マイクロバイオーム治療の過去、現在、そして未来

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総説・解説｜オープンアクセス｜2024年3月18日
マイクロバイオーム治療の過去、現在、そして未来

https://www.oaepublish.com/articles/mrr.2023.80



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ピラール・マンリケ

, ...
デビッド-リオス-コヴィアン

マイクロバイオーム研究報告2024;3:23。
10.20517/mrr.2023.80 | © The Author(s) 2024.
著者情報
論文ノート
引用
要旨
ヒトのマイクロバイオームを詳細に研究する技術の進歩により、健康と疾患に関連する微生物シグネチャーの同定が可能になった。このことは、恒常性の維持と宿主の健康状態における微生物叢の重要な役割を裏付けている。現在では、宿主の健康を効果的に改善するために微生物叢の組成を調節する方法がいくつかあるため、腸内細菌叢に基づく治療法の開発が急速に進展している。本総説では、現在開発が進められている微生物叢に基づく治療法の主な標的の2つである感染症とがんの発症に対する腸内細菌叢の影響についてまとめる。薬剤の有効性と治療反応に対する腸内細菌組成の影響を強調するために、腸内細菌叢と従来の薬剤との双方向の相互作用を分析する。第一世代の介入戦略から、より複雑な第二世代のマイクロバイオームベースの治療法、そしてその規制の枠組みまで、この生態系を私たちの利益のために調節するために現在利用可能なさまざまな戦略を探る。最後に、人工知能（AI）アルゴリズムを駆使して開発された第3世代のマイクロバイオーム療法という、これらの戦略の将来像について簡単に概説する。

グラフィカルアブストラクト

キーワード
マイクロバイオーム療法、微生物叢、LBP、MBP、生物学的薬剤
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はじめに
チーズやビールなどの食品の発酵から、抗生物質やインスリンなどの薬理学的化合物の異種生産に至るまで[1-4]。その上、私たちの体内に生息する病原性細菌であれ常在菌であれ、細菌に常にさらされ続けることは、私たちの日常生活に常に影響を及ぼしている[5-7]。この点に関して、科学界は数十年にわたって腸内細菌と宿主の関係を幅広く研究しており、細菌組成と健康状態との間に強い関係があることを見出している[6-8]。特に、微生物叢の組成と機能的能力の不均衡として定義されるディスバイオーシスは、深刻な健康問題に関連している。これには、腸内恒常性の喪失による炎症[9-11]や、微生物叢による保護機能の喪失によるクロストリジオイデス・ディフィシル（C. difficile）などの日和見病原体による感染症が含まれる[12]。

この生態系によってもたらされるコロニー形成抵抗性の喪失につながる腸内細菌叢の変化は、しばしばC. difficileによる抗生物質耐性遺伝子の獲得とその後の感染症の再発につながり、これは米国だけで毎年50万人が罹患している深刻な問題である[13]。この問題に対する解決策がないため、健康な微生物叢のナイーブな機能を活用する微生物叢に基づく療法を含む新たな戦略が開発され、今日まで最も有望な選択肢の一つとなっている[14-16]。この治療法の大成功は、癌のような腸内細菌叢の恒常性の喪失に関連する他の種類の疾患の治療にも応用できる、新世代の治療法への扉を開いた。

本総説では、腸内細菌叢を活用して感染症を治療し、世界的に抗生物質の使用量を削減する方法について概説する。特定の癌の発症に対する微生物叢の影響と、様々な抗癌剤治療に対する反応を微生物叢が良きにつけ悪しきにつけどのように変化させるかについて、現在知られていることを要約する。また、腸内細菌叢に基づく治療法の過去、現在、未来と、これらの治療法で生じている規制の問題を要約する。最後に、この分野が向かうと思われる方向性を概説して結論とする。

感染症および癌における微生物叢の役割
ヒトマイクロバイオームの分類学的プロフィールは各個人に固有のものであることが知られているが、ヒトマイクロバイオームには、健康な状態に関連する一般的な組成と機能パターンが浮かび上がってきている。この生態系における重大な変化は、ディスバイオシス状態としても知られ、複数の疾患と相関しているため、健康を維持するために、ディスバイオシス状態のマイクロバイオームを平衡に戻す方法を理解するために、多大な研究努力が払われている[17]。病原体防御における腸内細菌叢の役割（「コロニー形成抵抗性」とも呼ばれる）は、数十年前から確立されており、クロストリジウム・ディフィシル（第2世代製品の項を参照）のような日和見的腸内病原体による感染症や、腸内微生物の多様性を減少させる抗生物質治療後にしばしば発症する尿路感染症（UTI）において、最も関連性が高い[18,19]。性感染症（STDs）と膣内マイクロバイオームについても同様のシナリオが報告されており、一般的に膣内マイクロバイオームの多様性が低い女性は、尿路感染症やヒト免疫不全ウイルス（HIV）、単純ヘルペスウイルス（HSV）、パピローマウイルスなどのSTDsに罹患しやすい[20]。このような環境においてマイクロバイオームの複雑性を再確立する治療法は、再感染を予防するという顕著な結果を示している[21,22]。

多くの疾患においてマイクロバイオームが大きな影響を及ぼしていることから、がん-腸内マイクロバイオーム軸の研究が始まった。過去10年間で、腫瘍の進行や腫瘍学的治療に対する腸内細菌叢の影響を支持するデータは急速に増加しており、他の文献で広く概説されている[23-25]。要約すると、腸内細菌叢はいくつかのがん細胞に直接的および間接的な影響を及ぼし、さまざまな免疫細胞の活性を変化させ、最終的にがん細胞の増殖に影響を及ぼす可能性がある[23-25]。抗生物質治療は、PD-L1やCTLA-4遮断などの免疫チェックポイント阻害剤（ICI）治療の効果を低下させる可能性がある[26,27]。さらに、いくつかの臨床研究において、治療に反応した人とそうでない人の微生物叢組成の違いが報告されている[23,28,29]。この反応の違いは、糞便微生物移植（FMT）投与によって解消することができる。さらに、Bifidobacterium、Akkermansia、Bacteroidesなどの特定の細菌属の経口投与は、抗PDL1およびCTLA-4治療の有効性を改善することが示されている[24,30,31]。同様の結果がTanoueらによって報告されており、Alistipes、Bacteroides、Eubacterium、Fusobacterium、Parabacteroides、Phascolarctobacterium、Ruminococcaceaeに属する11種類の菌株を混合したものを投与することで、ICIの治療効果が向上した[32]。

治療法と宿主-微生物叢の相互作用
腸内細菌叢が薬剤の有効性に影響を及ぼすことを示す証拠が増えつつあるとはいえ、そのメカニズムは多くの場面で未解明のままである。微生物が薬剤の有効性に影響を及ぼす特定の生態学的変数とそのメカニズムを理解することは、微生物に基づく治療法の開発に役立つであろう。以下では、特に腫瘍学的治療に焦点を当てて、既知の微生物-薬物相互作用メカニズムのうち最も関連性の高いものを要約するが、特定の既知のメカニズムを説明するために必要な場合は、他のメカニズムも参照する。

薬剤に対する宿主微生物叢の影響は、腸内細菌叢の広範な酵素レパートリーの発見とともに、80年代から報告されている[33]。ファーマコゲノミクスとは、ヒトの遺伝的変異が薬物の作用や有効性に影響を及ぼすというものである。この考え方は、ファーマコマイクロバイオミクス（http://pharmacomicrobiomics.com）、すなわち腸内細菌叢組成の変動が治療薬の作用と効果に影響を与える方法の基礎となった[34,35]。微生物叢による治療薬の修飾は、いくつかの毒性効果や「レスポンダー・ノーレスポンダー」効果として知られる現象の基礎となる、異なるタイプの効果をもたらす可能性がある[35]。

腸内細菌叢による治療薬の変換
Zimmermannらは、臨床的適応、物理化学的特性、および予測される腸内濃度に基づいて選択された271種類の経口投与薬物について、76種類の多様なヒト腸内細菌分離株の代謝能力を評価した。この研究により、これらの相互作用のばらつきと、それらが薬効にどのように影響するかが明らかになった。具体的には、薬物の3分の2が少なくとも1つの細菌株によって部分的または完全に代謝され、各細菌株は11～95の薬物を代謝することができた[36]。このような代謝や相互作用の結果は、3種類の影響（バイオアベイラビリティの増大、毒性の増大、薬物の不活性化）に分類することができる。

第一に、代謝後に薬物の生物学的活性が増強され、薬効が向上する可能性がある。関節炎に用いられるプロドラッグであるスルファサラジンは、腸内細菌叢の一部のメンバーによって代謝され、バイオアベイラビリティが向上する[37]。メトホルミンもまた、微生物叢が重要な役割を果たすケースであるが、この場合、その関係はより複雑である。メトホルミンは腸内細菌叢の組成を変化させ、プロテオバクテリアの存在量を減少させると同時に、短鎖脂肪酸（SCFA）のプロフィールを酪酸とプロピオン酸の産生を増加させる方向に変化させ、胆汁酸代謝によって総胆汁酸の濃度が上昇する。これらの変化は、2型糖尿病患者に有益な効果をもたらすだけでなく、認知やリーキーガットといった他の側面の改善にも関連している[38-40]。腫瘍学的治療に関しては、いくつかの細菌が1型Tヘルパー（Th1）、17型Tヘルパー（Th17）、CD8+ T細胞をリクルートする能力によって、化学療法であるシクロホスファミドの効果が増強される。このような効果は、Lactobacillus johnsonii、Enterococcus hirae、Barnesiella intestinihominisなど、いくつかの細菌でそれぞれ報告されている[41]。ICIなどの新規がん治療に関しては、最近のいくつかの論文で、腸内細菌叢の組成とこの種の治療の有効性が関連付けられている[29,31]。

逆に、ジゴキシンが不活性化型に還元されるように、細菌の代謝によって不活性化される薬物もある[42,43]。パーキンソン病を治療するために脳内でドーパミンに変換されなければならないレボドパは、腸内細菌叢によって早期に変換され、生物学的活性を失う可能性がある[44,45]。膵管腺がんに用いられるゲムシタビンは、シチジンデアミナーゼという酵素の長鎖アイソフォームがガンマプロテオバクテリアに多く存在するため、化学療法抵抗性を示す[46]。

残念なことに、腸内細菌叢は薬剤とも相互作用し、宿主にいくつかの毒性作用をもたらす[47]。大腸がんの治療薬であるイリノテカン（CTP-11）の静脈内投与がそうである。CTP-11の無害な代謝副生成物（SN-38G）は、胆汁液とともに腸に放出され、微生物叢によって活性毒性型（SN-38）に再変換され、上皮障害と下痢を引き起こす。CTP-11投与群では、Veillonella属、Clostridium属、Butryicicoccus属、Prevotella属の増加がみられた。この影響は、マウスモデルにおいて、乳酸桿菌の混合種で微生物叢の組成を調節することで軽減できたことから、微生物叢をマイクロバイオームベースの生物で調節することで、この療法による副作用を軽減できることが示唆され、このような共治療の開発が検討されるべきである（そのための具体的な方法については、「第1世代製品-腸内細菌叢を改変する介入」および「第2世代製品-マイクロバイオームベースの療法」のセクションを参照）[48-50]。別の例として、ニトラゼパムの催奇形性が挙げられるが、この催奇形性は、催奇形性誘導体である7-アミノニトラゼパムの産生を増加させる微生物ニトロレダクターゼによって増強される[51,52]。

全体として、腸内細菌叢の構成と、その結果生じる代謝活性と免疫調節の違いが、薬物の治療効果における重要な因子であることが実証されている[35]。この効果は、薬剤の直接的な代謝によって引き起こされることもあれば、微生物叢に基づく免疫系の調節に影響を与えることによって間接的に引き起こされることもある[38-40]。多くの場合、薬剤と細菌との双方向の相互作用であり、薬剤が腸内細菌叢組成の変化を引き起こし、この変化が治療薬の性能に影響を及ぼす[34,47,53]。微生物叢が治療薬の効果に影響を及ぼす具体的なメカニズムは実に多様であり、以下の節で要約する。

治療薬と腸内細菌叢の相互作用メカニズム
Alexanderらの総説は、微生物叢が化学療法薬に影響を及ぼすメカニズムを分類するためのTIMERフレームワークを提示している。この分類は、生物学的活性を有する他の種類の薬剤および／または異種生物化合物にも適用可能である。TIMERとは Translocation、Immunomodulation、Metabolism、Enzymatic degradation、Reduced diversity and ecological variationである[53]。これらのメカニズムを理解することは、微生物叢を調節し、薬剤の毒性作用を軽減し、有益な作用を増強し、薬剤の効果を完全に無効にしてしまう不活性化を回避するための戦略を定義するために不可欠である。

一部の細菌が腸関門を通過するプロセスであるトランスロケーションは、多くの薬剤によって引き起こされる可能性がある。特に、シクロホスファミドやドキソルビシンなどの一部の化学療法薬は、絨毛の短縮により腸に局所的な炎症効果を引き起こし、それに伴って微生物叢の組成も変化する[53]。抗レトロウイルス療法もまた、炎症性の腸管バリア障害を引き起こし、さらに微生物叢の組成も変化させるため、腸管のホメオスタシスの回復を妨げる可能性がある[54]。オピオイドもまた、タイトジャンクションの維持に重要なタンパク質であるミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）を阻害することにより、細菌の移動を誘発する薬物の一種である[55,56]。

免疫調節とは、化学療法の効果を確実にするために、特定の細菌群が免疫応答に及ぼす影響を指す。例えば、ある種の細菌群は、腫瘍環境におけるTh1細胞やTh17細胞の蓄積に影響を与える[53]。これに加えて、微生物叢の構成との相互作用を考慮すると、免疫療法の抗がん剤を理解することが興味深くなる。というのも、これらの薬剤の有効性は、腸内細菌叢の特定のメンバーによって駆動される特定の免疫細胞の活性化に大きく依存しているからである。一例として、いくつかの癌の免疫療法に対する反応者に見られた主な違いの一つは、腫瘍微小環境にCD8+細胞をリクルートする能力であった[31,57]。著者らは、この動員はいくつかの細菌集団によって媒介される可能性があるという仮説を立てたが、細菌の組成と免疫細胞の動員との間の確実な関係を確立するためには、さらなる調査が必要である[58,59]。一方、腸内細菌叢による免疫調節は、化学療法やその他の薬剤の毒性を増大させ、化学療法中にしばしば起こる重篤な腸炎などの病態を引き起こす可能性がある[60,61]。

細菌代謝は、薬効の調節において特に重要である。例えば、細菌由来のビタミンBは、メラノーマ患者のCTLA-4遮断療法中の大腸炎の予防に関係している[62]。免疫調節に関しては、SCFAはいくつかの薬剤の有効性と副作用において重要な役割を果たしている[40,63,64]。酢酸、プロピオン酸、酪酸は、大腸における細菌発酵の主要産物であり、Th1、Th17、制御性T細胞（Treg）応答の調節をもたらす可能性がある[65]。この効果は、メトホルミンやオキサリプラチンなどの薬物でも同様に観察されており[38,39,66]、予備的なデータでは、この薬効はSCFAなどの細菌代謝産物の変化を通じて引き起こされている可能性が示唆されているが、これらの相互作用については詳しく調べる必要がある。微生物代謝産物の他の例としては、T細胞の活性化を通じて作用するデサミノチロシンや、微生物が食餌性セリンから産生するデソキシチミジン三リン酸（dTTP）があり、化学療法剤である5-フルオリジン-5'-一リン酸の毒性を増加させるため、潜在的に有害である可能性がある[67]。どちらの例も、前臨床段階で探索されている。

細菌 酵素活性は、先にコメントしたように、薬剤を活性型と有毒型に変化させたり、 活性型を他の代謝副生成物に代謝したりして、効率の低下につながる[34,36]。

多様性の低下とは、いくつかの化学療法[60]のように、薬剤投与後にいくつかの細菌集団が消失することを指す。しかし、抗生物質は現在、微生物組成に最も劇的な影響を及ぼす薬剤である[68,69]。これらの影響には、SCFA代謝の低下、ストレス応答経路の増加、病原体感染の出現、抗菌薬耐性の発現などが含まれる[9-11,70]。プロトンポンプ阻害薬、メトホルミン、選択的セロトニン阻害薬、下剤などの他の薬剤もマイクロバイオームの構成を変化させ、多様性の減少をもたらす[34]。

宿主の遺伝子とは異なり、マイクロバイオームは、これまで見られたように、ヒトにおいて有益な効果を得るために変化させることができる。したがって、薬剤と微生物叢の相互作用とそのメカニズムに関する情報は、治療薬および／または治療薬の補助剤として微生物叢に基づく療法を開発するための最良の戦略を定義するための鍵となり、個別化医療の基礎の一部を提供する[66,71]。次のセクションでは、腸内細菌叢を調節するために開発された様々な戦略の概要を述べる。

第1世代の製品 - 腸内細菌叢を調節するための介入
食事介入
マイクロバイオームの食事介入とは、炎症性腸疾患や症候群（IBD/IBS）、クローン病（CD）、2型糖尿病などの慢性疾患[72-74]、さらには免疫療法や化学療法などのがん治療[75,76]の有効性を改善するため[図1]など、ヒトの健康を改善するために腸内細菌叢を調節することを目的とした食事の変更を指す。

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図1. 腸内細菌叢の組成を変化させ、ヒトの健康や特定の疾患の治療に有益な効果を得るためのさまざまな戦略の概略図。

地中海食[77]、高果実-野菜-全粒穀物食[78]、低FODMAP食[79]、ケトジェニック食[80]、グルテンフリー食などのいくつかの食事は、特定の腸内細菌叢組成と関連している。その結果、これらの食事は、低炎症、高インスリン感受性、体重減少、認知機能の改善、免疫活性の向上などの有益な効果を示している。しかしながら、食事介入は、所望の効果を発揮するために、各人のベースラインの生理学的状態、腸内細菌叢の組成および機能的プロファイルに基づいて慎重に選択されなければならないことに留意することが重要である[73,75,80-82]。

食事介入が腸内マイクロバイオーム組成を特異的に調節できることは多くの研究で示されているが、これらの介入に対するマイクロバイオームの反応に関連する普遍的なベースラインの特徴があるかどうかは依然として不明である[83]。今後の研究では、これらの介入を最大限に成功させるために、研究コホート内で食事に反応する腸内細菌叢を持つ被験者を同定し、層別化する必要がある[84]。また、食事介入に対する腸内細菌叢の反応には個人差があることが知られているため、観察研究では最近の食事パターンをコントロールすることも重要である[85]。

プレバイオティクス
プレバイオティクスの最も一般的な定義は、宿主微生物によって選択的に利用され、それによって健康上の利益をもたらす基質であるとしている。この概念には、物質、生理学的に有益な効果、微生物叢が介在するメカニズムが含まれる[86]。プレバイオティクスは、イヌリン、オリゴ糖、ラクチュロース、ピロデキストリン、食物繊維、レジスタントスターチなど、天然または合成された形で存在する可能性がある[87]。

プレバイオティクスは、ヒトの健康に重要な役割を果たしており、様々な食餌性食品に低濃度で自然に含まれている。プレバイオティクス繊維は、微生物叢の一部にとって直接的なエネルギー源であり、微生物叢は繊維を代謝し、他の微生物種が利用できる副産物を生成する。この現象は基質クロスフィーディング効果として知られており、腸内微生物の生態系構成に深く影響する可能性がある。クロスフィーディング効果の重要な例として、プレバイオティクスの発酵中に産生される酸による環境の改変からなるブチロジェン効果がある[88,89]。

全体として、プレバイオティクスは腸内細菌叢を調節することで、様々な疾患の治療に対する可能性を示している。このことはIBDにも当てはまり、プレバイオティクスは補完療法として、腸内細菌叢の組成を高め、腸内の炎症を抑えるのに役立つ[90]。腸脳軸に関しては、ラッシュ大学で行われた研究で、主に繊維（イヌリン、レジスタントスターチ、レジスタントマルトデキストリン、米ぬか）からなる植物由来のプレバイオティクスが、腸内の有益な細菌の増殖を促進することにより、パーキンソン病の治療に役立つことが判明した。プレバイオティクスの代謝によって産生されるSCFAは、脳の炎症を抑え、運動機能を改善するのに役立つ[91]。糖尿病や肥満の治療や予防においても、有益な効果が報告されている[92]。

プロバイオティクス
2013年、ISAPPはプロバイオティクスを「適切な量を投与すると宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物」と定義した[93]。商品化される前に、プロバイオティクスとして使用される特定の微生物は、適格な安全性推定（QPS）ステータスを付与されなければならない。QPSステータスは、欧州食品安全機関（EFSA）の科学的パネルが、食品または飼料チェーンでの使用を意図する微生物の安全性について事前評価を行うためのアプローチとして開発したものである[94]［図1および2］。

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図2. 生物学的医薬品として知られる第2世代微生物ベースの治療法の承認に必要なステップの概略図。LBPsとMBPsの両療法は、生物学的製剤として承認される前に、前臨床試験で安全性を試験し、適正製造規範の下で製造され、ヒト臨床試験で安全性と有効性を試験しなければならない。LBP： LBP：生きたバイオ治療製品、MBP：微生物群ベースの製品。

プロバイオティクスとして最も使用されている細菌属はラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属で、ヒトの胃腸（GI）管や様々な乳製品に見られる細菌である。EFSAが承認しているその他の菌種は、ストレプトコッカス属、バチルス属、酵母のサッカロミセス属に属している[95]。EFSAが実施する安全性リスク評価のためにQPSが推奨する微生物のリストは、https://doi.org/10.5281/zenodo.1146566、6ヶ月ごとに更新される。真菌類、バクテリオファージ、および大腸菌のような細菌分類群の中には、分類学的位置づけが曖昧であること、または分類学的単位の一部の株が潜在的に有害な形質を保有していることに基づき、現在QPS評価から除外されているものもあり、申請書を提出しなければならない特別な評価が必要である[94]。

これらの細菌は、腸内恒常性の維持に寄与し、免疫系の機能を支え、特定の病原体から身を守るなど、ヒトの健康状態において基本的な役割を果たしていると考えられている[15,95]。いくつかのin vitroおよび臨床試験では、様々な経口投与プロバイオティクスが宿主の健康に及ぼす一般的な有益効果や、様々な疾患における役割について研究されている[96]。

シンバイオティクス
プロバイオティクスとプレバイオティクスの組み合わせは、シンバイオティクス製品として知られている。当初は、プロバイオティクスとプレバイオティクスを組み合わせた相乗効果のあるシンバイオティクスが、プロバイオティクスの機能性を高めていた。しかし、現在のシンバイオティクス製品のほとんどは相補的シンバイオティクスであり、ISAPPによって「宿主微生物によって選択的に利用され、独立して宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物と基質の混合物」と定義されている[97]。Gomez Quinteroらは、相補的で相乗的なシンバイオティクスの最近の例を、その製剤化の根拠とともにレビューしている[98]。

ポストバイオティクス
ポストバイオティクスとは、Salminenらによって提唱された定義によれば、「宿主に健康上の利益をもたらす無生物微生物および／またはその成分の製剤」を指す[93]。ポストバイオティクスは、マイクロバイオームの組成を調節することで間接的に、あるいは免疫系を調節することで直接的に効果を発揮する[99]。

現在存在するポストバイオティクスのほとんどは、ラクトバチルス属またはビフィドバクテリウム属の細菌に由来するが、サッカロマイセス・セレビシエなどの酵母にも由来し、主に工業プロセスで実施されるこれらの細菌の発酵に由来する[100-105]。ポストバイオティクスは一般的に代謝産物や多糖類であり、抗酸化作用、抗炎症作用、あるいは免疫調節作用を持つ物質である[15,95,100]。これらの興味深い代謝産物のひとつに、大腸における食物繊維の細菌発酵産物であるSCFAがある[15]。したがって、ポストバイオティクスの開発における重要な課題は、これらの細菌が産生する生理活性代謝物やタンパク質を同定・単離することであり、通常はクロマトグラフィーやメタボローム解析技術によって行われる[100]。

経口投与された場合に規制上の新規食品として承認される可能性のある新規ポストバイオティクスには、不活性化された細菌細胞全体が含まれる。例えば2019年には、低温殺菌されたAkkermansia muciniphilaが、QPSとしては承認されなかったが、EUでは新規食品成分として使用された。この種は、肥満の減少、糖尿病や様々な心血管疾患の改善と関連している[106,107]。さらに、低温殺菌されたA. muciniphilaの経口投与は、肥満率を改善し、体重を減少させることができる[108]。また、別の研究では、A. muciniphilaがインスリン抵抗性に影響を与え、血糖値とグルコース抵抗性を改善できることが示された[109,110]。

プロバイオティクスと比較してポストバイオティクスを使用する主な利点のひとつは、腸から全身循環への細菌の移行や細菌感染のリスクが減少することである。全体として、ポストバイオティクスは、特に新生児や傷つきやすい患者においてより安全であると考えられている[95,99,100]。加えて、ポストバイオティクスはプロバイオティクスに比べて保存期間が長く、生菌を維持する必要がないため、局所製剤においてより効率的に使用することができる。これは、化粧品産業で使用する際の利点である[100]。

多くのプロバイオティクスについて一定の健康上の有益性が報告されているにもかかわらず、これらの製品の有益性は、腸内細菌叢の生態系が非常に複雑であるためと考えられるが、必ずしも望ましいほど強固なものではなく、論争の的となっている[111-113]。とりわけ、多くのプロバイオティクス菌株が、投与中止後に腸管に安定的に定着しないことや、使用する菌株によって有効性に差があることが報告されている[114]。このような限界を克服するため、効果が実証され、医薬品として認知された、より強固で効能の高い治療法の開発に多大な努力が払われており、これには生きたバイオ治療製品（LBP）やFMTが含まれる。

第2世代製品-微生物ベースの治療法 a. LBPS
シーケンシング技術の進歩により、ヒトの健康にとって重要な新種が同定され、現在プロバイオティクスとしての薬事承認が得られていない幅広い属や種の特徴が明らかにされた。その中には、Akkermansia muciniphila、Faecalibacterium prausnitzii、Veillonella、Ruminococcus、Christensenella minuta、Bacteroides fragilisなどがある[106,107,115]。以前は次世代プロバイオティクスと呼ばれていたこれらの種は、現在ではLBPと定義されている[図1-3]。

微生物に基づく治療の過去、現在、そして未来
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図3. 第2世代の微生物ベースの治療アプローチの模式図： 微生物ベースの治療法は、ドナーベースのアプローチとドナーに依存しないアプローチに分けられる。ドナーベースのアプローチは、最終的な治療製品を製造するための糞便材料の提供の必要性に依存する。ドナーベースのアプローチでは、個人からの糞便サンプルの提供が必要であり、複雑で標準化されていない微生物群集を保有しているため、より複雑な規制ガイドラインの対象となる。一方、LBPはドナーに依存しない微生物ベースの製品であり、臨床試験で治療効果が証明された腸内細菌叢に関連する単一菌株または標準化された微生物コンソーシアムで構成されている。LBP： 生きたバイオ治療製品。

FDAによると、LBPは「以下の生物学的製品」と定義されている： (1)細菌などの生きた生物を含み、(2)ヒトの疾病または病態の予防、治療または治癒に適用され、(3)ワクチンではない」[116,117]。欧州薬局方によれば、LBPは「宿主の健康や生理機能に好影響を与える細菌や酵母などの生きた微生物を含む医薬品」とされており、糞便微生物叢移植や遺伝子治療薬は除外されている[118,119]。

医療用医薬品として、LBPはいくつかの条件を満たさなければならない：(1)有効であり、患者への潜在的なリスクを上回る効果が期待されること、(2)適正製造規範（GMP）の下で製造されていること、(3)バッチの再現性、製品の安定性、製品の性能、医薬品の品質に影響を与えうる重要なパラメータが特定され、記載されていること[106,107,115]。プロバイオティクスもLBPも生きた微生物であるが、後者が医薬品に含まれるのは、ヒトの疾患における治療活性または予防活性が証明されているからである[117]【図2】。LBPの開発は活発な研究分野であり、FDAはこれらの製品に対する規制の枠組みの確立に取り組んでいる。FDAが承認したLBPは、微生物に基づく治療法の開発に向けた有望な一歩である。全FMTや精製FMTのようなドナー依存性の治療製品は、標準化された組成を含まず、欧州薬局方では除外されているため、このような治療法をマイクロバイオータに基づく製品（MBP）と呼ぶ。

FMT
バランスのとれた腸内微生物群集の重要性は、近年ほぼ確立されている。この生態系の多様性の低下は、ある種の健康状態に関連して、あるいはさまざまな薬物治療によって引き起こされ、私たちの健康に悪影響を及ぼし、感染症につながることさえある[69,120-125]。現在、腸内細菌叢の組成と多様性を再確立するための最も効果的な治療法のひとつは、健康なドナーからの微生物叢で消化管を再増殖することである[12,126,127]。

FMTでは、健常人の便微生物群を患者に接種する[図3]。FMTの最初の報告例は4世紀にさかのぼるが[128]、この治療法が腸内感染症の抑制に普及したのは1958年になってからである[14,128,129]。70を超える臨床試験で、医療関連感染症の中で最も一般的で、世界中でかなりの罹患率と死亡率をもたらしているクロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）患者の治療におけるFMTの安全性と有効性が証明されている[14,130-132]。このような状況において、ナイーブな微生物叢と基幹種（例えば、SCFA産生能を有するLachnospiraceaeやRuminococcaceaeのメンバー）を回復させることにより、C. difficile芽胞の発芽と増殖の阻害、栄養資源とコロニー形成資源の競合、腸管バリア機能と免疫機能の回復など、いくつかの機序によって微生物叢によるコロニー形成抵抗性を再確立することができる[14,127,133,134]。

新しいFMTアプローチ
新しい製剤／戦略
これまでFMT治療を実施する最も一般的な方法は、大腸内視鏡、浣腸、または経鼻経口胃管[135,136]を介して、均質化した糞便材料（新鮮サンプルまたは凍結サンプルのいずれか）を導入することであった。メタアナリシスでは、これらのうち大腸内視鏡検査が最も効果的な送達様式であり、経口投与と比較して有意差はない（全体で80％以上）ことが示されている[132,137,138]。重要なことは、上部投与法が免疫関連疾患の治療においてさらなる利点を示していることであり、これはおそらく小腸における免疫調節に起因している[127,139]。

FMTは医療スタッフによる投与が必要であり、浣腸を用いた場合の効果にはばらつきがあるため、公的機関やバイオテクノロジー企業は、非侵襲的で安全かつ効果的な代替法を開発している[図3]。ドナー由来の凍結乾燥した糞便材料を含む経口カプセルの使用は、従来のFMTとほぼ同等の効果があることが証明されている[140]。さらに、より衛生的な製品を作り、望ましくない病原体や有毒な代謝産物を移行させる可能性を減らすために、企業は精製された全微生物生態系製品を作りつつある。

微生物叢に基づく治療法の生産における主要なボトルネックのひとつである、糞便の提供可能性を克服するために、便の提供に依存しない治療法が開発されている。標準化された微生物叢ベースの製品には、微生物叢がカバーする一般的な機能を提供する、異なる分類群の微生物からなる複数種のコンソーシアムから、非常に特異的な機能を調節できる単一種の製品まで、さまざまなものがある。私たちは、このような標準化された微生物叢に基づく治療をLBPs治療薬とみなしており（上記の議論を参照）、現在のところ、（標準化された単一または混合コンソーシアムとしての）LBPsはまだ承認されていない。

複雑な微生物群に基づく治療法の開発を支援するために、便バンクの存在が世界的に増加しつつある[141]。臓器提供の仕組みと同様に、便バンクは健康な個人からの提供を調整し、製品の安全性を確保するために徹底的な提供者とサンプルのスクリーニングを行い、適切な条件でサンプルを保管し、要求に応じてそのような製品を開発する企業に材料を提供することができる。さらに、バンクは、将来希望すれば自己FMT治療を受けることができるように、自分の微生物叢の安全なコピーとして、個々のサンプルをオンデマンドで保存することができる［図1］。いくつかの注意点はあるものの、微生物に基づく治療の分野において、このような組織の有用性はますます高まっている。

新たな疾患ターゲット
CDIの治療におけるFMTの大きな有効性は、他の健康状態の治療にFMTを使用する研究に拍車をかけた（詳細なレビューはSorbaraらを参照）[14]。CDIにおけるFMTの成功は、少なくとも部分的には栄養資源をめぐる競争によってもたらされるため、FMTが多剤耐性菌による腸管のコロニー形成を減少させるか、あるいは消失させる可能性を試験しているCTがいくつかある。これまでのところ、50％を超える再発性感染症の減少が実証されている[131,142]。同様の方法で、本来の健康な膣内細菌叢を調節することは、女性の健康を改善するために利用されている。

CDと潰瘍性大腸炎（UC）を含む炎症性腸疾患は、GI管の慢性炎症とマイクロバイオーム組成のシフトの変化を特徴とするGI疾患である[143-145]。UCは、より多くのCTが登録されている2番目の疾患である[14]。CDIと比較すると有効性は低いが（35～40％対70％以上）、肯定的な結果とステロイドを使用しない治療法の必要性により、この研究は前進し続けている。

FMTによるメタボリックシンドロームの治療も同等の結果を示しているが、臨床的な改善を示すのは受療者の約50％に過ぎない。いくつかの臨床試験の詳細なメタゲノム解析により、菌株レベルでのFMTの生態学的要因についての理解が深まり、特定の種の生着や置換、ウイルスなどの追加的要因など、成功の鍵となる決定因子が解明された[120,127,146,147]。

マイクロバイオームが免疫系の調節に重要な役割を果たしていることから、FMT治療は、急性移植片対宿主病（GVHD）からI型糖尿病や多発性硬化症に至るまで、免疫に関連する様々な疾患で試験されており、特にGVHDの治療において、様々ではあるが再び有望な結果が得られている[14,139]。腸内細菌叢が異種生物化合物を代謝し、免疫応答を制御する能力が、抗がん治療に重大な影響を及ぼすことを示すデータが増加している[15,31,53]。例えば、FMTは免疫療法の有効性を高め、化学療法の毒性を軽減することができ、微生物に基づく治療が新たな主要な個別化抗がん治療となる可能性を示唆している[15,53,148]。

リスク
現在までに実施された大量のCTにより、微生物叢に基づく治療が安全であることは立証されているが、軽減可能な副作用や臨床的リスクがないわけではない[149]。報告されている最も一般的な副作用は、軽度の下痢、腹部けいれん、腹鳴である。これらの症状は一般に3時間以内に消失し、自分の糞便を摂取する対照群でもみられる。経口カプセルによる投与では、これらの副作用の軽減は示されていない[150]。

FMTの安全性に関する最近のシステマティックレビューでは、感染症（発熱、菌血症）、自己免疫疾患（末梢神経障害、シェーグレン症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、UC患者におけるIBD再燃）、またはメタボリックシンドロームなどのリスクが追加される可能性があることが示唆されている[12,149,151]。しかし、これらのリスクは症例のごく一部に見られるものであり、臨床試験において必須となりつつあるドナーの厳格なスクリーニングによって軽減することができる。

規制の枠組み
2022年まで、FMTやその他の微生物叢に基づく療法は、欧州諸国では規制上のグレーゾーンにあった。これらの治療法は、サンプル間の腸内細菌叢組成の多様性が大きいため、医薬品として分類されていなかった。さらに、微生物叢は活性のあるヒト細胞や組織ではないため、EU指令2004/23[152]の範囲内とは見なされなかった。2022年6月、EUはEMA/204935/2022と記された糞便微生物叢移植報告書を発表し、欧州における規制の枠組みを更新した。微生物叢に基づく治療法はEUレベルではまだ法制化されていないにもかかわらず、欧州委員会は生物学的製剤または生物学的医薬品として言及する報告書を発表した。各加盟国は、品質と安全性の要件を含め、国内レベルで適切な規制の枠組みにこれらの製品を含めることを決定している。スペイン、フランス、ドイツなどほとんどのEU加盟国は、欧州委員会の提案通り、現在MBPを生物学的医薬品として規制している。ベルギーやイタリアのように、現在、自国の組織と細胞に関する法律の中でMBPを規制している国もある[153]。欧州連合以外では、規制レベルでの調和も欠けている。英国、カナダ、オーストラリ ア、米国は、一部の例外を除き、MBPを生物学的製剤として規制してい る[154]。

ヒトに使用される生物学的製剤として、MBPは厳しい規制の対象となっている [図2]。強制的な規制としては、臨床試験における生物学的治験薬に関する品質文書の要件に関する欧州ガイドライン、ICHの医薬品の臨床試験の実施に関する調和ガイドライン、ヒト用医薬品の臨床試験に関する欧州議会及び理事会の規則（EU）No 536/2014がある[154]。これらの規制によると、これらの製品の製造工程、管理、発売はGMP基準の下で実施されなければならず、開発中の製品の安全性と機能性を保証する臨床試験を実施しなければならない[154-156]。これに基づき、製造のための第一の要件は、対応する規制当局からGMPとして認定された施設を有し、医薬品製造試験所としての免許を有することである。また、医薬品名や一般的性状、トレーサビリティ情報、使用原材料の安全性試験など、医薬品に関するあらゆる情報を網羅的に記載した承認申請書類を規制当局に登録することも不可欠である。製品の最終承認は、その安全性（第1相毒性試験）と治療適応症に対する有効性（第2相および第3相）を確認するための第1相臨床試験が完了するまで与えられない。

MBPに関する規制の枠組みを調和させるための努力と、投資の増加および臨床試験における満足のいく結果により、現在、3つの製品が承認されている。これらの製品は、健康なドナーに由来し、クロストリジ オイデス感染症の治療に特化したもので、FDAまたはオーストラリアの医薬品庁に認可されている[157-159]。このような努力にもかかわらず、標準化されていない治療法の規制は、さまざまな国において極めて複雑なままであり、今後、標準化された同等の効能を持つ製品の開発が不可欠となっている。

微生物叢を調節する第3世代製品 - 個別化された微生物叢に基づく療法
伝統的な医療は、治療に対する反応の統計的な平均に基づいており、多くの人に有効な治療が誰にでも適用されるため、結果はまちまちである。このアプローチでは、各患者のユニークなヒトおよび微生物の遺伝子プロファイルが、疾患プロファイルや治療反応に影響を与えることは考慮されず、治療オプションを選択する際にはすべてを考慮する必要がある。これが精密医療の基礎であり、マイクロバイオーム・プロファイル、腫瘍遺伝学（がん治療の場合）、その他の患者変数とともに個人のユニークな遺伝的シグネチャーを利用することで、医療専門家が各個人に最適な治療方針を決定できるようにするものである[66]。

ショットガン・メタゲノミクスによって、身体のさまざまな部位や多様な健康状態にまたがるヒトのマイクロバイオームに関する膨大な量の情報の生成が可能になった[9,160-163]。主座標分析（Principal Coordinate Analysis）のような従来の計算手法と組み合わせることで、この手法は、特定の病状や健康状態、治療薬に対する反応に関連する重要な分類学的・機能的微生物の特徴に光を当ててきた。しかし、これらの方法はコストが高く、大規模な解析には効果がなく、特定の情報や研究変数の選択が必要である。このような限界から、主要なシグネチャーや複雑な宿主-マイクロバイオーム相互作用を発見するために、高度なディープラーニング（DL）アルゴリズムなどのデータマイニングや強化された人工知能（AI）アプローチの利用が加速している［図3］。

臨床試験におけるマイクロバイオーム研究から得られる情報は広範かつ不均一であり、一般的にマイクロバイオームデータ、臨床データ、環境データから構成される。AIアルゴリズムはこれらの断片を統合し、そうでなければとらえどころのない隠れたパターンや関係を明らかにする。AI（学習や問題解決など、人間の精神に関連する認知機能を模倣した機械）を通じて、コンピュータシステムは数学的・論理的手法を用い、利用可能な情報から学習し、意思決定を行う[164,165]。機械学習（ML）は、AIを実装する方法の一つであり、アルゴリズムが学習し成長するようにデータで訓練される。MLシステムは、生データから選択された特徴を抽出し、それを用いて入力のパターンを検出したり分類したりできる学習サブシステムに変換する。これを容易にするために、事前に選択された特徴を必要としない、より洗練されたMLの形態が開発され、DL[166]として知られている。全体として、DLはMLのサブセットであり、MLはAIのサブセットである[167]。

健常者と疾患患者のマイクロバイオームデータで学習したMLモデルは、それぞれのグループに関連するパターンを特定し、疾患の早期発見とモニタリングのための潜在的なバイオマーカーを発見することができる[168-171]。現在、いくつかのMLアルゴリズムが臨床研究に用いられている[172]。最も最近のものを2つ挙げると、Suらは、大腸腺腫、CD、大腸癌、心血管疾患、下痢優位型過敏性腸症候群、急性COVID-19症候群、UCの有無を分類する際に高い性能を達成した、疾患診断のための糞便微生物ベースのMLマルチクラスモデルを設計した[170]。一方、Radjabzadehらは、腸内細菌叢の13の細菌分類群（Eggerthella属、Subdoligranulum属、Coprococcus属、Sellimonas属、Lachnoclostridium属、Hungatella属、Ruminococcaceae属、Lachnospiraceae属、Eubacterium ventriosum属、Ruminococcusgauvreauiigroup属、およびRuminococcaceae科を含む）とうつ病の症状との関連を発見した[173]。さらに、マルチオミクスデータ（ゲノミクス、トランスクリプトミクス、メタボロミクス）と臨床および人口統計学的情報を組み合わせたMLモデルは、マイクロバイオームとヒト宿主の間の複雑な相互作用を明らかにするためにすでに使用されている[174]。

MLやDLアルゴリズムから得られるマイクロバイオームの構成（分類）、マイクロバイオームの代謝能力、マイクロバイオームと宿主の代謝相互作用、宿主ゲノム、病歴の完全な統合は、主要な治療標的の同定を可能にし、新規の介入を開発し、異なる患者や病態のための最小限の、さらには個別化されたコンソーシアムを作成するために重要な知識を提供する[175]。同じように、臨床情報や治療反応と並行してマイクロバイオームデータをAIで解析することで、マイクロバイオームが関与するものも含め、特定の介入から恩恵を受ける可能性が高い患者サブグループが特定される。全体として、AIはマイクロバイオーム・プロファイル分析に基づく疾患の診断や、健康的な微生物プロファイルを再確立するための個別化治療の開発への扉を開く。最終的には、マイクロバイオームに基づく治療法を強化するためにAIを利用することで、患者の転帰が改善され、第2世代のマイクロバイオーム治療に伴うリスクや生産上の制約が減少することになる。

将来の展望と結論
前回コメントしたように、C. difficileの治療法としてFMTが成功したことで、マイクロバイオーム療法の研究と規制への扉が開かれた。関連する規制機関から3つの治療法が承認され、世界中で臨床試験の数が増加していることから、マイクロバイオームベースの治療法が今後も続くことは明らかである。とはいえ、これらの療法が効果を発揮する作用機序を完全に理解し、拡張性の向上と安全性の強化を目指した新しい製剤を開発するためには、まだ多大な努力が必要である。加えて、腸内マイクロバイオームと免疫系調節の密接な関係は、AIなどの新しいバイオインフォマティクス・ツールの開発と相まって、患者に合わせた新たなソリューションの開花につながる可能性がある。

マイクロバイオーム研究は急速に発展している分野であり、規制当局だけでなく、研究者や産業界のパートナーからも十分な認知が求められている。腸内細菌叢が関与している可能性のある様々な健康問題や技術的課題に対する最適な解決策を考案するためには、このような認識を共有することが極めて重要である。

宣言
著者らの貢献
アイデアの考案： マルティネスN、カンタブラーナCH、マンリケP、リオス-コヴィアンD

原稿執筆： 原稿執筆：Manrique P、Montero I、Fernandez-Gosende M、Martinez N、Rios-Covian D

図表のデザイン： 図案作成：Manrique P

原稿の下書きと査読： 原稿作成および査読：Manrique P、Rios-Covian D

全著者が最終版の原稿を修正し、承認した。

データおよび資料の入手
該当なし。

財政支援およびスポンサーシップ
Montero IはTorres Quevedo postdoctoral grant (PTQ2020-01141)を、Fernandez-Gosende MはDoctorado Industrial grant (DIN2021-012075)を、いずれもスペイン科学イノベーション省より受けている。

利益相反
著者は全員、微生物ベースの治療薬開発に注力するMicroviable Therapeutics社に所属している。しかし、本原稿において利益相反は存在しない。

倫理的承認および発表の同意
該当なし。

出版に関する同意
該当なし。

著作権
© 著者（複数可） 2024.

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セルヒオ・ルイス-サーベドラSergio Ruiz-Saavedra, ... クララ・G・デ・ロス・レイエス・ガビランクララ・G・デ・ロス・レイエス・ガビラン
オープンアクセス｜レビュー｜27 Nov 2023
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