腸の "第二の脳 "で、健康の鍵を握る物質が発見される

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生理学
腸の "第二の脳 "で、健康の鍵となる物質が出現する
著者
ヤセミン・サプラコグル
2023年11月21日

腸の神経系には、神経細胞と並んで、消化や病気において重要な役割を果たすグリア細胞が存在している。

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腸は自分の意思を持っている グリア（このマウスの食道の断面では緑色に染色されている）を含む神経系細胞からなる「第二の脳」が、体内を移動する食物の動きと消化を調整している。

マリッサ・スカバッツォ
はじめに
食べ物を一口飲み込んだ瞬間から、それが体外に出る瞬間まで、腸はこの奇妙な外部物質を処理するために奮闘している。固まりを細かく砕かなければならない。健康な栄養素と毒素や病原菌を区別し、有益なものだけを吸収しなければならない。そして、部分的に処理された食物を、口、食道、胃、腸、そして外へと、さまざまな消化工場を通過させながら、これらすべてを行うのである。

「消化は生存に必要です」と、オハイオ州のケース・ウェスタン・リザーブ大学の博士研究員、マリッサ・スカバッツォは言う。「私たちは毎日それを行っていますが、同時に、よく考えてみると、それはとても異質で異質なことのように聞こえます。

食物の分解には、筋肉細胞や免疫細胞から血液やリンパ管に至るまで、何十種類もの細胞や多くの組織の連携が必要である。食道から直腸に至るまで、腸壁内には腸神経系と呼ばれる神経細胞のネットワークが張り巡らされている。このネットワークは脳からほぼ独立して機能することができ、その複雑さから "第二の脳 "と呼ばれている。そして脳と同様、神経系はニューロンとグリアという2種類の細胞で構成されている。

グリアは、かつてはニューロンとニューロンの間を埋める接着剤に過ぎないと考えられていたが、20世紀の大半の間、脳ではほとんど無視されていた。明らかに、ニューロンは物事を起こす細胞であった： 電気的、化学的シグナル伝達を通して、私たちの思考、感情、行動を具現化するのだ。しかしここ数十年で、グリアは受動的な下僕としてのアイデンティティを脱却した。神経科学者たちは、グリアが脳や神経系において、かつてはニューロンだけのものと思われていた生理的役割を担っていることを発見するようになってきた。

同じようなグリアの再評価が今、腸でも起こっている。多くの研究が、消化、栄養吸収、血流、免疫反応において腸グリアが果たす様々な積極的役割を指摘している。また、腸内に存在するグリア細胞の多様性や、それぞれのタイプがこれまで知られていなかった方法で腸管システムを微調整している可能性を明らかにした研究もある。まだ査読を受けていないが、ある最近の研究では、消化管内を移動する食物を感知し、腸組織に収縮と移動のシグナルを送るグリア細胞の新しいサブセットが特定された。

ガラスと石造りの豪華な中庭でカメラに向かってポーズをとるマリッサ・スカバッツォ。
ケース・ウェスタン・リザーブ大学のマリッサ・スカバッツォは、腸グリアの多様性を記録する研究を進めるために、腸の過酷な酸性環境で働く新しい方法を開発しなければならなかった。

ジェシー・ザン
はじめに
腸グリアは「多くの異なる組織タイプと生物学的プロセスの接点に位置しているようです」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のセイデス・ファラナク・ファタヒ助教授（細胞分子薬理学）は言う。異なる生理学的役割の間にある多くの点と点を結びつけているのです」。

現在では、特定の胃腸障害や痛みの症状との関連性が指摘されています。Scavuzzo氏によれば、腸内で果たす様々な役割を理解することは、治療法を開発する上で非常に重要であるとのことである。「うまくいけば、これは腸におけるグリア細胞ルネッサンスの始まりのようなものです。

グリアは何でもする
腸グリアについては100年以上前から知られていたが、最近までグリアを研究するツールはなかった。研究者たちは、ニューロンの活動電位を拾い上げることでニューロンを調べることができた。ミシガン州立大学の神経科学准教授であるブライアン・ガルブランセン氏は、「しかし、ニューロンに比べ、グリア細胞は電気生理学的に "退屈な "細胞である」と言う。健康な腸組織の維持におけるグリア細胞の役割を指摘する報告がいくつかあったほかは、グリア細胞はあまり研究されておらず、過小評価されたままであった。

それがここ10年ほどの間に変わった。カルガリー大学のキース・シャーキー教授（生理学・薬理学）は、「グリアの遺伝子活性を操作したり、グリアをさまざまな方法で可視化できる新しいツールが登場したことで、腸管神経系の見方が劇的に変わりました」と語る。例えば、ガルブランセンがシャーキーの研究室で博士研究員をしていた時に開発したカルシウムイメージングは、細胞内のカルシウム濃度を追跡することでグリアの活動を分析することを可能にした。

細胞染色により、消化管内の細胞の多様性が明らかになった。保護上皮組織（白く染色）は、小腸（左）とマウス食道（右）の壁の明瞭な形状を形成している。グリア細胞（赤と緑に染色）は筋肉組織を支配し、腸内の食物の動きを調整するのに役立っている。

マリア・スカバッツォ
はじめに
これらの新しい技術のおかげで、科学者たちは、腸グリアが腸組織の傷害や炎症に最初に反応する細胞のひとつであることを知っている。腸グリアは毒素を排除する腸のバリアーを維持するのに役立っている。グリアは、食物が消化管を通過する際の腸の収縮を媒介する。グリアは腸の外層にある幹細胞を制御し、組織の再生に不可欠である。グリアはマイクロバイオーム、神経細胞、免疫系細胞と会話し、それぞれの機能を管理・調整する。

「グルブランセンは言う。「彼らが多様な役割を担っていることがわかればわかるほど、驚くことではなくなります」。

彼らはまた、役割の間を移動することもできる。グリア細胞は実験室の皿の中で、あるグリア細胞タイプから別のグリア細胞タイプへと、そのアイデンティティを変化させることが示されている。グリア細胞は「非常にダイナミックで、非常に多くの異なることをする機能的能力を備えており、この信じられないほど変動する複雑な環境に存在しているのです」とスカバッツォは言う。

腸神経系のグリアについて興奮が高まる一方で、スカバッツォのような科学者たちは、腸グリアはいったい何種類存在するのか、といった基本的な疑問も抱えている。

再考する力
スカバッツォが消化に魅了されるようになったのは、幼少の頃、先天的に食道が短い母親の医療上の問題を目の当たりにしたときである。母親が胃腸の合併症に苦しむのを見て、スカバッツォは成人後、母親のような患者のための治療法を見つけるため、腸の研究をするようになった。"私は、このようなことが重要であることを知り、理解しながら育ちました。"知れば知るほど、より良い介入ができる"

2019年、グリア生物学の世界的専門家であるポール・テサールの下、ケース・ウェスタンでポスドク研究を始めたとき、彼女は腸グリアの多様性を解明したいと思った。テサールの研究室で、脳ではなく腸を研究している唯一の科学者として、彼女はしばしば同僚たちと、自分はより複雑な臓器を研究しているのだと冗談を言い合った。

研究室で唯一、脳ではなく腸を研究している科学者として、彼女はしばしば同僚と、自分はより複雑な器官を研究しているのだと冗談を言った。

最初の年、彼女は腸内の個々の細胞をマッピングするのに大苦戦し、過酷な研究環境であることが判明した。彼女が研究に集中した小腸の一番最初、十二指腸は特に厳しかった。十二指腸の酸性の胆汁と消化液は、細胞の正体を知る手がかりとなる遺伝物質であるRNAを分解し、その抽出はほぼ不可能となった。しかし、その後数年かけて、彼女はこのデリケートなシステムに働きかける新しい方法を開発した。

それらの方法によって、彼女は十二指腸の全組織にわたる「グリア細胞の多様性を初めて垣間見る」ことができた、とスカバッツォは言う。6月、スカブッツォ研究員は、biorxiv.orgのプレプリントサーバーに掲載された論文で、まだ査読を受けていないが、"ハブ細胞 "と名付けられたものを含む6種類のグリア細胞の発見を報告した。

ハブ細胞は、PIEZO2と呼ばれるメカノセンサチャネルの遺伝子を発現している。他の研究者たちは最近、PIEZO2が腸の神経細胞に存在することを発見した。このチャネルによって、神経細胞は腸内の食物を感知し、それを移動させることができる。スカバッツォは、グリアハブ細胞もまた力を感知し、他の腸細胞に収縮を指示することができるという仮説を立てた。彼女は、これらのハブ細胞が十二指腸だけでなく回腸や結腸にも存在する証拠を発見した。

彼女はマウスの腸管グリアハブ細胞からPIEZO2を欠失させ、この細胞は力を感知する能力を失うだろうと考えた。それは正しかった： 腸の運動は鈍くなり、胃の中に食物が溜まった。しかし、その効果は微妙なもので、他の細胞も部分的に消化された食物を腸内で物理的に移動させる役割を果たしていることを反映している、とスカバッツォは言う。

関係する細胞の種類がそれぞれ異なるタイプの収縮を制御している可能性がある、と彼女は示唆した。消化は非常に重要なプロセスであるため、多くのフェイルセーフが存在すると考えられる、と彼女は付け加えた。

ミシガン州立大学のブライアン・ガルブランセンは、グリアが腸の痛みにどのように関与するかを示す新たな研究を発表し、腸疾患の新たな治療法の可能性を示唆した。

MSU自然科学部
はじめに
フランシス・クリック研究所の神経系発生・恒常性研究室の責任者であるヴァシリス・パクニスは、この実験によって、他の細胞に加えて、「グリア細胞もまた、この機械感覚チャンネルを通して物理的な力を感知することができる」という明確な証拠が得られた、と述べた。そして、力の変化を感知すると、神経回路の活動を変化させ、筋収縮を引き起こすことができる。「素晴らしい研究成果です」と彼は言う。

ハブ細胞は、腸で機能的な役割を果たす数多くのグリアサブタイプのひとつに過ぎない。スカバッツォが新たに発見した6つのサブタイプは、これまでの研究で明らかにされたサブタイプに加え、十二指腸、回腸、結腸にまたがる14の既知のグリアサブグループを明らかにした。今後、さらに多くのグリアが発見される可能性があり、それぞれが消化のしくみをよりよく説明し、さまざまな消化器疾患の治療法を開発する新たな可能性を秘めている。

腸の痛み
胃腸の病気には、消化器系の障害に加え、痛みが伴うことが多い。間違ったものを食べたり、正しいものを食べ過ぎたりすると、腹痛を起こすことがある。このような腸の感覚は、グリアを含む腸神経細胞によって引き起こされる。グリアは現在、免疫細胞の活動を制御することが知られているため、多くの胃腸障害や病気に関与していることが疑われ、治療のターゲットになる可能性がある。

数年前、パックニス博士のグループは、グリアがマウスの腸で傷害や炎症に反応する最初の細胞タイプのひとつであること、また腸グリア細胞に手を加えると炎症反応が起こることを発見した。腸管グリアは、真の免疫細胞と同様の役割を担っているようであり、その機能不全は慢性的な自己免疫疾患や潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患につながる可能性がある。「グリア細胞は間違いなく腸の様々な疾患の発症、病態、進行に関与しています。

グリアの異なるサブタイプは、広範な疾患や障害において異なる機能を発揮したり、機能不全に陥ったりする可能性があります」。

ケース・ウェスタン・リザーブ大学、マリッサ・スカヴァッツォ

グリアが関与している可能性が高いのは、マイクロバイオーム、免疫細胞、その他の腸細胞間のコミュニケーションにおいて中心的な役割を担っているからである。健康なグリアは、毒素や病原体を排除し、栄養素を吸収する細胞の層である腸の上皮バリアを強化する。しかし、クローン病患者では、グリア細胞が適切に機能しないため、バリアが弱くなり、免疫反応も不適切になる。

「グリアの異なるサブタイプは、運動性に影響を及ぼす様々な疾患や障害において、異なる機能を発揮したり、機能不全に陥ったりする可能性があります」とスカバッツォ氏は言う。グリアはまた、神経の炎症や臓器の過敏症、さらには神経細胞の死にも関係している。

例えば、グルブランセン博士のチームは最近、グリアが神経細胞を感作する分子を分泌することによって、腸の痛みに関与していることを発見した。グルブランセン氏によれば、これはおそらく、有害物質を処理するために腸の注意を引くことを意図した適応反応であり、副作用として痛みを引き起こすのだという。

本日、『Science Signaling』誌に発表されたこの研究結果は、グリアを標的にすることで、腸の炎症性疾患によって生じる痛みを軽減できる可能性を示唆している。

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グリア自身も、遺伝的な問題、マイクロバイオームからの代謝産物への暴露、悪い食事やその他の要因によってストレスを受ける可能性がある。ファタヒ教授の観察によると、原因が何であれ、ストレスを受けた腸グリアは組織全体に影響を及ぼし、時には隣接するニューロンを傷つけたり、免疫細胞を刺激してさらなる炎症や痛みを引き起こすことさえある。

腸グリアに関するこれらの新しい研究は、研究者たちがその理解と治療に苦慮してきた多くの消化器疾患の説明に大いに役立つだろう、とシャーキーは言う。"私は、これらの細胞がどのように進化し、長年にわたって腸神経生物学の中心的人物となってきたかを見るのがとても楽しみです"。

神経細胞は腸管系で単独で働くわけではないことが、ますます明らかになってきている、と彼は付け加えた。「グリアという美しいパートナーを得たことで、神経細胞は最も効率的で効果的な方法で行動できるようになったのです」。

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ヤセミン・サプラコグル
ByYasemin Saplakoglu
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2023年11月21日

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