腸内細菌叢と甲状腺機能低下症のクロストーク：双方向2標本メンデルランダム化研究

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オリジナル研究論文
Front. 栄養学、2024年3月18日
ニュートリゲノミクス
第11巻-2024年｜https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1286593
腸内細菌叢と甲状腺機能低下症のクロストーク：双方向2標本メンデルランダム化研究

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2024.1286593/full

Chao Shi* Jie Chen Siying He Yingying Zhang Yanyue Zhang Lisha Yu
中国金華市浙江省金華中央病院検査部
背景 複数の観察研究から、腸内細菌叢の組成と甲状腺機能低下症との関連が示唆されている。しかし、腸内細菌叢が甲状腺機能低下症と因果関係があるかどうかはまだ明らかにされていない。

方法 腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との関連を調べるため、MiBioGenコンソーシアムが行ったゲノムワイド関連研究のメタ解析（n = 18,430）のデータを用いて2標本メンデルランダム化を行った。甲状腺機能低下症（症例26,342例、対照59,827例）については、FinnGenコンソーシアムのR8リリースデータの要約統計量を用いた。腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との因果関係を調べるために、MR-Egger、加重中央値、加重モデル、単純モデル、MR-PRESSO、逆分散加重（IVW）など様々な方法を採用した。順メンデルランダム化分析で甲状腺機能低下症と因果関係が認められた細菌は、逆メンデルランダム化分析に供した。機器変数の異質性を測定するためにコクランのQ統計量を利用した。

結果 その結果、アッケマンソウは甲状腺機能低下症に正の影響を及ぼし、逆分散加重推定値に基づくオッズ比は0.84（95％CI 0.74-0.95、p = 0.01）であった。さらに、Anaerostipes（OR＝1.17、95％CI 1.01-1.36、p＝0.04）、Butyrivibrio（OR＝0.93、95％CI 0.88-0.99、p＝0.02）、Holdemania（OR＝0.89、95％CI 0.81-0.99、p＝0.03）、Intestinimonas（OR＝1. 13、95％CI 1.02-1.26、p = 0.03）、Ruminiclostridium5（OR = 1.19、95％CI 1.01-1.41、p = 0.04）、およびRuminococcaceae UCG-011（OR = 0.91、95％CI 0.84-0.99、p = 0.03）が同定された。甲状腺機能低下症による腸内細菌叢の有意な影響は、逆MR解析の結果からも示されなかった。機器変数や水平プレイオトロピーに有意な変動はみられなかった。

結論 2標本メンデルランダム化を用いた本研究の結果は、アッカーマンシアと甲状腺機能低下症との因果関係を示している。アッカーマンシアの増加は甲状腺機能低下症の発症と進行を抑制する。甲状腺機能低下症に対するプロバイオティクスの有益な影響とその明確な保護メカニズムを解明するためには、さらなるランダム化比較実験が必要である。

1 はじめに
甲状腺機能低下症は、甲状腺の機能低下と甲状腺ホルモンの不十分な産生によって引き起こされるホルモンバランスの乱れであり、世界的に蔓延している病気である(1)。世界的には、環境によるヨード欠乏が甲状腺機能低下症などの甲状腺障害を引き起こす主な要因であるが、ヨード濃度が十分な地域では自己免疫性甲状腺炎が原発性甲状腺機能低下症の主な原因である(2)。甲状腺機能低下症は一般的に徐々に発症し、その曖昧で非特異的な症状のために最初は診断が難しいことがある。ヨーロッパで行われた有病率調査によると、人口の約5%が甲状腺機能低下症に罹患しており、さらに5%が未診断の甲状腺疾患を持っている可能性がある(3、4)。甲状腺機能低下症の結果、心臓病、不妊症、子供の脳の発達障害など様々な健康合併症が起こる可能性がある(5-7)。現在、甲状腺機能低下症を管理するアプローチとしては、症状を緩和し、さらなる障害を最小限に抑えることが行われている。しかし、この疾患は経済的にも罹患者の生活の質的にも大きな負担となっている(8、9)。そのため、根本的な原因の徹底究明と新たな治療法の開発が不可欠である。

腸内細菌叢は現在、宿主の健康を制御する重要な要素であると考えられている。現在、腸内細菌叢のアンバランスは、過体重、2型糖尿病、脂肪肝、炎症性腸疾患（IBD）、様々な癌など、数多くの疾患と関連している(10-12)。ここ数年、甲状腺と腸の関係に関する研究が増えている。腸と甲状腺の濾胞細胞は、その共通の発生学的起源により、いくつかの形態的・機能的類似性を持っている(13, 14)。腸内細菌叢の変化は、間接的に甲状腺機能に影響を与える可能性がある。同時に、甲状腺機能低下症と診断された人の腸内細菌叢の変化についても多くの研究がなされている。甲状腺機能低下症モデルラット（プロピルチオウラシルまたは甲状腺摘出による）の糞便サンプルについて、16S rRNA遺伝子配列決定法を用いてメタゲノム解析を行った。解析の結果、甲状腺機能低下症群では、正常群と比べてプレボテラが顕著に減少していた(15)。ある臨床試験によると、プロバイオティクスの補充は甲状腺刺激ホルモン(TSH)値には有意な影響を与えなかったが、甲状腺機能低下症の人の幸福度は改善した(16)。Simo Liuの研究でも、甲状腺機能低下症患者の間でPhascolarctobacteriumが顕著に増加していることが明らかになった。比較的、甲状腺機能低下症の患者では、対照群と比べて細菌の豊富さと多様性が有意に低く、特に甲状腺機能低下症の症例で顕著であった(17)。とはいえ、腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との正確な相関関係はまだ不明である。これまでの研究は主に症例対照研究であったため、曝露の時期や転帰への影響を確認することは困難であった。さらに、年齢、環境、食事、生活習慣は観察研究における潜在的交絡因子であり、腸内細菌叢と甲状腺機能低下症の関係に影響を及ぼす可能性がある。

このような状況においてメンデルランダム化（MR）を利用することは、腸内細菌叢と甲状腺機能低下症の因果関係を調査するための新しい方法を提示するものである。従来の観察研究とは異なり、MR解析では対立遺伝子無作為化が常に発症前に行われるため、逆因果のバイアスを排除することができる(18)。MR解析では、遺伝マーカーを道具変数（IV）として取り入れることにより、ランダムな分離と妊娠中の遺伝子多型の独立した取り合わせによって交絡因子を減らすことができる(19, 20)。大規模なゲノムワイド関連研究（GWAS）によって、因果関係の探索が可能になる(21)。腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との因果関係を評価するために、MiBioGenおよびFinnGenコンソーシアムが実施したGWASの要約統計量を用いて2標本のMR解析を行った。

2 方法
2.1 研究デザインとMRの仮定
研究デザインとMRの3つの核となる仮定を図1に模式的に示す： (1)一塩基多型（SNPs）と曝露の間に強い関連が存在すること、(2)既知の交絡因子はSNPsに影響を与えないこと、(3)SNPsは曝露を通じてのみ結果に影響を与えること(22)。

図1
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図1. メンデルランダム化研究の3つの核となる仮定の模式図。SNP、一塩基多型。Figdraw.comで作成。

2.2 データソース
道具変数（IV）は、国際的なMiBioGenコンソーシアムのGWASデータセットから選択され、特にヒトの腸内細菌叢の構成に関連するSNPを対象とした(23, 24)。この研究では、米国、カナダ、イスラエル、韓国、ドイツ、デンマーク、オランダ、ベルギー、スウェーデン、フィンランド、英国など、さまざまな国の24のコホートにわたる合計18,340人の16SリボソームRNA遺伝子配列プロファイルとジェノタイピングデータの解析を組み合わせた、多様かつ広範なGWASが行われた。本研究の目的は、16S rRNA遺伝子の可変領域V4、V3-V4、V1-V2を解析して微生物構成を評価し、直接分類学的ビニングを用いて分類学的分類を行うことであった。シーケンス深度のばらつきに対応するため、すべてのデータセットをサンプルあたり10,000リードに正規化した。Microbiota定量的形質座位（mbQTL）マッピング解析を利用して、腸内細菌叢の細菌分類群の存在量レベルに関連する特定の遺伝子座に関連する宿主遺伝的変異を同定した。最終的なデータセットは、131属、35科、20目、16綱、9門を網羅する211種から構成された。この研究において、属は分類学の最も基本的なレベルとみなされ、131属が平均存在率1％を超えて同定されたが、そのうち12属は未同定のままであった(23)。したがって、本研究の分析では、属レベルで合計119の分類群を対象とした。GWASにおける甲状腺機能低下症の要約データは、FinnGenコンソーシアムR8リリース(25)の解析から得たもので、86,169サンプル（26,342症例と59,827対照）からなり、16,378,441SNPのデータセットを包含している。

2.3 操作変数
有効なIVをスクリーニングする過程で、メンデルランダム化に関する発表論文を徹底的にレビューした(26, 27)。腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との関連性を示唆する可能性のあるSNPをIVとして選択するために、曝露のばらつきに応じて様々な閾値を設定した。腸内細菌叢を曝露として考えた場合、機器変数の最初の選択では、ゲノムワイドの統計的有意閾値である5×10-8を下回るSNPを選んだ。残念なことに、このアプローチではIVとしての腸内細菌叢は限られた数しか得られなかった。甲状腺機能低下症と腸内細菌叢の因果関係をより包括的に理解するため、次に二次的な閾値を設定し、特に遺伝子座全体の有意水準である1×10-5以下のSNPを同定した。曝露として甲状腺機能低下症を選択すると、IVの有意水準はゲノム全体の統計的閾値（p＜5×10-8）によって決定された。選択したSNPの独立性を評価するために一対連鎖不平衡を用いた。R2が0.001より大きい場合（10,000 kbのクランピングウィンドウで）、より高いp値を持つか、より多くのSNPと相関するSNPが削除された。同時に、マイナーアレル頻度(MAF)が0.01以下のSNPは除外された(28)。F統計量は、F = R2 × (N - 1 - K)/(1 - R2) × Kという式を用いて計算し、個々のSNPの効力を評価した。ここで、R2 は遺伝子変異によって解明された曝露の変動の割合を示し、N はサンプルサイズを示し、K は測定器の数を示す。F統計量が10を超えた場合、SNPは潜在的なバイアスを打ち消すのに十分な強さを持っているとみなされた(29)。

2.4 統計分析
腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との潜在的な因果関係を調べるため、本研究ではIVW（逆分散重み付け）(30)、単純最頻値(31)、MR-エッガー回帰(32)、重み付け中央値(33)、重み付けモデル(32)など様々なアプローチを採用した。各手法の具体的な説明を表1にまとめた。

表1
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表1. 5つのメンデルランダム化（MR）法の特徴。

IVは感度分析において異質性を評価することにより適合性を評価した。異質性は、IVW法とMR-Egger法でコクランのQ統計量を用いて検定した。Q統計量が器械の数から1を引いた値を超えると、異質性と無効な器械の存在を示唆する。p値が0.05未満でのQ統計量の有意性も、異質性の存在を示唆する可能性がある。p値が0.05を超え、異質性の証拠が見つからない場合、固定効果IVW法が主要なアプローチとみなされます。逆に、実質的な異質性が観察された場合は、ランダム効果IVW法を採用しました。変種特異的な因果推定値に過度の異質性がない場合、ランダム効果と固定効果の結果は同じになり、精度が損なわれることはない(34, 35)。horizontal pleiotropyの存在は、IVが因果効果以外のメカニズムで結果と関連していることを示唆しており、誤った正の知見（p < 0.05）をもたらす可能性がある。水平pleiotropyの影響の可能性を評価するために、MR-PRESSOとMR-Egger回帰検定が採用された。MR-Eggerの切片項(egger_intercept)と0を用いて統計解析を行い、p値が0.05を超えた場合、水平pleiotropyは存在しないと推定した(36, 37)。SNPはMR-PRESSO異常値検定のp値に基づいて昇順に並べられ、その後1つずつ排除された。MR-PRESSOグローバル検定は、リストから各SNPを順次除外することによって、残りのSNPに対して繰り返し実行された。この再帰的手順は、グローバル検定のp値が統計的に有意でなくなるまで繰り返された。MR-PRESSO外れ値検定では、各SNPのpleiotropyの有意性を示すp値が得られ、一方、MR-PRESSOグローバル検定では、全体的な水平pleiotropyを示すp値が得られた。0.05を超えるp値は、結果の頑健性と因果推論の信頼性を示している(36)。

さらに、1つのSNPが曝露の結果に対する因果的影響に有意に影響するかどうかを決定するためには、leave-one-out分析を実施すべきである。leave-one-out解析のインプットには、曝露と転帰の調和されたデータを用い、IVW法を用いて検定した。腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との因果関係を評価するため、順方向MR解析で甲状腺機能低下症との因果関係が同定された細菌について逆方向MR解析を行った。採用した手法と構成はプログレッシブMRに沿ったものであった。

すべての統計解析は、Rバージョン4.2.3（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）を用いて行った。MR解析を行うために、TwosampleMR（0.5.6）（38）とMR-PRESSO（1.0）（36）を使用した。図2に本研究で使用したMR図を示す。

図2
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図2. メンデルランダム化（MR）解析プロセスの模式図。ワークフローは腸内細菌叢と甲状腺機能低下症（HY）について2回実施した。GWAS、ゲノムワイド関連研究、IVs、装置変数、IVW、逆分散重み付け、MR、メンデルランダム化。

3 結果
IVの選択基準に基づき、1,231SNPをIVとして、合計119の細菌属を解析した。補足表S1に選択した機器変数の詳細を示す。各SNPのF統計量が10を超えたため、弱い機器バイアスは観察されなかった。

その結果、少なくとも1つのMR法で甲状腺機能低下症と関連していた7つの細菌属、すなわちAkkermansia、Anaerostipes、Butyrivibrio、Holdemania、Intestinimonas、Ruminiclostridium5、およびRuminococcaceae UCG-011の存在が示された（図3、4）。IVWによる推定では、Akkermansia（OR＝0.84、95％CI 0.74-0.95、p＝0.01）、Ruminococcaceae UCG-011（OR＝0.91、95％CI 0.84-0.99、p＝0. 03）、Butyrivibrio（OR＝0.93、95％CI 0.88-0.99、p＝0.02）、Holdemania（OR＝0.89、95％CI 0.81-0.99、p＝0.03）は甲状腺機能低下症に予防的影響を示した。さらに、Anaerostipes（オッズ比＝1.17、95％信頼区間1.01-1.36、p＝0.04）、Intestinimonas（オッズ比＝1.13、95％信頼区間1.02-1.26、p＝0.03）、Ruminiclostridium5（オッズ比＝1.19、95％信頼区間1.01-1.41、p＝0.04）は増殖に差があり、甲状腺機能低下症に有害な影響を加えた。さらに、順方向MR解析で甲状腺機能低下症と因果関係のあった細菌を逆方向MR解析にかけた。甲状腺機能低下症と腸内細菌叢には因果関係はなかった（補足表S5-S8；補足図1）。

図3
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図3. メンデルランダム法による腸内細菌叢と甲状腺機能低下症の因果関係の解析結果。MR、メンデルランダム化；SNP、一塩基多型；OR、オッズ比；CI、信頼区間。

図4
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図4. 甲状腺機能低下症に対する腸内細菌叢の影響の散布図（A-G）。各プロットでは、腸内細菌ゲノムワイド関連研究（GWAS）の要約データセットからの個々の一塩基多型（SNP）を点で表している。X軸はこれらのSNPが腸内細菌叢に及ぼす影響を示し、Y軸は甲状腺機能低下症に及ぼす影響を示す。線の色の違いは、様々なメンデルランダム化（MR）法に対応している。正の傾きは曝露が危険因子であることを示し、負の傾きはその反対を示す。

感度分析では、異質性統計、水平pleiotropy評価、leave-one-out分析を行った。CochranのQ検定から得られた結果は、これらの異なる因子間に実質的な異質性がないことを示していた（補足表S2）。さらに、MR-Egger回帰切片分析（補足表S3）により、特定の方向への水平的pleiotropyの有意な存在は明らかにされなかった。leave-one-out解析では、腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との関連に駆動的な影響を及ぼすSNPが存在しないことが示された（図5）。さらに、MR-PRESSO法を用いて異常SNPを検出し、それらを除外した場合に因果関係が変化するかどうかを調べた。最終的に、これらの微生物と甲状腺機能低下症との関係における水平プレイオトロピーの存在を裏付ける証拠は不十分であった（補足表S4）。

図5
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図5. 甲状腺機能低下症に関する腸内細菌叢の一包化分析。因果効果の感度は、逆分散重み付け（IVW）の方法を用いて異なる成分（A-G）間で評価し、エラーバーは95％信頼区間を示す。

4 考察
本研究では、MiBioGenコンソーシアム最大の腸内マイクロバイオームのGWASメタ解析と、FinnGenコンソーシアムR8が発表した甲状腺機能低下症に関するプール統計のデータを用いた。腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との因果関係を評価するために、2標本のMR解析を行った。Akkermansia、Butyrivibrio、Holdemania、およびRuminococcaceae UCG-011は甲状腺機能低下症の予防因子として同定され、一方、Anaerostipes、Intestinimonas、およびRuminiclostridium5は甲状腺機能低下症に悪影響を及ぼすことが判明した。

いくつかの観察研究では、腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との相関関係が指摘されている。Veillonella、Paraprevotella、Neisseria、Rheinheimeraは、原発性甲状腺機能低下症患者を健常者と区別できる細菌として以前に同定されたものである(39)。無菌(GF)ラットまたはカナマイシンで治療したラットの放射性ヨード取り込みを対照群と比較したところ、GFラットは甲状腺機能が低下していることがわかった(40)。1996年の研究では、さらにGFマウスは通常の腸内細菌叢を持つマウスに比べてTSHレベルが25％上昇することが示された(41)。さらに科学者たちは、糞便微生物叢移植の過程を通じて、改変された腸内細菌叢がマウスの甲状腺機能低下症の発症を促進することを検証した(42)。これらの研究は、甲状腺機能低下症と微生物叢異常の間に強い相関関係があることを示している。とはいえ、これらの研究はサンプルサイズが数十から数百とまちまちで、全体集団を正確に反映していない可能性がある。今回の研究では、さまざまな民族から18,340サンプルの腸内細菌叢データを収集した。対照的に、甲状腺機能低下症に関するデータセットには、ヨーロッパ人からの86,169サンプル（甲状腺機能低下症の患者26,342人、非患者59,827人）が含まれており、本研究の包括性と代表性を高めている。

我々の研究結果は、アッカーマンシアと甲状腺機能低下症の可能性の低下との相関関係を検証した。甲状腺機能低下症のほとんどの症例は橋本甲状腺炎によるものと思われる(43, 44)。橋本甲状腺炎と診断された人の腸内微生物の多様な分散を調べた研究では、甲状腺機能低下症の橋本患者群とは対照的に、健康な人と甲状腺機能が正常な橋本甲状腺炎患者の両方でアッカーマンシア菌がより多いことが観察された(45)。これらの結果は我々の所見と一致している。Derrienらは2004年にアッカーマンシア属について初めて記述した(46)。アッカーマンシアは腸内環境を強化し、粘液層を増強し、免疫系を調整する腸の健康に有用な物質である。アッケマンソウと病気との関連性は、数多くのヒトおよび動物実験で実証されている。Patialらによって行われた研究では、肥満によって誘発された腎障害に対する緑茶カテキン（GTC）の予防効果が評価された。この研究では、カテキンがPPARγ/CD36経路を調節し、Akkermansia muciniphilaやLactobacillus reuteriなどの健康な微生物の増殖を促進することで、ラットの腸内生態系異常を予防することが明らかにされた(47)。このような腸-腎軸の確立は、肥満が誘発する腎障害の予防に貢献した。Plovierらは、Amuc_1100として知られるA. muciniphilaの外膜タンパク質を精製する研究を行った。このタンパク質は低温殺菌後も安定で、toll様受容体2と相互作用する能力を持ち、腸管バリアの機能を高めることがわかった(48)。さらに、このタンパク質が単独でプロバイオティクス効果の一部に寄与していることが観察された。アッケマンソウが代謝性疾患だけでなく、免疫系反応にも関与していることは重要である。Pngらは、IBD患者の腸粘膜ではアッカーマンシアの存在量が減少していることを発見した(49)。このような有益な特性と様々なライフステージにおけるその存在量から、アッカーマンシアは現在、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）に続く有望なプロバイオティクスあるいは生きたバイオ治療製品療法と考えられている（50）。自己免疫性甲状腺炎の病態を探る中で、腸管透過性の亢進により、毒素、抗原、あるいは細菌の代謝産物が腸管から血流に入り、病気を促進することが分かってきた。したがって、アッケマンソウの腸管修復機能と免疫調節機能は、甲状腺機能低下症の予防と治療に新たな知見をもたらす可能性がある。しかしながら、甲状腺機能低下症に対するプロバイオティクスの有益な効果とその特異的な保護メカニズムを確立するためには、ランダム化比較試験が必要である。

ブチリビブリオ菌は反芻動物のルーメンに多く存在し、植物繊維を分解して酪酸を産生する重要な機能を持っている(51)。ベーチェット病患者の腸管におけるブチリビブリオ種の割合の減少を観察することにより、ブチリビブリオと疾患との関連が確立された。この所見は、ブチリビブリオと代謝産物の変化に起因するT細胞の異常との間に関連性がある可能性を示唆している(52)。しかし、ブチリビブリオと甲状腺機能低下症に関する現在の文献は限られているが、いくつかの研究で、短鎖脂肪酸（SCFA）を生成し、腸の健康を促進する能力が実証されている(53)。酪酸を産生する微生物の研究では、ブチリビブリオ属が広く研究されている。酪酸は大腸細胞にとって好ましいエネルギー源であり、大腸上皮の維持に重要な役割を果たしている(54)。酪酸を含むSCFAはまた、上皮バリアの完全性に不可欠なタイトジャンクションタンパク質（TJP）の制御にも寄与している(55)。ブチリビブリオがSCFAを産生し、腸内環境に影響を与える能力は、甲状腺機能低下症の重要な要因である可能性がある。

先行研究によると、ホルデマニアはせん妄やパーキンソン病などの特定の病気の発症に関連している(56)。甲状腺機能低下症と診断された人は、甲状腺ホルモンレベルが低下した結果、しばしば精神神経症状に遭遇する。我々の研究結果と同様に、Liuらは甲状腺機能低下症を伴う橋本甲状腺炎患者ではホルデマニアが減少することを見出しており(45)、ホルデマニアが甲状腺機能低下症に対するセーフガードとして働いていることを示している。さらに、アルコールの過剰摂取は、酪酸濃度の低下を引き起こす一方で、消化管内のホルデマニア濃度の上昇と関連している(57)。ホルデマニアは、甲状腺ホルモンの腸肝循環を調節することにより、甲状腺機能低下症の発症に関与している可能性がある。これまでの研究で、微生物叢が腸肝循環における甲状腺ホルモンの再吸収を促進する役割を果たしていることが示されている。これは、細菌の硫酸エステラーゼまたはb-グルクロニダーゼによってヨードサイロニンの硫酸化グルクロニド誘導体を分解することによって達成される(58, 59)。これらの発見は、ホルデマニアが甲状腺機能低下症に関与するメカニズムを明らかにし、今後の研究に貴重な示唆を与える可能性がある。

Anaerostipesはグラム変量特殊嫌気性菌の一群で、酢酸と酪酸を産生することで知られている(60)。Thi Phuong Nam Buiの研究結果によると、検査したAnaerostipesのかなりの種がイノシトールをプロピオン酸に変換する能力を持ち、健康に有利な効果をもたらす可能性がある(61)。さらに、さまざまな研究によって、Anaerostipesと特定の疾患との相関関係が確立されている。Anaerostipesが腸内細菌叢に多く含まれると、糸球体濾過量が増加し、腎機能に好影響を与えることが報告されている(62)。2型糖尿病患者では、健康な人に比べて腸内Anaerostipesの量が減少している(63)。腸内細菌叢とバセドウ病（GD）との関連を探るため、ある研究が行われ、Anaerostipesが保護因子として同定された（64）。さらに、Jiangの研究では、GD患者は対照コホートと比較して、腸内細菌叢におけるAnaerostipesの量が減少していることが検証された(65)。しかし、我々の結果は、Anaerostipesが甲状腺機能低下症の発症に寄与していることを示した。腸内細菌叢の組成は、年齢、性別、人種、薬物、食習慣など複数の要因に影響されるため、このような様々な結果は驚くべきことではない。GD患者は一般的に薬や放射性ヨードで治療されるが、これは甲状腺機能低下症を引き起こす副作用がある(66)。甲状腺機能低下症は胃腸の運動障害を引き起こし、腸内細菌叢の過剰増殖を好む状態を作り出すことが知られている(67)。しかし、これらの薬剤が腸内細菌叢の構成や腸内環境に与える影響についてはまだ不明である。病気から回復する過程でAnaerostipesの数と存在量が変化し、Anaerostipesの増加が甲状腺機能低下症の発症に関与する可能性があるという仮説が成り立つ。腸内の嫌気性細菌の量の変化は、甲状腺ホルモンレベルを調節する可能性があり、今後の研究でさらなる調査が必要である。

注目すべきは、甲状腺機能低下症のほとんどが自己免疫機能障害から生じており、慢性炎症性疾患に分類されることである。ZhuangとDuらによって行われた研究では、腸内細菌とインターロイキン-4濃度との間に相関関係があることを示唆する証拠が得られた。また、腸内細菌が産生する酪酸がT細胞の分化を制御し、インターロイキン-4濃度を変化させ、良好な抗炎症結果をもたらすことを示唆する証拠も得られた(68, 69)。橋本甲状腺炎と診断されたが甲状腺機能は正常であった人は、橋本甲状腺炎と甲状腺機能低下症の両方と診断された人に比べて、インテスチニモナスのレベルが高かった(17)。予期せぬことに、我々の所見では、インテスチニモナスの存在と甲状腺機能低下症の発症との間に関連があることが明らかになった。この矛盾した結論は、観察研究における潜在的な交絡変数に起因している可能性があり、したがって厳密なランダム化比較試験の必要性を強調している。ルミニクロストリジウム5（Ruminiclostridium5）の減少が変形性関節症の予測因子となる可能性があるが（70）、ルミノコッカス科（Ruminococcaceae）UCG-011に関する研究はまだ限られている。

甲状腺疾患の腸内微小生態学に関する研究が進むにつれ、腸内細菌叢が甲状腺疾患の進行に直接的または間接的に重要な役割を果たしていることを示す証拠が増えつつある。微生物叢とその代謝産物は、免疫炎症反応の誘導、ヨードサイロニン代謝の変化、甲状腺関連微量栄養素の取り込みへの影響など様々な経路を通して甲状腺のホメオスタシスに影響を与える可能性がある(71)。興味のある研究分野の一つは、短鎖脂肪酸(SCFAs)が甲状腺機能に与える影響である。これらの代謝産物は腸内細菌叢による食物繊維の発酵によって産生され、酢酸、プロピオン酸、酪酸などがある。腸内恒常性の維持は、腸内細菌叢の構成と量に大きく依存しており、腸内細菌叢は短鎖脂肪酸、特に酪酸の産生に重要な役割を果たしている(55, 72)。本研究では、甲状腺機能低下症に関連する腸内細菌叢の一部として、Akkermansia、Butyrivibrio、Holdemania、Anaerostipes、IntestinimonasなどのSCFA産生菌が同定された。SCFAは、甲状腺細胞におけるナトリウム/ヨウ素シンポータ（NIS）の発現調節に重要な役割を果たしている。これまでの研究で、SCFA、特に酪酸が甲状腺がん細胞においてヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害し、NISの再発現を活性化し、再分化とヨード取り込みの亢進につながることが証明されている(73)。さらに、酪酸やプロピオン酸のようなSCFAは、MUC2 mRNAレベルの発現に影響を与えることで、腸管バリアの完全性を維持することが分かっている(74)。その結果、SCFAの産生が減少すると、Zhaoらの研究で原発性甲状腺機能低下症患者に観察されたように、血流中へのリポ多糖（LPS）の放出が増加する(39)。SCFAはまた、ほとんどの免疫細胞が発現している1つ以上のGタンパク質共役受容体に結合して、その機能を調節することができる(75, 76)。一方、酪酸レベルの増加は、免疫寛容の維持に不可欠な制御性T（Treg）細胞の数と直接的な関係があることがわかっている（77）。SCFAは、Tヘルパー細胞17（Th17）とTreg集団の均衡を保つのに重要な機能を持ち、自己免疫疾患の発症と密接な関係がある(78)。さらに、SCFAは甲状腺ホルモンとともに細胞間の結合を強化し、腸管バリアの完全性を確保するのに不可欠である(79)。

甲状腺機能低下症の主な原因のひとつは、ヨウ素の摂取不足である(43)。いくつかの研究により、腸内細菌の組成がヨード、銅、鉄、亜鉛、セレンなどの必須ミネラルの取り込みと移動に影響し、甲状腺ホルモンの合成に必要な酵素活性にも影響することが示唆されている(80、81)。サイロキシン(T4)から活性型トリヨードサイロニン(T3)または逆T3(rT3)への変換は、ヨードサイロニン-デヨージナーゼに大きく依存している(79)。腸壁には脱ヨウ素酵素活性があり、これがT3の全体量を増加させる可能性がある(82)。動物モデルでは、ある種の微生物が欠乏している個体では、腸を通して元素状ヨウ素を吸収する能力が低下することが証明されている(58, 83)。また、腸内細菌が脱共役ヨードサイロニンを取り込み、甲状腺ホルモンアルブミンと結合しようと競合する可能性さえあることが報告されている(84)。従って、プロバイオティクスまたは生きた生物治療製品とSCFAは甲状腺機能低下症の発症において極めて重要な因子である。様々な経路におけるそれぞれの役割を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

この研究はいくつかの特筆すべき長所を示している。甲状腺機能低下症と腸内細菌叢との因果関係を立証するために、MR解析を行った。この解析は交絡因子を効果的にコントロールし、因果推論における逆因果の問題に対処した。さらに、我々の解析手法の強度を保証するために、徹底的なGWASメタ解析を行うことにより、腸内細菌叢の遺伝的多様性を統合した。さらに、MR-PRESSOとMR-Egger回帰切片検定を利用して、可能性のある水平プレイオトロピーの検出と除去を行った。バイアスを減らすために、明確な曝露と要約レベルのデータを用いた2標本のMRデザインを実施した。

しかし、調査結果を分析する際には、この研究に特有の制約を考慮することが重要である。残念なことに、提供されたデータセットには属レベルのデータしか含まれていなかったため、腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との相関関係を種レベルで調べるには限界があった。感度分析を行い、水平プレイオトロピーの検定を行うには、機器変数としてより広い範囲の遺伝的変異が必要であろう。腸内細菌叢サンプルのサイズが限られていたため、この研究で利用されたSNPsは標準的なGWASの有意閾値（p < 5 × 10-8）に達しなかった。腸内細菌叢のデータを用いて行われたGWASメタ解析の主な焦点は、ヨーロッパ系の個人であった。それにもかかわらず、ヨーロッパ以外の集団への結果の適用性を制限する可能性のある、交絡する集団層別化の存在を認識することは極めて重要である。腸内細菌叢と甲状腺機能低下症との因果関係を調査する今後のMR研究の適用性と包括性を向上させるためには、ヨーロッパ系と非ヨーロッパ系を含む幅広い集団を組み入れることが望ましい。

5 結論
2標本MRを用いた研究によると、腸内細菌叢と甲状腺機能低下症には因果関係があるようである。本研究の結果は、アッカーマンシアが甲状腺機能低下症に対する防御因子として働く可能性を示し、甲状腺機能低下症の予防と治療に新たな可能性を開くものである。しかし、正確なメカニズムを明らかにするためには、さらなるランダム化比較実験が必要である。さらに、リバースMRでは甲状腺機能低下症が腸内細菌叢に影響を与えるという証拠は得られなかったが、この病態が腸の微生物生態系に影響を与える可能性はまだある。この考えを確認するには、厳密な研究が必要である。

データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著論文は、論文／補足資料に含まれている。

倫理声明
本研究で実施された研究は、公表された研究および一般に入手可能な要約統計を提供するコンソーシアムに基づいている。該当する倫理審査委員会はすべてのオリジナル研究を承認し、参加者はインフォームド・コンセントを得ていた。さらに、本研究では個人レベルのデータは使用していないため、新たな倫理審査委員会の承認は必要なかった。

著者の貢献
CS： CS：データキュレーション、形式分析、視覚化、執筆（原案）。JC：データキュレーション、リソース、執筆-校閲・編集。SH：執筆-校閲・編集、監修。YiZ: 執筆-校閲・編集。YaZ: 執筆-校閲・編集。LY：執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および／または出版に関して、いかなる金銭的支援も受けていないことを表明する。

謝辞
著者らはFinnGen研究の参加者と研究者に感謝する。また、MiBioGenコンソーシアムには、腸内細菌叢GWASの要約統計を公開していただき感謝する。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2024.1286593/full#supplementary-material。

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キーワード：甲状腺機能低下症、腸内マイクロバイオーム、因果効果、メンデルランダム化、プロバイオティクス

引用 Shi C, Chen J, He S, Zhang Y, Zhang Y and Yu L (2024) 腸内細菌叢と甲状腺機能低下症のクロストーク：双方向2標本メンデルランダム化研究。Front. 栄養学 11:1286593.

受理された： 04 September 2023; Accepted： 2024年03月07日；
発行：2024年3月18日

編集者

ゲル・ライカーズ、ユニバーシティ・カレッジ・ルーズベルト、オランダ
査読者

ジョージ・グラント（アバディーン大学、英国
菅原 章（東北大学、日本
Copyright © 2024 Shi, Chen, He, Zhang, Zhang and Yu. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Chao Shi, 15914399043@163.com

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