる。このNAD+レベルの減少は、筋機能に影響を及ぼし、NAD+を介した解糖と脂肪酸酸化を介した生理的変化を擾乱し、結果としてエネルギー産生を低下させる [67]。NAD+の前駆体による補充は、筋機能を改善する。前臨床試験において、NMNサプリメントを12ヵ月間摂取すると、酸化代謝と身体活動が改善した [98]。同様に、5週間のNAM補給は、若年および加齢ラットの骨格筋におけるSIRT1活性に正の影響を及ぼす [144]。さらに、筋肉と脳の軸についても興味深い知見が報告された。彼らは、NMNトランスポーターであるSlc12a8が視床下部LHの外側に存在し、LHを介した全身の代謝と骨格筋機能の調節に重要であることを発見した。本研究により、若齢マウスでLH特異的Slc12a8をノックダウンすると筋機能が低下する一方、高齢マウスで過剰発現させると加齢に伴う筋機能低下が改善することが示された。これらの結果は、加齢に伴う虚弱とサルコペニアの発症に関する洞察を提供し、最適な生理学的機能の維持におけるSlc12a8の役割を強調している [145]。

高齢者では、運動前に500mgのNRを急性補充すると、血中NADHとNADPHが上昇したが、筋肉組織のNAD+レベルは上昇しなかった。さらに、高齢者におけるNR補給は身体能力の改善を示し、これは年齢とNR治療効果の関連を示している可能性がある [146]。さらに、筋力低下だけでなく、NAD+は筋ジストロフィーやミオパチーとも関連している。NAD+のバイオアベイラビリティを高めることは、ミトコンドリアの生合成を促進することにより、ミオパシーに有益な効果をもたらす可能性がある [147,148]。NRの補充は、ミトコンドリアミオパシーの進行を遅らせる [149] 。さらに、NR療法は幹細胞を強化し、心毒素誘発性損傷後の筋再生を促進することが実証されている [147]。いくつかの前臨床研究では、筋疾患の治療におけるNAD+前駆体の有効性が実証されている。しかし、いくつかの臨床試験では、NAD+の代謝系は筋肉で増加するものの、NRの補給は筋肉機能を改善しないことが示された [89,91,150]。NAD+とデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）との関係を調べた研究では、相反する結果が示された [151]。この研究結果は、DMDでは持続的な筋損傷によりNAD+の枯渇が起こることを示唆している。さらに、CD38阻害剤やNRによる治療によってNAD+レベルを増加させたが、筋機能の回復や傷害からの保護という期待された結果は得られなかった。従って、この研究では、NAD+の増強はDMDに対する有効な治療法ではないと結論づけている [151]。別の前駆体であるNMNもまた、運動トレーニングにおいて有益な結果を示した。ある研究では、NMNが健康なランナーの酸素消費量を増加させたと報告している [152]。ある研究では、250mgのNMNを投与することで、高齢男性の運動中の眠気を軽減し、身体能力を高め、握力と歩行速度を増加させることが示された [94,153]。しかし、別のグループは、250mgのNMNを12週間または24週間投与しても筋力には影響しなかったと否定的な結果を報告している [13]。臨床研究では、他のNAD+前駆体もミオパチーに有益である。最近、あるグループが、ミトコンドリアミオパチー患者において、臨床研究により、1日1gmのNAが筋組織中のNAD+レベルを上昇させ、筋力を増強することがわかったと報告した[154]。これらの結果は、NAD+前駆体がいくつかの生理的条件下で筋のパフォーマンスを高めることを示唆しているが、矛盾する結果も報告されている。したがって、筋NAD+を増加させるメカニズムを理解し、筋疾患を緩和するために最も適した前駆体を同定するためには、さらなる研究が必要である。

1. NAD+代謝における最近の進歩
   NAD+代謝における最新の知見は、経口投与されたNAD+前駆体（図4）と腸との相互作用の役割を示唆している［[15]、[16]、[17]、[155]、[156]、[157]］。Liuらによる研究では、同位体トレーサー法を用いた二重標識NRを用いて、NRの生体内動態を調べた。その結果、NRを静脈注射した場合には、NRのインタクト型（完全標識NR）が末梢組織に到達することが明らかになった。しかし、NRを経口投与した場合、NRはそのままの形では残らない。NRを経口投与するとNAMに切断され、血中のNAM濃度が上昇することが観察された。このことは、経口投与されたNRが末梢組織で直接NAD+に代謝されないことを示唆している[156]。

図4
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図4. 経口投与されたNAD + 前駆体の運命とNAD + 代謝における腸内細菌叢の関与。

経口投与されたNAD+前駆体は、2つの異なる段階を経て腸に入る。最初の経路は、小腸からのNAM、NR、NMNの直接吸収である。これらの前駆体はその後、全身循環に入り、NAD+の合成に寄与する直接的な経路を提供する。第二の経路は、NRとNMNが小腸の内腔でNAMに変換された後、大腸に向かうというものである。大腸では、腸内細菌叢がNAMをNAに変換し、それが門脈循環を介して肝臓に運ばれ、NAD+に合成される。さらに、肝臓はNAD+からNAMを合成し、それを腸を含む他の臓器に分配することで、各遠位組織が最適な生理機能を発揮するためのサルベージ経路に必要なNAMの継続的な供給を維持している。

腸内における微生物叢の役割は、Shatsらによって明らかにされている。彼らは、食事のNAMとNRが腸内微生物叢を通じてNAに変換されることを発見した[16]。さらに、Yakuらの研究により、BST1（骨髄間質細胞抗原1）が、経口投与されたNRを小腸でNAMに加水分解し、それがさらに腸内細菌によってNAに変換されることが明らかにされた[17]。別の前駆体であるNMNの経口経路も研究されている。NMNには、小腸に存在するSlc12a8と呼ばれる特異的なトランスポーターがあり、NAD+レベルの調整に役立っている［157］。Kimらによるさらなる研究では、NMNの経口摂取が、腸内細菌叢との相互作用を通じてNAMNに変換されることが示されている［155］。Chellapaらによる研究は、NAD+前駆体に新たな光を当てた。この研究では、食事のNAMは腸上部で直接循環に吸収され、腸下部には到達しないことが示唆されている。吸収後、循環中のNAMは再び腸管内腔に入り、下部腸管内腔の腸内細菌叢によってNAに変換された[15]。NAD+中間体の経口補給に関する研究の結果は、腸内細菌との重要な関連を示している。NAD+中間体が効果的にNAD+レベルを上昇させるには、NAへの変換が必要であることが立証された。さらに、これらの研究では、NAR、NAMN、NAADなどの脱アミド化代謝物も上昇することも示された。

ヒトのNAD+代謝の影響が研究されており、経口NRを補給すると血中の脱アミド化NAD+代謝物が増加することが判明しており、前臨床研究で示されたように、腸の関与が示唆されている [90,141]。同様に、NMN処理でもNAMNレベルの上昇という同様の結果が示されており、腸内細菌叢がこれらの化合物の経口摂取に重要な役割を果たしていることが示唆されている [92]。これらの知見は、宿主のNAD+代謝と腸内細菌叢との相関関係を示唆している。腸内細菌叢がヒトの臨床転帰とNAD+代謝にどのような影響を及ぼすかについては、さらなる研究が必要である。

NAD+代謝に関して、もう一つ興味深い特徴が報告されている。NRの還元型（NRH）は、NAD+レベルを上げるための潜在的な代替方法として注目されている[19,158,159]。NRHは血漿中のNAD+を強力に上昇させ、投与後2時間経っても血漿中にそのまま残っている。NRHの高い安定性は、その最も注目すべき特徴の一つである。NRHは血漿と2時間インキュベートしても劣化しなかったが、NRは急速に崩壊した。逆に、NRHはNRよりも肝臓や筋肉のNAD+を増加させる[19,158]。NMNの還元型（NMNH）も試験管内で研究されており、その結果、NMNHはNAD+レベルを有意に増加させることが示された[18,160]。さらに、還元型ニコチン酸リボシド（NARH）もCiarloによって研究されており、その結果、NARHとNRの併用補充によってNAD+レベルが有意に増加することが示唆され、NAD+が増加する理由はNRHの生成によるものである。この結果は、新規のNAD+前駆体として使用できることを示唆している[161]。NAD⁺前駆体の還元型は、NAD⁺レベルの増加に大きな効果がある。還元型NAD⁺前駆体の病態への影響を理解するためには、さらなる研究が必要である。

1. 結論
   NAD+は、体内の生理学的プロセスにおいて多彩な役割を担っており、多くのげっ歯類の研究によって、加齢に関連した病態に対するNAD+前駆体補充療法の治療的可能性が証明されている。しかし、これらの前駆体は、前臨床研究と比較して臨床研究では最小限の効果しか示していない。この問題を除外するため、本総説ではNAD+代謝におけるさまざまなアプローチに焦点を当てる。臨床試験においてこれらの点を考慮すれば、望ましい結果が得られるかもしれない。加えて、多くの研究が、NAD+レベルは加齢とともに低下することを実証している [8]。しかし、いくつかの組織では加齢によるNAD+レベルの変化がないことも示されている[60]。したがって、加齢に対するNAD+補充療法の適切な標的はどの組織／細胞であるかを明らかにすることが重要である。

NRとNMNの治療は、前臨床試験で有益な結果を示している。これらの中間体にもかかわらず、利用可能なNAD+前駆体はより多く存在する。最近、NRの還元型であるNRHは、経口投与後に血漿中のNAD+濃度を劇的に上昇させ、NRよりも血中循環で安定であることから、NRHはNRよりも強力であることが示唆されている[19,158,159]。動物疾患モデルでは、さまざまな病態におけるNRとNMNの還元型の影響を調べる必要がある。さらに、これらの前駆体を同時に比較分析することは、NAD+中間体の効能を理解する上で有益であろう。

さらに、NAD+代謝における現在の進歩は、NAD+代謝に識別を与える。腸内マイクロバイオームはNAMをNAに分解し、NAD+前駆体の経口代謝におけるマイクロバイオームの役割を強調している［[15]、[16]、[17]］。腸内細菌叢がNAD+代謝にどのような影響を与えるかを考えることは基本であり、微生物叢組成の変化はNAD+前駆体の利用可能性に影響を与える可能性がある。今後の研究では、異なる前駆体の比較分析も必要であり、様々な中間体に関連する腸内細菌叢の役割についても調査する必要がある。NAD+前駆物質が微生物叢にどのような影響を与えるのか、また微生物叢とNAD+代謝との相互作用が生理的状態にどのような利益をもたらすのかを評価することは、今後の前臨床および臨床研究にとって不可欠である。

資金提供
本研究は、JSPS KAKENHI（助成金番号22H03505）およびAMED-PRIME（助成金番号23gm6710007h0002）によりTNに助成された。

CRediT著者貢献声明
トゥーバ・イクバル 執筆-校閲・編集、執筆-原案、構想。中川貴志：執筆-校閲・編集、執筆-原案、監修、資金獲得、構想。

利益相反宣言
金銭的および商業的利益相反は公表していない。

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