乾癬と関節症性乾癬リスクに対する腸内細菌叢の影響を調べる：メンデルランダム化解析
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精密臨床医学 四川大学華華西医学院/華西病院（WCSM/WCH）
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乾癬と関節症性乾癬リスクに対する腸内細菌叢の影響を調べる：メンデルランダム化解析
https://academic.oup.com/pcm/article/6/3/pbad023/7275105?login=false
ニャンシュウ・ユー、ジアイ・ワン、ユアンセン・リュウ、イエイ・グオ
Precision Clinical Medicine, Volume 6, Issue 3, September 2023, pbad023, https://doi.org/10.1093/pcmedi/pbad023
公開：2023年9月15日 記事履歴
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概要
背景
腸内細菌叢（GM）と乾癬（Ps）および乾癬性関節炎（PsA）との相互作用は、数多くの研究によって明らかにされてきた。しかし、両者の因果関係は未だ不明である。
研究方法
我々は、MiBioGen研究から得られたGMに関連する遺伝子変異（P < 1 × 10-5）（n = 18 340）のコレクションをキュレーションした。GMとPsおよびPsAとの複雑な関係を調べるために、Ps症例4510例と対照212 242例、PsA症例1637例と対照212 242例を含む膨大なコホートを網羅するFinnGenデータベースの包括的なリソースを利用した。メンデルランダム化（MR）が用いられ、逆分散重み付け法が用いられた。
結果
Psの場合、Lactococcus、Ruminiclostridium 5、Eubacterium fissicatenaを含むいくつかの細菌分類群がリスク因子として同定されたが、OdoribacterはPsに対する予防効果を示した。PsAの場合、Lactococcus属、Verrucomicrobiales属、Akkermansia属、Coprococcus 1属、Verrucomicrobiaceae属が危険因子として同定され、Odoribacter属とRikenellaceae属がPsA発症に対する予防効果を示した。
結論
我々の研究は、GMとPsとPsAとの間に因果関係があることを立証した。これらの知見は、根本的なメカニズムに関する洞察を提供し、潜在的な治療標的を示唆するものである。
腸内細菌叢、乾癬、乾癬性関節炎、遺伝子、メンデルランダム化、因果関係
問題のセクション 研究論文
はじめに
乾癬（Ps）は慢性炎症性皮膚疾患であり、ケラチノサイトの異常増殖と表皮への免疫細胞の浸潤を特徴とする。Psの重篤な合併症である乾癬性関節炎（PsA）は、関節痛、腫脹、硬直として現れる。2 PsとPsAはともに強い遺伝的素因を示し、遺伝率は60％から100％と推定されている。
PsとPsAは、その複雑な関係や、疾患の病因、進行、管理における潜在的な意味合いを調べるために、重要な研究注目を集めている。4 観察の結果、PsとPsA患者の腸内細菌叢（GM）には明らかな変化がみられ、独特のディスバイオーシスパターンを呈していることが明らかになった5、 6 PsおよびPsAの病態における腸内細菌の役割を解明するために、腸管透過性、免疫恒常性の乱れ、短鎖および中鎖脂肪酸を産生する特定の細菌の不均衡などの要因を包含するいくつかの仮説が提唱されている5、 6 注目すべきことに、マイクロバイオームの回復を目的とした介入は、PsやPsAの予防・治療戦略として有望視されている7。例えば、Ps様の皮膚炎症を示すマウスモデルにおいて、広域抗生物質の経口投与は、Th17免疫反応をダウンレギュレートすることにより、皮膚炎症の重症度を効果的に軽減した8。しかし、腸内細菌組成の変化とPsを調査した研究の間には、かなりの異質性が存在することを認識することは極めて重要であり、Psの病因に対する微生物叢の寄与を包括的に理解し、治療標的としての可能性を探るためには、統一された方法論的基準と大規模な調査が必要である5-7。
メンデルランダム化（MR）は、遺伝的変異体を道具変数として用いることで、曝露と転帰の因果関係を調べる遺伝疫学研究で用いられる統計的手法である9。遺伝子変異を操作変数として利用することで、研究者は疾患発症における遺伝子組換え体の役割を探り、特定の疾患と因果関係のある特定の微生物分類群を同定することができる。これらの知見は、遺伝子組換えとヒトの健康との間の複雑な相互作用のより良い理解に貢献する。
本研究では、GM、Ps、PsAの大規模ゲノムワイド関連研究（GWAS）データを用いて、2標本のMR調査を行った。本研究の目的は、196のGM分類群がPsおよびPsAに及ぼす潜在的な因果関係を明らかにすることである。
材料と方法
データソースと道具変数フィルター
研究デザインの枠組みを図に示す。MiBioGenグループは、腸内細菌叢に関連する遺伝的変異データを組み込んで、遺伝子組換え体組成の広範なゲノムワイド・メタ解析を実施した10。この注目すべき研究努力は、米国、英国、フィンランド、スウェーデン、デンマーク、オランダなどの多様な地域から来た18 340人のコホートを網羅した。この研究で用いられた包括的なデータセットには、16S rRNA遺伝子のシーケンスプロファイルとジェノタイピング情報が含まれている。綿密な解析により、9門、16綱、20目、35科、131属を含む様々な分類レベルで細菌を同定・分類した。その後、未同定の3科と12属をデータセットから除外した結果、9科、16綱、20目、32科、119属が含まれることになり、その後のMR調査においてさらなる解析が行われることになった（補足表1、オンライン補足資料参照）。
高品質な遺伝データの選択を確実にするため、2021年に発表された一塩基多型（SNPs）を最も包括的にカバーするGWASデータセットを選択し、FinnGenプロジェクトから入手した11。この特定のGWASデータセットは、「乾癬」と「関節症性乾癬」という表現型に焦点を当て、フィンランドの成人被験者を組み入れ、乾癬については4510例と212 242例の対照、関節症性乾癬については1637例と212 242例の対照で構成された。
GMとPsおよびPsA間の潜在的な因果関係や関連を調査するためには、3つの重要な仮定：(1)相関仮説、(2)排他性仮説、(3)独立性の仮定を満たす有効な装置変数（IV）を選択することが不可欠である9。各SNPの独立性を保証するために、連鎖不平衡（LD）因子（r2）を0.01、クランピングウィンドウ幅（kb）を10 000に設定した12。その後、PsとPsAに関するGWASのサマリーデータから、前述の腸内細菌叢に関連するSNPに関する情報を抽出した。欠損SNPを除外し、マイナーアレル頻度（MAF）を0.01に設定した13。さらに、結果に対する対立遺伝子の影響を軽減するために、回文構造を持つSNPをすべて除外した。弱いIVによる腸内細菌叢とPsおよびPsAとの因果関係のバイアスの有無を調べるために、F値を採用した。交絡因子の潜在的な影響を評価するために、PhenoScanner V2オンラインツール15を利用し、PsとPsAに関するEuropean Dermatological Association Guidelines（欧州皮膚科学会ガイドライン）16を参照した。
MR解析
本研究では、4つの異なるアプローチ、すなわち、MR-Egger、加重中央値、ランダム効果逆分散加重（IVW）、加重モードを用いてMR解析を行い、GM組成とPsおよびPsAのリスクとの間の因果推定値を算出した。本研究で実施したMR分析では、細菌分類群、Ps、PsA間の関連を探るための分析枠組みの基礎として、IVW法を採用した。IVW法は、広く受け入れられているツールであり、離散変数の因果推定値を導き出す頑健な手段として機能する18。これらのアプローチを採用することにより、本研究は、PsおよびPsAに対する遺伝子組換え組成物の潜在的な因果効果を評価し、それらの関係についての洞察を提供することを目的とした。
感度分析
感度分析には、異質性検定と多重妥当性検定が含まれる。選択したIVが腸内細菌叢以外の生物学的経路を通じてPsおよびPsAリスクの結果変数に影響を与えないことを確認するため、MR-Egger intercept検定17を用いてIVと他の潜在的交絡因子との間の多面的関連性の評価を行った。この回帰手法では、勾配は因果効果の推定値の役割を担い、切片は遺伝的変異の平均レベルを意味し、多面的効果を評価する指標として機能する20。MR-PRESSOの外れ値検定は、全体レベルでpleiotropyに寄与する外れ値SNPの同定を容易にした21。全体結果に対する個々の外れ値の影響は、leave-one-out分析を用いて評価され、各SNPを反復的に除去した後の残りのSNP効果を計算した。MR-Egger切片検定、MR-PRESSO、およびleave-one-out分析法を用いて、多面性や異質性を示すSNPを同定し、除去した。MR解析は、R（バージョン4.3.0）の計算環境を用い、「TwoSampleMR」と「MR-PRESSO」パッケージを利用して実施した。Rパッケージ'forestploter'は、いくつかの図を生成するために使用された。因果効果の統計的有意性は、P値閾値<0.05を用いて決定した。
結果
ゲノムワイドな有意閾値スクリーニング（P < 1 × 10-5）、LD検定、ハーモナイゼーション、およびF統計量の検証を適用することにより、196の細菌分類群それぞれについて複数のSNPがIVとして同定された。保持されたすべてのSNPのF統計量は、相関強度＞10を示し、機器変数と対応する細菌分類群との間に十分な関連があることを示した（補足表S2およびS3、オンライン補足資料参照）。その結果、本研究では機器バイアスは無視できる程度であった。
乾癬および乾癬性関節炎に対する腸内細菌叢の影響
196個の腸内細菌叢から2033個のSNPを機器変数としてスクリーニングした。IVに関するMR解析の結果をサーカスプロット（図1および図2）に示し、その詳細を補足表S4およびS5（オンライン補足資料参照）に示した。我々の研究では、PsとPsAの発症を促進するGMが8分類群存在することが示され、一方GMの2分類群には予防効果があり、これらの疾患のリスクを減少させることが示された。Psでは、IVWの結果、遺伝学的に予測されたOdoribacterの存在量の増加（OR, 0.71; 95%CI,0.53-0.96;P=0.024）が示唆的な因果関係を示し、Psのリスクに対して保護効果を示した（図3）。逆に、群レベルのEubacterium fissicatena［（オッズ比（OR）、1.14；95％信頼区間（CI）、0.99-1.30；P = 0.001）、Ruminiclostridium 5（OR、1.31；95％CI、1.01-1.70；P = 0.043）、およびLactococcus（OR、1.25；95％CI、1.08-1.44；P = 0.003）は、Psリスクに対する予防効果を示した。 PsAについては、IVW解析により、遺伝学的に予測されたリケネン科の増加（OR、0.70；95％CI、0.50-0.97；P = 0.034）が示唆的な因果関係を示し、PsAリスクに対する予防効果を示した。逆に、目レベルではVerrucomicrobiales（OR、1.60；95％CI、1.14-1.24；P = 0.006）、Coprococcus1（OR、1.51；95％CI、1.03-2.19；P = 0.03）、Akkermansia（OR、1.60；95％CI、1.14-1.24；P = 0. 006）、クラスレベルではVerrucomicrobiae（OR, 1.60; 95% CI, 1.14-1.24; P = 0.006）、科レベルではVerrucomicrobiaceae（OR, 1.60; 95% CI, 1.14-1.24; P = 0.006）がPsAの高いリスクと関連していた（図4）。Verrucomicrobiales目は、Verrucomicrobiaceae科とRikenellaceae科とともにVerrucomicrobiae亜綱に属することは注目に値する。その結果、補足表S3に詳述されているように、これら4つのセットに存在するSNPsにはかなりの重複がある可能性がある。図3および図4は、P値、ORおよび95％CIを含む4つの分析法（MR-Egger、加重中央値、IVW、加重最頻値）の結果を示している。
図1.
円形表現は、IVW法、加重中央値法、MR-Egger法で得られた推定値を外側の円から内側の円へと移動させたものである。GMの分類は、目、門、綱、科、属に基づいている。円内の色の濃淡はP値の大きさを表し、円内に対応するラベルがある。Psは乾癬、MRはメンデルランダム化、IVWは逆分散加重、WMは加重中央値。P < 0.05.
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Psに関するすべての腸内細菌叢の解析結果を示すサーカスプロット。円形表現は、IVW法、加重メディア法、MR-Egger法によって得られた推定値を、外側の円から内側の円へと移動しながら描いている。GMの分類は、目、門、綱、科、属に基づいている。円内の色の濃淡はP値の大きさを表し、円内に対応するラベルがある。Psは乾癬、MRはメンデルランダム化、IVWは逆分散加重、WMは加重中央値。P < 0.05.
図2.
PsAに関する全腸内細菌叢の解析結果を示すサーカスプロット。円形表現は、IVW法、加重メディアン法、MR-エッガー法によって得られた推定値を、外側の円から内側の円へと移動しながら描いたものである。GMの分類は、目、門、綱、科、属に基づいている。円内の色の濃淡はP値の大きさを表し、円内に対応するラベルがある。PsA、乾癬性関節炎；MR、メンデルランダム化；IVW、逆分散加重；WM、加重中央値。P < 0.05.
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PsAに関するすべての腸内細菌叢の解析結果を示す円プロット。円形表現は、IVW法、加重メディアン法、MR-エッガー法によって得られた推定値を、外側の円から内側の円へと移動しながら描いている。GMの分類は、目、門、綱、科、属に基づいている。円内の色の濃淡はP値の大きさを表し、円内に対応するラベルがある。PsA、乾癬性関節炎；MR、メンデルランダム化；IVW、逆分散加重；WM、加重中央値。P < 0.05.
図3.
MRで解析したGMとPsの遺伝的感受性の関連についてのフォレストプロット。Ps、乾癬；GM、腸内細菌叢；OR、オッズ比；CI、信頼区間。P < 0.05.
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GMとPsの遺伝的感受性の関連についてのフォレストプロット（MRを用いて解析）。Psは乾癬、GMは腸内細菌叢、ORはオッズ比、CIは信頼区間。P < 0.05.
図4.
MRで解析したPsAに対するGMと遺伝的感受性の関連についてのフォレストプロット。PsA、乾癬性関節炎、GM、腸内細菌叢、OR、オッズ比、CI、信頼区間。P < 0.05.
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GMとPsAの遺伝的感受性の関連についてのフォレストプロット。PsA、乾癬性関節炎、GM、腸内細菌叢、OR、オッズ比、CI、信頼区間。P < 0.05.
感度分析
フォレストプロットは、MR-Egger解析におけるいくつかのIVの切片がゼロから逸脱していることを示した。さらに、MRのleave-one-out感度分析におけるいくつかのIVは、95％CI内でゼロにまたがる効果値を有しており、所見の潜在的不安定性を示唆していた（補足図S1-S4、オンライン補足資料参照）。しかし、さらなる統計解析の結果、上記の細菌分類群間の異質性を示すP値はすべて0.05以上であった（補足表S6およびS7、オンライン補足資料参照）。MR-Eggerの検定では、水平多面性の証拠は見つからず、MRの指標として用いた遺伝子変異は多面的効果を持たないことが示された（補足表S4およびS5）。さらに、MR-PRESSOを用いて結果の信頼性を評価したところ、異常値は認められず、MR Presso Global Testの結果はすべて閾値0.05を超えていた（補足表S6およびS7）。我々は、厳しすぎるフィルタリング基準は、いくつかの有効な陽性所見を不注意に除外する可能性があることを認識した。従って、前述の微生物分類群の因果関係は有効であると断言し続けた。
逆MR分析
前述の所見に対する逆因果の影響を緩和するために、有意な腸内細菌叢をアウトカムとし、PsとPsAを曝露変数として逆MR解析を行った。その結果、PsとPsAの因果関係を支持する新たな証拠は得られなかった（補足図S5およびS6、オンライン補足資料参照）。
考察
関節炎を特徴とする慢性自己免疫疾患であるPsは、一般的な合併症としてPsAの発症につながることが多い。PsAはPs患者の7％から42％に発症すると推定され、Psの罹病期間が長くなるにつれてその有病率は徐々に増加する23。先行研究では、GMとPsおよびPsAの発症との間に関連性がある可能性が示唆されている。本研究では、196の腸内細菌分類群とPsおよびPsAの発生との関連を探るため、MR解析を用いて包括的な調査を行った。Psに関しては、Lactococcus、Ruminiclostridium 5、E. fissicatenaなどの特定の細菌分類群が危険因子として同定された。逆に、オドリバクターはPsに対する予防効果を示した。PsAの場合、腸内細菌分類群間でリスク因子と防御因子が異なることが明らかになった。ラクトコッカス（Lactococcus）、疣贅菌（Verrucomicrobiales）、アッケマンシア（Akkermansia）、コプロコッカス1（Coprococcus 1）、疣贅菌科（Verrucomicrobiaceae）がPsAの危険因子として同定された。一方、OdoribacterとRikenellaceaeはPsAの発症に対して予防効果を示した。
興味深いことに、これらの危険因子のうち、PsAとPsAで共通していたのはラクトコッカス属の1種のみで、残りの細菌は異なっていた。これらの知見は、PsAはPsの合併症であるが、その病態はPsの病態と完全に一致するものではないことを示唆している。例えば、ラクトコッカス（Lactococcus）の存在量は、Ps患者のGMで増加することが示されている24, 25。もう1つの危険菌であるルミニクロストリジウム5（Ruminiclostridium 5）は、イミキモド（imiquimod）によって誘導されたPsの実験モデルで存在量の増加を示した26。興味深いことに、レスベラトロールの経口および局所投与は、イミキモド誘発のPs様皮膚炎を緩和する可能性を示している29, 30。
さらに、PsAに関連する保護細菌叢のうち、リケネラ科の細菌はPs患者のGMにおいて存在量が減少していることが判明している31。この知見は、PsとPsAの共通する特徴と相違点を強調している。本研究におけるVerrucomicrobiae、Akkermansia、Coprococcusに関する結果は、この考えをさらに支持するものである。これまでの報告では、これらの細菌はPs患者の腸内細菌叢において減少していることが示されており32-35、Psに対する保護因子としての可能性を示している。
現在、PsとPsAには、遺伝的リスクアレル、環境的誘因、サイトカイン経路など、共通の発症因子が存在するという考えが主流である。腫瘍壊死因子（TNF）とインターロイキン（IL）-23-IL-17軸がPsAとPsAの病因に共通して関与しているにもかかわらず、IL-17またはIL-23を標的とする単剤療法はPsAでは有効であるが、PsAでは有効ではない。PsAにおける有効性はそれほど顕著ではないが、これらの観察結果は、皮膚疾患と関節疾患の根底にある病態メカニズムが異なることを強調している。このような違いに寄与するメカニズムのひとつは、マイクロバイオームと粘膜免疫にある可能性がある。38-40。さらに、PsA患者はPsA患者と比較して、腸管全体の多様性が低い35。このことは、腸管免疫動態の変化が滑膜内膜の炎症に関与している可能性を示唆している。注目すべきは、破骨細胞前駆体の特定のサブセットであるCD14+CD16+がPsA患者では同定されているが、Ps患者では同定されていないことである。しかし、約15％の症例では、関節炎と皮膚病変が同時に起こるか、あるいは関節炎が皮膚病変に先行することは注目に値する42。最近の研究で、初期症状としてPsAを発症した患者は、医療機関を受診し治療を開始するのが遅れることが多く、長期予後に大きな影響を与えることが明らかになった。これまでの研究で、PsAへの進行の潜在的な予測因子が同定されている。例えば、C-X-Cモチーフケモカインリガンド10（CXCL10）は、PsA発症の予測マーカーとして提唱されている43。また、別の症例対照研究では、PsAとインテグリンβ5（ITGB5）、Mac-2結合蛋白（M2BP）、C反応性蛋白（CRP）の血清レベルとの間に独立した関連があることが示されている44。さらに、皮膚プロテオームと血清サンプルを評価したところ、PsA患者にはITGB5とペリオスチンが存在することが明らかになり、Psのみの患者とは区別された45。我々の研究は、特異的な腸内細菌叢の分析が、関節の炎症を呈する患者におけるPsAの早期診断に役立つ可能性を示唆している。さらに、ラクトコッカスなどの共有病原性細菌を標的としたり、オドリバクターによるプロバイオティクスの補充を検討したりすることで、PsAとPsAを合併する患者に対する治療選択肢となる可能性がある。
本研究では、一般に公開されているGWASの要約統計量を利用して、GMとPsおよびPsAとの因果関係を探るための包括的な調査を行った。その結果、PsおよびPsAの発症に影響を及ぼす可能性のある特定の細菌群が明らかになった。ある種の腸内細菌叢はPsAの病因に関与しており、早期診断指標としての役割の可能性を示唆した。さらに、我々は、PsおよびPsAの発症に対して潜在的な予防効果を示すいくつかの腸内細菌叢を同定した。これらの発見は、これらの病態の予防と治療における将来の取り組みに確かな基礎を築くものである。本研究の重要な強みのひとつは、MR法を厳格に活用したことにあり、これによって逆因果相関や交絡因子の影響を効果的に緩和することができた。この方法論的アプローチは、われわれの知見にかなりの頑健性を与え、因果推論の妥当性を高めている。特筆すべきは、我々のMR研究は、最小限のコストで一般に入手可能なデータを活用し、極めて広範な集団を対象としていることである。この広範な対象は、我々の結果の一般化可能性を高めるだけでなく、従来の観察研究と比較して、我々の知見の実用性と説得力を高めるものである。当然のことながら、我々の研究の限界を認識することは不可欠である。第一に、MiBioGen研究にはアメリカやヨーロッパを含む様々な国の腸内細菌叢GWASデータが含まれているのに対し、FinnGenはフィンランドの集団のみに焦点を当てている。MR解析では個人レベルと要約データを組み合わせることができるが46、これらの集団間で遺伝的変異がある可能性があるため、結果を慎重に解釈すべきである。さらに、我々のMR研究で同定された因果関係は、厳密なゲノムワイドの有意閾値（P＜1×10-5）を満たすIVに依存している。この厳しい基準が、我々の結果の精度に影響を与える可能性があることを認識することは極めて重要である。第二に、特定の細菌集団の解析において矛盾が観察されたが、これは因果関係の推定にMR-Eggerの方法を用いたことに起因する可能性がある。この方法は、第1種の過誤率を変化させることによってバイアスを導入し、第1種の過誤率を増加させ、その結果ORに影響を及ぼす可能性がある21。第3に、われわれはヨーロッパ人集団にのみ焦点を当てたため、他の民族や地域に対するわれわれの知見の一般化可能性が制限される。したがって、本研究の結果を本研究の範囲外の集団に外挿する際には注意が必要である。さらに、現在の知見を検証し、さらに発展させるために、さらなる観察研究や実験室ベースの研究を実施することの重要性を強調する。複数の研究アプローチから得られたエビデンスを統合することで、知識ベースを発展させ、PsおよびPsAの発症とGMとの複雑な関係について、より確かな理解を提供することができる。
謝辞
本研究は、長沙市自然科学基金会（助成金番号KQ2208389）および湘雅病院青年科学基金会（助成金番号2022Q12）の支援を受けた。MiBioGenコンソーシアム研究およびFinnGenプロジェクトには、腸内細菌叢GWAS要約統計量を惜しみなく提供していただいた。これらの貴重なデータセットの共有に関わったすべての研究者の協力精神に感謝する。表1はBiorenderによって作成された。
倫理声明
本研究はヒトを対象としていないため、倫理的審査および承認は必要なかった。
著者貢献
N.Y.とY.G.が研究をデザインした。J.W.とY.L.がデータを分析し、図を作成した。すべての著者が原稿を校閲した。著者全員が最終原稿を読み、承認した。
利益相反
申告なし。
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