過去10年間の糞便微生物叢移植研究：現状と動向

2024年2月8日 13:06

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カナダ感染症・医療微生物学ジャーナル
研究論文｜オープンアクセス
第2023巻｜論文ID 6981721｜https://doi.org/10.1155/2023/6981721
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過去10年間の糞便微生物叢移植研究：現状と動向
シャオドン・ハオ
1シャンシャン・ヤン
2張内偉
および程洪傑
1
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アカデミック・エディターアミット・シン
公開2023年01月09日
要旨
背景糞便微生物叢移植（FMT）は現在の研究ホットスポットであり、過去10年間で論文数が急増している。本研究では、FMT研究の現状を調査し、計量書誌学的分析を用いてFMT研究の重要なテーマと今後の動向を明らかにする。方法 Web of Science (WoS)のSCI-Expandedを用いて、2012年から2021年までのFMT論文を2022年8月12日に検索した。Bibliometrix in Rプログラム、Microsoft Office Excel、VOSviewer、CiteSpaceをビブリオメトリクスとビジュアル分析に利用し、FMT研究における主な出版物、ジャーナル、国、機関、著者、キーワードの分布を明らかにした。結果は以下の通りである。対象論文は2,931件であった。FMT研究は2012年から2021年にかけて増加傾向を示した。FMT分野で最も論文数が多く、貢献度の高い国は中国と米国であった。高収量の研究機関は、ハーバード大学、ウディツェ・フランス研究大学、カリフォルニア大学システムであった。主著者はNieuwdorp Max、Allegretti Jessica R、Kassam Zainである。Frontiers in MicrobiologyとScienceは、それぞれ出版数と総引用数で上位のジャーナルであった。重要なトピックは、主にFMT関連のメカニズムや、クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）、炎症性腸疾患（IBD）、過敏性腸症候群（IBS）、代謝性疾患、神経疾患、精神疾患におけるFMTの使用などであった。今後の研究は、主に神経疾患、悪性腫瘍に対する化学療法と免疫療法、FMT関連のコンセンサスとガイドラインに集中するであろう。結論計量書誌分析の助けを借りて、世界のFMT関連研究の現状と傾向を把握することができた。FMTの分野は目覚ましい進歩を遂げており、今回の知見は、急速に発展するFMT分野における臨床研究者や実務家の今後の研究の指針となるものである。

はじめに
糞便微生物叢移植（FMT）とは、健康な人の機能的な腸内細菌叢を患者の腸内に移植し、患者の腸内細菌叢のバランスを回復させること、あるいは腸内細菌叢と疾患との因果関係を研究するために腸内細菌叢を再構築することを意味する。FMTは古代中国にまでさかのぼることができる[1]。1958年、Eisemanら[2]は、重度の偽膜性大腸炎患者4人が糞便浣腸後に回復したことを初めて報告し、これが現代のFMT研究の原点となっている。1989年には、BennetとBrinkmanが、糞便浣腸で治療した最初の潰瘍性大腸炎（UC）患者を報告した[3]。しかし、米国食品医薬品局がヒトの糞便を医薬品として分類し、FMTがCDIの治療ガイドラインに初めて盛り込まれたのは2013年のことであった［4］。それ以来、FMT研究は急速に発展した。この10年間で、再発性CDI（rCDI）[5]や炎症性腸疾患（IBD）[6, 7]におけるFMT関連の研究が大きく進展した。さらに、過敏性腸症候群（IBS）[8]、便秘[9]、肝疾患[10]、がん[11、12]、糖尿病[13]、メタボリックシンドローム（MS）[14]、自閉症[15]、神経疾患[16]など、他の複数の疾患におけるFMTの応用も増えている。

ビブリオメトリクスは、出版物の特徴を評価するために数学的・統計的戦略を用いる定量的アプローチであり、研究者が知識構造と特定の知識の発展の複雑なグラフを概説することを可能にし、方法論研究、科学分野、科学政策などにおいて成功裏に応用されている[17, 18]。ビブリオメトリクスによる関連文献の分析は、過去と現在の研究テーマを定量的かつ客観的に特定し、ある分野の古典的文献を迅速に理解し、将来の発展傾向を分析するのに役立つ。学者たちは、ビブリオメトリクスの手法を用いて多くの価値ある研究成果をあげている[19-21]。歴史的な引用ネットワーク、共通キーワードのクラスター分析、将来の発展方向の予測に関する研究は少ない。本研究では、FMT研究の現状と動向を調査するため、2012年から2021年までのFMT関連文献を抽出した。ビブリオメトリクスの助けを借りて、ジャーナル、著者、機関、国の特徴を記述し、FMT研究の高被引用論文、現在のホットスポット、将来のトレンドを特定し、関連する研究者に参考情報を提供した。

材料と方法
2.1. データソースと検索戦略
WoS Core Collection (WoSCC)は、世界中の学術情報を得るために不可欠なデータベースであり、厳密なスクリーニングを行い、様々な分野の主要な論文のみを収録している。WoSCCのSCI-Expandedデータベースは、過去の計量書誌学研究[22]で広く使用されており、自然科学における最も評判が高く、よく知られた主流の出版物を含んでいる。したがって、WoSCCのSCI-Expandedがデータソースとして選択された。

検索戦略は、タイトル(TI) OR 要旨(AB) OR 著者キーワード(AK) = ("Fecal Microbi Transplant" OR "Fecal Microbi Transfer" OR "Fecal Microbi Transplant" OR "Fecal Microbi Transfer" OR "Intestinal Microbi Transfer" OR "Intestinal Microbi Transplant" OR "Gut Microbi Transplant" OR "Gut Microbi Transfer" OR "Fecal Microflora Transplant" OR "Fecal Microflora Transfer" OR "Fecal flora Transplant" とした。腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" OR "腸内細菌叢移植" " 糞便移植" OR "糞便移植" OR "糞便移植" OR "糞便移植" OR "ドナー糞便注入" OR "ドナーの糞便注入" OR "ドナーの糞便注入" OR "糞便細菌移植" OR "糞便細菌移植" OR "腸内細菌移植" OR "腸内細菌移植" OR "腸内細菌移植" OR "糞便微生物移植" OR "糞便微生物移植" OR "糞便微生物移植" OR OR 「糞便微生物移植" OR "糞便微生物移植" OR "腸内細菌移植" OR "腸内細菌移植" OR "腸内細菌移植" OR "腸内細菌移植" OR "糞便細菌移植" OR "糞便浣腸" OR "糞便浣腸" OR "便移植" OR "便移植" OR "便代用移植" OR "洗浄微生物移植")、 PubMedのMeSHデータベースに従って同義語を検索する。包含基準は以下の通り： (1)論文タイプは "article "と "review "に限定、(2)出版年は2012年から2021年、(3)言語制限はなし。すべての検索は2022年8月12日に完了し、ダウンロードされた。最終的に合計2391件のFMT関連論文が得られた（図1）。生データから主要な情報を抽出し、TXT形式で保存した。これらのデータは個人情報に関係しないので、インフォームド・コンセントは不要である。インパクトファクター（IF）とJCRパーティションは、"Journal Citation Reports™ 2021 "を参照している。

図1

論文検索とスクリーニングの流れ
2.2. データ解析
分析には、Bibliometrix Rパッケージ（v 4.1.3 Windows、R Foundation）、VOSviewer（v 1.6.18、オランダ）、CiteSpace（v 6.1.R3 Basic）、Office Excel 2019（Microsoft、米国ワシントン州）を使用した。Bibliometrixには、サイエントロメトリクスの定量的研究を請け負うツール一式が含まれている[23]。VOSviewerは、より美しい視覚化、特にキーワード共起分析[24]のため、書誌情報分析に広く使用されている。CiteSpaceはサイエントロメトリクスのために徐々に開発された可視化分析ソフトウェアである。FMT研究の理解を助けるために、各プログラムは書誌ネットワークの作成と表示を提供する。これらのツールは、年間の科学的生産量、最も関連性の高い情報源や著者、所属、トップジャーナルや著者の生産量とローカルインパクトの経年変化、国の科学的生産量と共同研究ネットワーク、過去の引用ネットワーク、高被引用度論文と参考文献、共通キーワード、クラスター分析など、分析した各要素の分布を具体的に調べた。

論文数（Np）は著者の科学的生産性を反映することができ、中心的な著者を分析することで、ある分野の研究動向や発展傾向を把握することができる。しかし、Npだけでは著者のFMT研究への顕著な貢献を評価することはできず、総被引用数（TC）やH-indexなどの一連のサイエントロメトリー指標によって、著者の貢献をさらに評価することができる。総被引用数（TC）は、著者の累積論文の意義や効果を判断するのに有用な指標であり、その人の学問的業績を評価するのに用いられる。H-indexはアメリカの物理学者Jorge E Hirschが個人の学術的業績を評価するために開発したもので、その後学術雑誌の学術的影響力を評価するために応用された。

結果
2012年から2021年までに、WoSCCのSCI-Eに基づいて2931件の論文が得られた。FMT関連論文は、81の国と地域の3,000以上の機関から15,000人以上の著者によって875誌に掲載され、そのうち1,940誌が "論文"、991誌が "総説 "であった。英語文献が全体の99.17%を占めた。

3.1. 年間論文数
図2から、FMT研究のNpは2012年から2021年まで増加傾向にあり、年平均Npは293であることがわかる。Npは2012年から2017年にかけて緩やかに増加した。2018年から2021年にかけて、Npは急速に上昇し、2021年にピークに達した（n = 774, 26.4%）。2022年の出力を予測するために多項式モデル（f(x) = p0n + p1n-1 + p2n-2 + p3n-3 + ... + pn）が作成され、式はy = 9.15532 - 36847 + 4E + 07であった。年とNpは統計的に有意な関連を示し（R2 = 0.9862）、適合度は良好であった。このフィッティング曲線から、FMTのNpは2022年におよそ920に達すると予測される。

図2

FMT の年間論文数とフィッティングカーブ。
3.2. 主要ジャーナル
表1は、上位10誌の論文数を示している。Frontiers in MicrobiologyがNpで1位（n = 66）、次いでGut Microbes（n = 62）、World Journal of Gastroenterology（n = 52）、PloS One（n = 45）、Microbiome（n = 44）である。TCインデックスとHインデックスはジャーナルの重要性を示している。表2は、被引用数の多い定期刊行物上位10誌を示したもので、Science（n=9744）が最も被引用数が多く、Gastroenterology（n=6522）、Gut（n=4339）、Microbiome（n=3361）、Nature（n=3212）が僅差で続いている。さらに、H-indexではMicrobiomeがトップで、World Journal of Gastroenterology、Gastroenterology、Gut、Gut Microbes、PloS Oneと続いた（表2）。図3(a)と(b)は、上位10誌の年間生産量と累積生産量を示している。これらのジャーナルの累積Npは454と最も高く、総アウトプットの約15.5％を占め、最も多産であることを示している。

表1

FMT研究における高収量ジャーナル上位10誌。
表2

FMT研究における高インパクトジャーナル上位10誌。
(b)
(b)
(a)
(a)
(b)
(b)
(a)
(a)
(b)
(b)
図3

(a) FMT上位10誌の年間生産高。(b) FMTの上位10誌の累積生産高。
3.3. 主要国・機関
表3は、高収量国トップ10とそのTC、H-indexを示したものである。その中で、米国（n=1050）、中国（n=755）のNpが最も高く、その比率は約61.6%で、カナダ、ドイツ、フランスがこれに続く。さらに、TC指数とH指数のトップは米国で、中国、フランス、オランダ、カナダと続く。表3はまた、高収量研究機関のトップ10を示したもので、ハーバード大学、ウディツェ・フランス研究大学、カリフォルニア大学システム、インサーム、ハーバード・メディカル・スクールがトップ5に入っている。また、NpとH-indexのトップはハーバード大学であり、TCのトップはフランスのウディツェ研究大学であった。

表3

FMT研究における高収量国・機関トップ10。
図4(a)は、国の科学的生産高と国際協力ネットワークの一覧である。FMT研究における国際協力が比較的緊密であることがわかる。図 4(b)は、高収率国の年間研究成果である。中国のNpは急速に伸びている。2021年には、中国は米国を抜いて最大のNpを持つ国になる。図4（c）は、高収率上位10機関の年間生産量を示している。上位10機関は2016年から2021年にかけて毎年記事を制作している。図4(d)は、米国と中国を中心とする主要な資金提供機関を示しており、これらの国がFMT関連研究を高く支持していることを示している。

(e)
(e)
(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
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(e)
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(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
(e)
(e)
図4

(a)世界の科学生産高と国際協力ネットワーク（色の濃淡は国の生産高を表し、青が濃いほど科学生産高が高い。赤線は協力関係を表し、境界線が太いほど協力度が高い）。(b)FMTにおける高生産国上位20カ国の年間生産高（円の大きさは国の生産高を表す。） (c)FMTにおいて高い研究業績を上げている上位10機関の年間研究業績。(d) FMT研究の資金提供機関上位10。(e)FMT研究において最も多作な作家上位20人の年間生産高（円の大きさは生産高を表し、円が大きいほど生産高が多いことを表す。円の深さは年間被引用数を表し、色が濃いほど被引用数が多いことを表す）。
3.4. 主な研究者
表 4 は、高収量著者上位 10 名のランキングである（著者名の省略による繰り返しを減らすため、著者のフルネームと WoS 研究者 ID を使用）。TCとH-indexでソートすると、FMT研究において最も影響力のある著者は、Nieuwdorp Max (7440, 27)、Khoruts Alexander (4513, 27)、Kelly Colleen R. (3246, 23)、Kassam Zain (3139, 23)であった。上位10名の著者は、米国（n=5）、イタリア（n=3）、中国（n=1）、オランダ（n=1）であった。注目すべきは、上位10人の著者がさまざまな施設に所属しており、FMTに対する幅広い関心がうかがえることである。図4(e)は、上位20人の著者の年間研究業績である。見てわかるように、上位10人の著者は2017年から2020年まで毎年論文を発表している。特筆すべきは、Allegretti Jessica R.、Cammarota Giovanni、Khanna Sahilが近年徐々に論文数を増やしており、今後数年でさらに多くの論文を発表する可能性がある。

表4

FMT研究における高収量著者トップ10。
3.5. 古典的論文と高被引用度論文
3.5.1. FMTにおける歴史的被引用論文
Bibliometrix の歴史的被引用論文分析により、FMT に関連するいくつかの古典的な論文が見つかった（図 5）。これらの論文の研究上の重要性を検討するために、LCS（Local citation score：現在のデータセットにおけるローカル引用スコア）と GCS（Global citation score：WoSCCデータベースにおけるグローバル引用スコア）の2つの指標を用いた。

図5

過去のFMT関連引用ネットワーク（各ドットは論文を表示し、ドット間の線は研究間のリンクを強調し、対応する論文を表5に示す）。
古典的な論文は2012年から2017年に発表された（図5は引用ネットワークを描いている）。2012年、多施設共同追跡研究[25]で、rCDIに対する大腸内視鏡的FMTの有効性の延長が示された。臨床研究[26]では、rCDI治療におけるFMTの標準化された凍結調製法がまとめられ、FMT研究が標準化へと移行した。さらに、ある研究では、除脂肪体重のドナーから微生物を注入した後、レシピエントのインスリン感受性が上昇することを発見し、メタボリックシンドロームに対する再構成GMの好ましい効果を実証した [27]。CDIにおけるFMTの使用と、他の遺伝子組み換え機能不全関連疾患におけるFMTの有望性について概説した総説がある［28］。2013年には、LCSとGCSが最も高かった論文で、ドナー便の注入がrCDIに対する潜在的な治療戦略であることが示され、rCDI関連の下痢の治療におけるFMTの最初の対照臨床研究であった［5］。メタアナリシスではさらに、FMTがCDIにおいて良好な有効性と安全性を有することが確認された［29］。2014年には、CDI治療におけるFMTのいくつかのランダム化比較試験（RCT）が発表され［30-32］、CDI治療のガイドラインが更新され、多発性rCDIに対するFMTが強く推奨された［33］。2015年にはさらに、rCDIに対する大腸内視鏡注入便を用いたFMTがバンコマイシンレジメンよりも有意に優れていることがRCTで示された[34]。Gastroenterology誌に掲載された2件の臨床試験では、潰瘍性大腸炎（UC）患者におけるFMTの臨床的有効性と安全性が示された [7, 35]。レビューでは、FMTの適応、方法、メカニズムが概説されている。

2016年には、rCDIを有する成人の下痢治療において、凍結FMTが新鮮FMTと同等であることがRCTで確認され、凍結FMTが臨床的に優れている可能性が示唆された[37]。JAMAに掲載されたもう1つのRCTでは、大腸内視鏡検査によるドナー便を用いたFMTは安全であると思われ、患者自身の便を用いたFMTよりもCDI再燃の予防に有効であることが確認された[38]。2017年には、rCDIに対する経口カプセルと大腸内視鏡によるFMTを比較した別のRCTがJAMAに掲載され、rCDIを有する成人の大腸内視鏡によるFMTに対して、経口カプセルは再発感染予防において非劣性であることが確認された[39]。メタアナリシスでは、FMTはセットアップ方法や投与経路にかかわらず、再発性および難治性のCDI治療に有効であることが示された［40］。よくデザインされたRCTでは、FMTが活動性UCの臨床的寛解と内視鏡的改善を促進し、微生物の有意な変化と関連することが示され、これはUCの有望な新しい治療選択肢であった［6］。さらに、FMT関連の臨床実践に関するヨーロッパでのコンセンサスが発表された[41]。FMTに関する古典的な論文は主にCDIに焦点を当てたものであり、CDI以外の応用報告も出現し続けた。

3.5.2. FMTの高被引用度論文トップ20
高被引用度論文とは、本データセットにおいて最も影響力のある論文を表 5 に示す。被引用数ランキングによれば、重要な論文をすぐに見つけることができる。被引用数が多ければ多いほど、その論文の学術的価値は高くなり、新しい発見や傾向を見出すことができる。TCが高い論文は、一般的に重要な発見や新しい解釈であり、レビューや重要な原著論文であることが多い。

表5

歴史的引用ネットワークにおけるFMT関連古典論文
表6に示すように、FMTは主にメカニズム研究および臨床研究に用いられ、主にCDI、UC、MS、心血管・脳血管疾患、精神疾患、がん免疫療法に焦点が当てられている。(1)CDI：意外なことに、最も引用された上位20論文の中で、CDIのFMT治療に関する論文は1つしかない。この研究では、FMTがrCDIに対する潜在的な治療戦略であることが示された[5]。(2) UC： 2つの臨床研究により、FMTが活動性UC患者に緩和をもたらすことが示されている[7, 35]。ACE2変異マウスから無菌（GF）マウスへのFMTは、重篤な大腸炎を発症する傾向を増加させる可能性がある [42]。(3) MS：2012年の研究では、除脂肪体重のドナー微生物叢を6週間注入したところ、レシピエントはインスリン感受性と酪酸産生GMが増加したことが示された[27]。2015年の研究では、時差ぼけによって誘発されたdysbiosisが耐糖能異常と肥満を促進し、それがFMT後のGFマウスに移行することが示された[43]。Natureに掲載された2つの論文では、人工甘味料がGMを調節することによって耐糖能異常を引き起こすことが確認され [44]、食事性乳化剤がマウスのGMに影響を与え、大腸炎とメタボリックシンドロームを促進することが確認された [45]。(4) 心血管系および脳血管系疾患：高血圧ヒトドナーからGFマウスへのFMTにより、高血圧が移行することが観察され、宿主の血圧にGMが直接影響することが示された[46]。抗生物質によるGMの変化は、マウスの虚血性脳障害を軽減することができ、この効果はFMTを通じて伝達することができる[47]。(5)精神疾患（MD）：大うつ病性障害患者の「うつ病微生物叢」をコロニー形成すると、健康な個体の「健康微生物叢」をコロニー形成した場合と比較して、GFマウスでうつ病様行動が引き起こされた[48]。ある研究では、うつ病患者から微生物叢を欠失させたラットへのFMTによって、無感覚症や不安様行動、トリプトファン代謝の変化がすべてレシピエント動物に生じることが示された［49］。もう1つの研究では、FMTがGMを変化させ、胃腸症状や自閉症症状を緩和することが示された[15]。(6）がん免疫療法： 2015年と2018年には、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に対する薬剤耐性がGMと関連していること、ICI反応者と非反応者の間のGMの顕著な変化も認められ、FMTはICIの抗腫瘍効果を増強できることが4つの研究で示された[50-53]。

表6

高被引用度FMT関連論文トップ20。
3.5.3. FMT研究の最もローカルな引用文献
ローカル引用文献とは、今回のデータセットで最も引用された文献のことである。TCのランキングによって、その分野の重要な文献を素早く見つけることができる。文献をチェックすることで、FMTの発展の歴史をたどることができ、FMTをより包括的に理解することができる。

表7に示すように、2012年以前のFMT関連論文を中心に検討したところ、研究タイプは症例報告が中心であった。1958年、Eisemanら[2]が重症偽膜性大腸炎患者4名に糞便細菌移植を行ったところ回復したことを報告し、これが現代のFMT研究の原点となっている（FMT総説を複数参照）。1981年、偽膜性腸炎の患者16人が糞便浣腸によりフローラルホメオスタシスの回復を受けたという研究が発表された[54]。1983年、Lancet誌に、同種便の直腸注入が再発性クロストリジウム・ディフィシル腸炎を治癒させる可能性を示した症例報告が掲載された [55] 。1989年には、Lancet誌に、正常な大腸内細菌叢の移植がUCを治療することを示した論文が掲載された [3] 。もう1つの論文は、慢性再発性クロストリジウム・ディフィシル下痢症（rCDI関連下痢症）患者6人に対する細菌療法の効果を報告している [56]。さらに、GMを変化させることは、IBDやIBSを変化させる治療法の可能性がある。2000年には、大腸内視鏡検査による献便の直接投与によるクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）性下痢の再発治療に関する論文が報告された [58] 。2003年には、rCDIのために経鼻胃管からドナーの糞便を投与された18人の医療記録を検討したケースシリーズがあり、良好な転帰を示した [59] 。ある症例報告では、ドナー糞便を大腸に注入することで、特定の患者においてUCが回復することが示された [60]。2004年から2011年にかけて、CDIにおけるFMTの潜在的な役割を示す複数の症例報告があり、徐々に研究者の注目を集めるようになった。同時に、いくつかの基礎研究は、FMTが疾患発生におけるGMのメカニズムを研究するために使用できることを示していた[61, 62]。注目すべきは、2012年までFMTに関連する研究が発展途上の段階にあったことである。

表7

FMT研究に関連する引用の多い文献。
3.6. エビデンスに基づく医学研究
メタアナリシス（meta-analysis）とは、同じ科学的疑問に関する研究結果を統計的手法に基づいて比較・要約することである。システマティックレビューにおける定量的な複合分析によく用いられる。表8は、FMTにおいて引用されたシステマティックレビューとメタアナリシスのトップ20を示したもので、FMT関連のメタアナリシスは、主にCDI、IBD、UC、IBSなどのいくつかの側面に焦点を当てていることがわかる。

表8

FMT関連のシステマティックレビューとメタアナリシスの上位20件。
3.7. キーワード分析
3.7.1. 共通キーワードとバーストキーワード
著者キーワード4,001件、プラスキーワード4,165件、合計8,116件のキーワードが抽出された。図6（a）は、著者キーワードとキーワードプラス（検索語を除く）の上位50位を示したものである。著者キーワードでは、"Clostridium difficile"、"炎症性腸疾患"、"潰瘍性大腸炎"、"Clostridium difficile感染症"、"肥満"、"抗生物質"、"プレバイオティクス"、"炎症"、"クローン病"、"過敏性腸症候群"、"腸脳軸"、"メタボリックシンドローム"、"プロバイオティクス"、"がん"、"短鎖脂肪酸"、"胆汁酸 "が多く使われていた。キーワードプラスでは、「クロストリジウム・ディフィシル感染症」、「炎症性腸疾患」、「潰瘍性大腸炎」、「炎症」、「二重盲検」、「鎖状脂肪酸」、「活動性潰瘍性大腸炎」、「クローン病」、「肥満」、「代謝」、「インスリン感受性」、「過敏性腸症候群」、「メタ解析」が最も多く使われていた。

(b)
(b)
(a)
(a)
(b)
(b)
(a)
(a)
(b)
(b)
図6

(a) FMTに関連する一般的な著者キーワード（上）とキーワードプラス（下）。(b)25のバーストキーワード（緑と赤の年は、それぞれキーワードの影響が小さいこと、大きいことを示す）。
バーストキーワードは、ホットスポット、発展トレンド、フロンティアのある時期における進化とダイナミクスを知るのに役立つ。図6(b)は、上位25のバーストキーワードを示したものである。見てわかるように、初期にはCDIと抗生物質関連下痢に対するFMTが中心であった。その後、IBD特にUCにおけるFMTの効果、食事誘発性肥満、FMTの臨床診療ガイドラインに焦点が当てられるようになった。全体として、FMT関連研究は感染症から非感染症へ、症例報告からRCT研究へ、実証的応用から臨床コンセンサス発表へと段階を踏んできた。

3.7.2. 共通キーワードのクラスター分析
共起キーワードをもとにクラスター分析を行う。本研究では、階層クラスタリングを用いて、クラスタ化されたキーワードをカテゴリーに分類・統合し、FMT分野におけるキーワードの類似性を証明する。VOSviewer を用いて、全キーワードを分析し、共起関係のネットワーク図を表示した。図7(a)は共通キーワード（頻度を20に設定）のクラスタリング分析結果であり、5つのタイプに分類された。
クラスター1（赤トピック）。この種のキーワードは、主に CDI における FMT の適用に関連している。主な研究テーマは、Clostridium difficile感染症、抗生物質関連下痢症、下痢症、臨床診療ガイドライン、危険因子、診断、有病率、予防、治療などである。
クラスター2（グリーントピック）。この種のキーワードは、主に健康および疾患におけるFMTおよびGMのメカニズムに関連しており、免疫、代謝、炎症、発現、酸化ストレス、バリア機能など多くの側面に関与している。
クラスター3（水色のトピック）。この種のキーワードは、神経・精神疾患に対するFMTに焦点を当てたものである。主なトピックは、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、不安、うつ病、自閉症、ストレス、腸脳軸、神経炎症、中枢神経系、メタボローム、免疫など。
クラスター4（イエロートピック）。このカテゴリーは主にメタボリックシンドロームにおけるFMTの応用に関連している。主なトピックは、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎、Akkermansia muciniphila、鎖状脂肪酸、胆汁酸、グルカゴン様ペプチド-1などである。また、FMTのがんへの応用もあり、主なキーワードは、がん、大腸がん、Fusobacterium nucleatum、免疫療法、化学療法などであった。
クラスター5（ディープブルートピック）。このカテゴリーは主にIBDとIBSにおけるFMTの応用に関連している。主な研究テーマは、IBD、クローン病、潰瘍性大腸炎、IBS、酪酸産生菌、粘膜関連微生物叢などである。

(b)
(b)
(a)
(a)
(b)
(b)
(a)
(a)
(b)
(b)
図7

(a)共通キーワードのクラスター分析（様々な色は様々なタイプを示し、円の大きさはキーワードの頻度を、線の幅はリンクの強さを示す）。(b)共通キーワードの経時変化傾向（青と黄色のボックスはそれぞれ以前のキーワードと最新のキーワードを示す）。
3.7.3. 共通キーワードのトレンド分析
同時実行グラフと同様に、VOSviewerのオーバーレイ視覚マップは、様々な科学的ドメインにおける将来のホットスポットやトレンドを予測するための有用なツールである。図7(b)に見られるように、紫色の円は以前のキーワードを示し、黄色は最近出現したキーワードを示す。2012年から2021年にかけて、5つのクラスターの傾向は比較的偏っており、多様な発展傾向が見られる。近年の傾向（図7（b））を見ると、黄色のノードは主に第3、第4クラスターにあり、主なキーワードは「アルツハイマー病」、「パーキンソン病」、「脳軸」、「神経炎症」、「化学療法」、「免疫療法」、「コンセンサス・ステートメント」などである。これらのキーワードは主に神経疾患と抗がん剤治療に焦点を当てたものである。

考察
計量書誌学的分析は、特定の研究分野の論文の特徴を明らかにし、国・機関・著者間の共同研究ネットワークを可視化し、被引用数やマイルストーン論文を示すことができ、独自の利点があり、様々な研究分野で広く利用されている。CDI治療におけるFMTは、ガイドラインに記載されている治療法として、一部の国で適用されており、その臨床適応範囲はさらに拡大傾向にある。FMT研究の全体像を把握するため、2012年から2021年までのFMTに関する世界の研究論文を分析し、FMT研究の現状と動向を明らかにした。

4.1. FMT 分野の論文の特徴
FMT 研究の Np は、FMT 研究が経験した進化の段階を示すことができる。毎年のNpから、FMT研究の発展は3つの段階に分けられる。2012年以前は、FMT研究は黎明期にあった（2004～2011年の総論文数は25、2012年は26）。FMT研究の進展が乏しいのは、2007年のヒトマイクロバイオームプロジェクトの導入に見られるように、この時期に遺伝子組み換え研究が始まったばかりであったためと考えられる。2013-2016年は安定した低成長期であったが、これはFMTがCDIの臨床ガイドラインに正式に記載され、FMTがほとんどの研究者に認知され始めたことを示していることと関係があるかもしれない。2017～2021年は高収量期であり、2021年のNpはピークに達することから、FMT関連研究がますます注目されていることがわかる。これは、GMおよびFMT研究が急速に進展していることに加え、FMTに対する研究者の関心が高まっているためと考えられる。

研究者は自分の専門分野の相対的なジャーナルをすべて知っている人は少なく、研究者は自分の研究をアウトプットするために最も適切なジャーナルを選ぶのに苦労している。このことは、計量書誌学的分析から得られたジャーナル指標から導き出すことができる。論文の出典から、FMT関連論文の多くは、主にFrontiers in Microbiology、Gut Microbes、World Journal of Gastroenterologyといった特定のジャーナルに掲載されていることがわかった。これらのジャーナルは世界的なジャーナルであり、FMT研究に大きな影響を与え、FMT関連論文の出版参考となるため、研究者はこれらのジャーナルを優先的に利用する可能性がある。Frontiers in Microbiologyは、Np、TC、H-indexで1位を獲得しており、ヘルスケアなどの世界的な課題に取り組む上での微生物の役割の把握を進める有名な微生物学ジャーナルである。被引用数の多い論文は、主に非常に有名な医学雑誌に掲載されており、FMT関連の研究が医学的な最先端研究である可能性を示している。

ほとんどの国がFMT研究に参加しており、なかでも米国と中国は、Np、TC、Hインデックスが最も高く、世界的な協力の中心であり、FMT研究への重要な貢献を示していた。研究機関では、米国のハーバード大学、カリフォルニア大学システム、ハーバード・メディカル・スクール、フランスのウディセ・フランス研究大学、インサームが、世界のトップレベルの大学・機関として、最も多くの論文を発表していた。多作な著者の中では、オランダのアムステルダム大学のNieuwdorp MaxのNp、TC、H-indexが最も高く、彼の論文がFMT研究に大きな影響を与えたことを示しており、FMT研究の焦点や方向性に影響を与える可能性がある。彼は主にインスリン感受性、肥満などのMS [14] に焦点を当てた。米国のAllegretti、Jessica R.、Kassam Zainは、主にUC [63]、IBS、CDIに対するFMTに焦点を当てた。イタリアのCammarota Giovanni、Ianiro Gianluca、Gasbarrini Antonioは、CDI、精神疾患[64]、がん治療[65]におけるFMTに焦点を当てた。米国のメイヨークリニックのKhanna Sahil、ミネソタ大学のKhoruts Alexander、ブラウン大学のKelly Colleen R.は、主にrCDIにおけるFMTに焦点を当てていた[66, 67]。中国の南京医科大学のZhang Famingは、主にCDとUCにおけるFMTに焦点を当て、医師と患者グループ間のFMTの認識に関するいくつかのアンケートと倫理的問題に焦点を当て[68]、洗浄微生物叢移植（WMT）の概念を提唱した[69]。注目すべきは、上位10名の著者のほとんどがFMT関連のコンセンサス形成に参加していることである[41, 70]。FMT研究の最新の進捗状況を知るためには、彼らの研究に注目し、相対的に優先順位をつけるべきである。

4.2. FMTの現在の最前線とトレンド
共通キーワードはホットスポットを特定するために利用され、クラスター分析はホットトピックの下にある主要な研究資料を見つけることができる。共通キーワードとクラスター分析は、FMTの主要な現状とホットスポットを示し、主にFMTのメカニズムと治療に集中していた。

(1)rCDI：現在までのところ、FMTの適応症として最も効率的でよく研究されているのはrCDIである。多くの研究が、FMTがrCDIに対して高い回復効果を示す治療法として確立されていることを示していた [71] 。いくつかのメタアナリシスでは、rCDIに対するFMTがかなり有望であることが示されていた [29, 40, 67, 72-74]。rCDIに対するFMTの有効性には、投与経路、注入時間、糞便量が影響する可能性がある [73]。さらに、大腸内視鏡検査と経口ルートは便浣腸よりも優れており、再発CDIに対するFMTも難治性CDIよりも有効であった[67]。(2) IBD： IBD、特にUCは、FMTにおけるもう一つの現在のホットスポットである。2つのメタアナリシス [75, 76] により、FMTがIBD治療に安全かつ効率的である可能性が示された。FMTはIBD患者のCDI治療において効率的な方法であり[77]、FMTはIBDの新たな治療選択肢となる可能性がある。いくつかのシステマティックレビューやメタアナリシスでは、FMTはrCDI以外の特定の疾患に対しても安全で忍容性が高く、効果的な治療法であることが示唆されており、中でも活動性UCに対するエビデンスが最も有力である[78-80]。(3) IBS：いくつかの研究では、FMTがIBS患者のGMとその機能の回復に役立ち、FMT後のIBS患者ではGMの豊かさと多様性が増加することが示されている[8, 81]。2つのメタアナリシスでは、新鮮または冷凍のドナー糞便の投与がIBSに有益である可能性が示された [82, 83]。しかし、いくつかの研究では、IBS症状や患者の生活の質の改善や変化について、RCTにおけるFMT群と対照群との間に差がないことも示されており、FMTはIBSに効果がないと考えられている[78, 83]。(4）MS：MSは、中枢性肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧を特徴とする臨床症候群群であり、インスリン抵抗性が共通の病態生理学的基盤となっている。いくつかの研究で、FMTがMSに有効であることが示されており、おそらくGMを修正することによってインスリン感受性を改善することが考えられる [13, 27, 84]。FMTはMSの治療に一役買うかもしれないが、現在のところ、その臨床的実践を支持する十分な証拠はない [84]。(5) MD：うつ病や不安障害の病態がGMの変化と密接に関連していることを示した論文もある[15, 48, 49]。FMTは、脳-腸-細菌軸を調整することによって精神疾患を治癒する可能性があり、うつ病と不安障害に対する新しいアイデアを提供する。FMTは、レシピエント動物の精神疾患を効果的に改善することができる。前臨床および臨床研究では、行動障害を回復させたり精神症状の寛解を達成したりするためには、ディスバイオシスを逆転させたり緩和させたりすることが有望な戦略であることが示唆された［64］。

現在、FMTのエビデンスに基づく医学的研究は、主にCDI、IBD、IBSを対象としている（表8）。注目すべきは、FMTがIBS治療の一翼を担う可能性があることであるが、その臨床応用を支持するには、現在のところ十分な証人がいないことである。例えば、2020年のメタアナリシスでは、FMTが活動性UCの臨床的寛解率を著しく高めることが示されたが、FMT後のIBS症状には明らかな変化はみられなかった[78]。さらに、この文献研究やいくつかの臨床試験では、MDやMSなどいくつかの疾患におけるFMTの潜在的な治療効果が示されていたが、その臨床的有効性と安全性をさらに検証するためのエビデンスに基づく医学的研究はまだ不足している。FMTの適用拡大に伴い、より多くのランダム化比較臨床試験がエビデンスに基づく医学的分析に利用できるようになるだろう。

多くの研究がFMTの治療メカニズムを探求しており、新たなGM-宿主相互作用の実現によって治療目的が達成される可能性があるが、相互作用の具体的な起源は不明のままである。具体的には、FMTの治療効果は主にGMによって媒介される。多くの研究が、GM、代謝、免疫の間にクロストークがあることを示している。遺伝子組換え異常症は持続的な炎症を刺激し、宿主の免疫系と代謝に影響を与える。遺伝子組換え体およびその代謝産物は宿主免疫の発達に不可欠であり、ひいては宿主免疫も遺伝子組換え体に影響を及ぼす [85] 。GM-代謝産物-免疫ネットワークの相互作用は、現在研究の焦点となっているマルチオミクス解析によって明らかにすることができる [86]。正常なGMは、LPSや短鎖脂肪酸などの代謝産物にさらされることで、局所的な免疫反応のバランスを保ち、腸のバリア性を維持している [87]。活性酸素種もまた、プログラムされた細胞死や多くの疾患の誘発に重要な役割を担っており、糞便中の酸化ストレスレベルを追跡して炎症性成分を見つけることで、酸化ストレスをよりよく知り、制御することができる［88］。

他のクラスターにも黄色のノードがいくつかあるが、散在している。中でも神経疾患（ND）や抗腫瘍化学療法・免疫療法の研究は近年注目されており、今後の研究の方向性を示唆していると思われる。主なキーワードとしては、AD、PD、化学療法、免疫療法、クロストリジウム・ディフィシル感染症などが挙げられ、神経疾患や抗腫瘍薬治療におけるFMTが今後注目されることがわかる。(1) 神経疾患 GMは腸と脳の相互作用において重要な役割を果たしており、神経発達を形成し、神経伝達を調節し、行動に影響を及ぼし、それによってNDに影響を及ぼす可能性がある[16]。FMTは、いくつかのNDに対する有望な治療選択肢となる可能性がある。最近の論文では、NDの発症と進行におけるGMの不均衡が強調されており、GMに関連した介入が神経疾患の治療に用いられる可能性がある [16]。ADマウス由来のFMTは、マウスの記憶機能と神経新生を損なうことがある [89]。FMTは、微生物-腸-脳軸を介して、LPS-TLR4シグナル伝達が介在する炎症を抑制することにより、ロテノン誘発性PDを保護することができる［90］。しかし、現在の研究はまだ基礎研究が中心である。(2）がん治療： GMは、抗腫瘍化学療法や免疫療法の効果や副作用に影響を及ぼす可能性がある。FMTは、がん治療抵抗性や副作用を克服するために、ますます研究が進んでいる[91, 92]。動物実験では、FMTが大腸がんにおける化学療法誘発性の腸粘膜炎を予防できることが示された [93] 。特定のGMは化学療法に関連した副作用に寄与している可能性があり、FMTは化学療法によって誘発されたGMのディスバイオシスと副作用を逆転させることができる［94、95］。免疫療法については、2015年にScience誌に掲載された2つの論文で、CTLA-4阻害剤の効果がGMに依存することが指摘され、FMTは抗腫瘍免疫応答を改善し、抗PD-L1効果を促進することができる[52, 53]。2018年、Science誌に掲載された2つの論文は、GMがチェックポイント阻害免疫療法の抗腫瘍反応を調節し、FMTがPD-1阻害剤の効果を改善することを発見し、これは抗腫瘍免疫療法の研究に重要な意味を持つ[50, 51]。2021年には、Science誌に掲載された2つの臨床試験で、ICI反応者からのFMTが免疫療法に対する耐性を克服できることが示された[11, 96]。今後の努力は、GMを標的とした治療薬の開発に焦点を当てるべきである。(3) コンセンサスとガイドライン FMTの臨床診療に関するガイドラインやコンセンサス・ステートメントは、医療スタッフの診断と治療行動を効果的に標準化し、医療サービスの質を向上させ、医療費を削減することができる。FMTの臨床に関しては、いくつかのガイドラインやコンセンサスが発表されている[41, 70, 97]。糞便バンクは、一貫性があり、タイムリーで、公平なFMTへのアクセスを患者に与えるだけでなく、プロセスの安全性と品質を保証するための追跡可能なワークフローを提供することができる。2019年の国際的なコンセンサスでは、臨床診療におけるFMTに関する詳細なアドバイスが示されている[70]。さらに、動物FMTは基礎研究にとって重要な意味を持ち、マウスなどの動物でFMTを実施することで、GMと疾患モデルとの因果関係を明らかにすることができる[98]。動物FMTについて報告したガイドラインでは、マウスからのFMTプロトコールについて詳細な推奨がなされている［99］。

4.3. 研究の限界
本研究にはいくつかの限界もある。第一に、収録された論文は現状を十分に反映しているが、WoSCCのSCI-Expandedデータベースからのみデータを検索した。第二に、新たに出版された質の高い論文の書誌学的調査は無視される。最近出版された論文に対するビブリオメトリクスのような固有のバイアスは、引用を蓄積するのに時間がかかるため、重要な論文がこれらの分析に含まれない可能性がある。第三に、論文のインパクトや分野の進歩は、被引用数だけではわからない。従って、計量書誌学的分析と実際の研究との間には齟齬があるかもしれない。

結論
本研究の主な強みは、FMT調査地域内で作成されたすべてのジャーナルを含めることで、対応する著者、ジャーナル、論文、国、機関の多様な被引用数上位の構成を作成できたことである。さらに、FMTに関連する研究のホットスポットやトレンドをキーワード分析によって調査・予測し、今後の研究への示唆を与えている。カプセル製剤や凍結便菌など、FMTの方法をさらに最適化することで、ドナースクリーニングの回数や頻度を減らしてコストを削減し、手術中の患者の不快感を和らげ、患者や医療スタッフの受容性を高めることができ、応用の見込みが高い。FMTの最適な適応、維持方法、移植経路を明らかにするためには、十分にデザインされたランダム化比較臨床試験と質の高いエビデンスに基づく医学研究が必要である。FMTの安全性評価はまだ始まったばかりで、コンセンサスも形成されておらず、より詳細な研究が必要である。研究者の広範な関心と技術の進歩により、FMTに関する今後の研究は急成長を遂げ、以前は予想もしなかったような応用が期待される。本研究は、ビブリオメトリクスとグラフ分析を用いて、FMTの世界的な研究状況とトレンドを表示した。既存の研究ホットスポットを要約し、将来の発展の軌跡を予測することで、関連領域の研究者がFMTの発展と進化の過程をよりよく把握し、新たな分野でFMTを利用するための参考となる。

データ提供
Web of Scienceデータベースには、本研究で使用したオリジナルデータが含まれている。詳細については、関連著者に問い合わせることができる。検索リンクは以下の通り：https://www.webofscience.com/wos/woscc/summary/5c068744-8c95-48a4-858f-14d0d436fe16-483dcde5/times-cited-descending/1。

倫理的承認
本書誌学的研究のデータは、データベースから直接取得したものであり、それ以上の人的関与はないため、倫理的承認は必要なかった。

利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。

著者の貢献
SHは原稿執筆、校正、調査、図表デザイン、制作を担当した。SYは原稿執筆、調査、表作成、制作を担当した。NZはデータ収集と原稿の編集を担当した。HCは問い合わせ、働きかけ、監修を行った。本論文は著者全員によって執筆され、最終的な成果物についても著者の承認を得た。Shaodong HaoとShanhan Yangは、この仕事に同等に貢献した。

謝辞
本研究は、北京中医薬大学新教師スタートアップ基金プロジェクト（2022-BUCMXJKY-023）および北京中医薬科学技術発展基金プロジェクト（JJ-2020-43）の支援を受けた。

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