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疫学
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出版：2009年4月7日
プロトンポンプ阻害薬と胃癌リスク：集団ベースのコホート研究

https://www.nature.com/articles/6605024

A H Poulsen, S Christensen, ...S Friis 著者一覧
British Journal of Cancer 100巻 1503-1507ページ (2009)この論文を引用する

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概要
プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用は高胃血症を引き起こし、これは消化管新生物と関連している。1990～2003年にデンマークの北ユトランド（North Jutland）で実施された住民ベースの医療登録を用いて、PPIの使用と胃癌リスクとの関連を評価した。PPI（n=18790）またはヒスタミン-2-拮抗薬（H2RA）（n=17478）の新規使用者と非使用者における発生率を比較した。複数の交絡因子で調整した罹患率比（IRR）の推定にはポアソン回帰分析を用いた。逆因果の可能性に対処するため、1年間のラグタイムを組み込んだ。PPI使用者では109例、H2RA使用者では52例の胃癌が同定された。1年間のタイムラグを考慮した結果、胃癌のIRRは非使用者と比較してPPI使用者で1.2（95％CI：0.8-2.0）、H2RA使用者で1.2（95％CI：0.8-1.8）であった。これらの推定値は、ラグタイムを考慮しない場合の有意なIRR全体がそれぞれ9.0と2.8であったのとは対照的である。ラグタイム解析では、H2RA使用者または非使用者と比較して、PPI使用者で処方回数が最も多い、または追跡期間が最も長い患者でIRRの増加が観察された。今回の結果は、PPI使用と胃癌罹患との関連に、逆因果と適応による交絡が大きく影響していることを指摘しているが、PPI使用者で処方数が最も多く、追跡期間が最も長い患者で罹患率が増加しているという所見は、さらなる調査が必要である。

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主な内容
プロトンポンプ阻害薬（PPI）の長期安全性には懸念がある。PPIによって引き起こされる胃酸分泌の大幅な減少はガストリンの分泌を増加させ、ほとんどのPPI使用者は中等度の高胃酸血症を有する（Lamberts et al, 1988; Klinkenberg-Knol et al, 1994）。ガストリンは消化管粘膜に栄養作用を及ぼし、高ガストリン血症は胃カルチノイド、胃癌および大腸癌のリスク増加と関連している（Havu, 1986; Laine et al, 2000; Gillen and McColl, 2001; Waldum et al, 2005; Kuipers, 2006）が、PPI使用と大腸癌リスクに関する最近の結果は安心できるものである（Robertson et al, 2007; Yang et al, 2007; van Soest et al, 2008）。エンテロクロマフィン様細胞の過形成は、PPIの長期使用者に認められており（Lamberts et al, 1993; Eissele et al, 1997; Klinkenberg-Knol et al, 2000）、ヘリコバクター・ピロリ（H. Pylori）感染患者では、PPIの長期使用は胃腺癌の前駆症状である萎縮性胃炎（Kuipers et al, 1996）の発生率の増加と関連している（Uemura et al, 2001; Ye and Nyren, 2003）。

PPIの使用と胃癌との関連を評価した疫学研究はほとんどない。英国の集団を対象とした2つの研究では、PPI使用者における胃癌リスクの増加が報告されているが、その原因は逆因果の可能性が高いか、適応による交絡であるとされている（Bateman et al, 2003; Garcia Rodriguez et al, 2006）。PPIが広く使用され、発癌の可能性に関する未解決の疑問があることから、デンマークのPPI使用者の大規模な集団ベースのコホートにおいて、PPIの使用と胃癌のリスクとの関連を検討した。

材料と方法
1990年から2003年にかけて、デンマークの北ユトランド郡（人口約500,000人）において集団ベースのコホート研究を実施した。デンマークの国民医療制度では、すべてのデンマーク国民が税金で賄われる公的医療サービスを自由に利用でき、PPIやヒスタミン-2-拮抗薬（H2RA）を含むほとんどの処方薬の払い戻しを受けることができる。すべての医療サービスは、性別と生年月日をコード化したデンマーク国民全員に割り当てられた市民登録番号を使って、個々の患者に登録される。この番号を使用することで、各個人の処方履歴と入院履歴を完全に識別することができる。

1968年以来、全人口の生命状態と居住地に関する情報を提供しているDanish Civil Registration Systemを用いて、1989年1月1日に北ユトランド郡に居住していた、調査期間中に40～84歳のすべての個人を同定した。がんの正確かつ事実上完全な全国的把握が可能なDanish Cancer Registryへのリンクにより、研究開始（1990年または40歳）以前にがん（非黒色腫皮膚がんを除く）の既往歴があるすべての個人を除外した（Storm et al, 1997）。新規の酸抑制薬使用者のみを対象とするため（Ray, 2003）、1989年中にPPIまたはH2RAの処方箋を提出した人、あるいは研究期間中に40歳になる前（すなわち、解析対象となる前）にPPIまたはH2RAの処方箋を提出した人はすべて研究対象から除外した。最終的な調査集団は280 872人であった。

北ユトランド郡では、1989年に開始されたオーフス大学病院の研究データベースに、すべての薬局からの処方データが電子的に転送されている（Gaist et al, 1997）。このデータベースには、払い戻し可能な薬剤について調剤されたすべての処方箋について、薬剤の種類と量（ATC分類システムによる）、薬局での調剤日、個人の市民登録番号などの重要な情報が登録されている。PPI（ATCコードA02BC）の使用は、調査期間中にPPIの処方箋を2枚提出したことと定義し、H2RAも同様に使用（ATCコードA02BA）とした。薬剤の非使用は、いずれかの薬剤の処方が2回未満と定義され、混合使用（PPIとH2RAの両方の処方が2回）は評価されなかった。PPIとH2RAの使用適応については、処方データベースに記録されていなかったため、有効な情報を得ることができなかった。

データベースから、ピロリ菌除菌療法を受けた患者、すなわち調査期間内に3種類の抗生物質（アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール；ATCコード： Malfertheinerら、2006年）。さらに、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）（ATCコード：M01A、N02BA01、N02BA51、B01AC06）の処方データも入手した。

北ユトランド郡で胃カメラ検査（Danish Classification of Surgical Procedures and Therapies (Danish Board of Health, 1989, 1995) code: 91010 (1977-1995); UJD02, UJD05 (1996-2005) ）を受けたすべての患者を、すべての非精神科入院（1977年以降）および外来受診（1995年以降）の情報を含む郡病院退院登録から同定した（Andersen et al, 1999）。胃カメラ検査の正確な日付が入手できない場合は、入院初日を用いた。胃がん症例の診断に使用された胃カメラ検査の登録を除外するため、すべての胃カメラ検査の日付に1年を加えることで、打ち切りイベントの1年前に˗実施された検査を除外した。

喫煙およびアルコール依存症の代理指標は、病院および処方箋登録の情報から評価した。重度の喫煙者については、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（ICD-8：490-492；ICD-10：J40-44）の初回入院に関する情報を入手した。アルコール多飲者については、アルコール中毒の治療に使用される薬剤（ジスルフィラム、アカンプロサート、ナルトレキソン）の処方が最初に記録された日を特定した（ATCコード： N07BB01、03、04；V03AA01、02）、または精神・神経疾患、消化器疾患、アルコール中毒を含むアルコール関連疾患による入院（ICD-8：291、303、57109、57110、57710、979、980；ICD-10：F10、G312、G621、G721、I426、K292、K70、K860、R780、T51、Z721）。

胃がんおよびその他のがんの初発診断に関する情報は、Danish Cancer Registryから入手した。胃がん症例は、国際疾病分類第7版（ICD-7）の修正デンマーク版に従って、地形的頭部分類151により同定した。がん症例の40％以上が特定不能の胃がん（ICD-7：151.0）に分類されたため、胃の部分部位による関連を有意に評価することはできなかった。

対象者は1990年1月1日または40歳のいずれか遅い時点で研究集団に入り、原発性胃がん、他の原発性がん（非黒色腫皮膚がんを除く）、85歳、死亡、北ユトランド郡からの移動、2003年12月31日、またはPPIまたはH2RA使用者については他の薬剤の2回目の処方時（すなわち、混合使用）で打ち切られた。

研究対象者の滞在時間は、PPIまたはH2RAの使用に応じて、曝露時間（2回処方）（PPIまたはH2RAの使用）と非曝露時間（2回処方未満）（PPIとH2RAの両方の非使用）に分けられた。最初のPPIまたはH2RA処方と2回目のPPIまたはH2RA処方との間の人の時間は、未曝露として扱われた。PPIまたはH2RAの使用期間は、さらに2回目の処方からの追跡期間に基づいて4つの曝露期間（＜1年、1年、2-4年、5年以上）に分類された。PPIまたはH2RAを使用した期間は、処方された回数（2-4回、5-14回、15回以上）によっても分類された。

統計解析
対数線形ポアソン回帰分析を用いて、非使用者と比較したPPIおよびH2RA使用者の胃癌発生率比（IRR）を算出した。PPI使用と胃癌に関する原病性バイアス（逆因果）の潜在的な影響を最小化するために、年齢と治療シフトを除き、胃癌診断日または打ち切り日から1年を引くことにより、主要解析に1年のラグタイムを組み込んだ。未測定の交絡因子を考慮する試みとして、PPIとH2RAの使用者を処方頻度と追跡期間において同等の層で直接比較したIRR推定値も計算した。

すべての解析は、暦期間（1990-1996年、1997-2003年）、性別、年齢（40-49歳、50-59歳、60-69歳、70-85歳）、H. pylori除菌療法歴（あり／なし）、胃カメラ検査（胃癌診断の1年以上前、またはその他の打ち切りイベント）（あり／なし）、COPD（あり／なし）、アルコール関連入院または治療（あり／なし）、NSAIDsの使用歴（0-1回、2回以上処方）で調整した。ヘビースモーキングとアルコール乱用の代理変数は、リスク推定値に有意な影響を及ぼさなかったため、最終モデルから除外された。被験者は、共変量と曝露変数のカテゴリー間を経時的に変更することができた。各カテゴリーレベル内では、すべての変数を時間的に独立したものとして扱った。

統計解析はSAS9.1で行った。

結果
H2RA処方歴が2回未満のPPI新規使用者は18 790人、PPI処方歴が2回未満のH2RA新規使用者は17 478人であった。1年間のタイムラグを考慮すると、PPIの新規使用者は15,065人、H2RAの新規使用者は16,176人であった。両群の特徴を表1に示す。PPI使用者はH2RA使用者よりやや年齢が高く、NSAIDsの使用がやや多かった。PPI使用者のうち、ピロリ菌除菌療法を受けた者は13人、H2RA使用者の4％であった。PPI使用者の47％、H2RA使用者の33％（表1）、全調査集団の11％に胃カメラ検査の記録（イベントの打ち切り1年前）がみられた（結果は示さず）。PPIの使用は研究期間中に著しく増加した。オメプラゾールはPPI使用の大部分を占め、シメチジンは最も処方頻度の高いH2RAであった。遅発性試験集団においても同様の特性分布がみられた（データは示されていない）。

表1 PPIとH2RAの独占的使用者の特徴
フルサイズの表
全体として、PPI使用者は66,630人年、平均追跡期間は3.5年（範囲：0〜13.8年）、H2RA使用者は90,904人年（平均：5.2年、範囲：0〜13.9年）であった。1年間のタイムラグを考慮すると、PPI使用者では51 854人年（平均：3.4年、範囲：0-12.8年）、H2RA使用者では81 256人年（平均：5.0年、範囲：0-12.9年）となった。ラグタイム解析では、PPI使用者1111例とH2RA使用者5673例は追跡期間中に他の薬剤を使用したため打ち切られた。PPI使用者では109例、H2RA使用者では52例の胃癌が観察された。PPI、H2RAともに非使用者（2処方未満）と比較した胃癌のIRRは、全体（ラグタイムを考慮しない）でPPI使用者では9.0（95％CI：6.9-11.7）、H2RA使用者では2.8（95％CI：2.0-3.7）であった（データは示さず）。

ラグタイム解析の結果を表2に示す。胃癌のIRRは、非使用者と比較して、PPI使用者では1.2（95％CI：0.8-2.0；曝露症例24例に基づく）、H2RA使用者では1.2（95％CI：0.8-1.8；曝露症例30例に基づく）であった。PPI使用者とH2RA使用者を比較すると、PPI使用者のIRRは全体で1.3（95％CI：0.7-2.3）であった。PPI使用者を追跡期間で層別化すると、非使用者（IRR 2.3、95％CI：1.2-4.3）またはH2RA使用者（2.4、95％CI：0.7-8.0）と比較して、追跡期間が1年未満の胃癌のIRRが増加した。中間の追跡期間（1〜4年）では、対応するIRRはいずれの比較でも単一未満であったが、追跡期間が5年以上のPPI使用者では、非使用者との比較でIRRが2.3（95％CI：1.2〜4.3）、H2RA使用者との比較でIRRが1.8（95％CI：0.6〜5.0）であった。

表2 PPIとH2RAの両方を独占的に使用している人とPPIとH2RAの両方を使用していない人、およびPPI使用者とH2RA使用者を比較した胃癌の調整済み発生率比
フルサイズの表
層別化により、胃酸抑制薬非使用者と比較した場合、PPI処方回数が2〜4回で0.8（95％CI：0.4-1.6）、15回以上で2.1（95％CI：1.0-4.7）と、処方回数の増加とともにIRRが増加することが示された。しかし、同程度の処方回数のH2RA使用者と比較すると、明確なパターンは見られず、15回以上の処方に関連するIRRは1.4（95％CI：0.5-4.3）であった。

ラグタイム解析におけるPPI使用者をピロリ菌除菌歴の有無で層別化すると、胃酸分泌抑制薬非使用者と比較して、IRRはそれぞれ3.3（n=7；95％CI：1.5-7.2）および1.1（n=17；95％CI：0.7-1.9）となった（データは示さず）。

胃癌の大部分は腺癌であった。PPI使用者で観察された2つの胃腫瘍はカルチノイドに分類され、いずれも2回目のPPI処方から1年以内に診断された。H2RA使用者ではカルチノイドは観察されなかった。

考察
このプロスペクティブな集団ベースのコホート研究において、PPIまたはH2RA使用者における胃癌のリスク推定値は、1年間のタイムラグを考慮してもほぼ一致した。これは、ラグタイムなしの解析ではPPIまたはH2RA使用者における胃癌の全発生率が大幅に増加したのとは対照的である。タイムラグを置いた解析では、胃酸抑制薬の非使用者やH2RA使用者と比較した場合、PPI使用者のうち最も処方回数が多い、あるいは追跡期間が最も長い患者でリスク推定値が増加することが観察された。

胃酸抑制薬と胃癌に関する先行研究でも、治療開始後1年以上経過したPPI使用による胃癌リスクの増加が報告されている（Bateman et al, 2003; Garcia Rodriguez et al, 2006）。18,000人の英国人PPI使用者のコホートでは、胃癌による死亡リスクが7倍増加したが、追跡調査4年目までに消失したことから、これはPPI使用との因果関係ではなく、適応症による交絡が原因であることが示された(Bateman et al, 2003)。General Practice Research Databaseに基づく最近の症例対照研究では、3年以上PPIを使用している患者では非噴門部胃癌のリスクが3倍（OR 3.0、95％CI：1.0-9.0）に増加したが、H2RAを長期間使用している患者では過剰リスクはなかった（OR 0.9、95％CI：0.5-1.8）ことが報告されている（Garcia Rodriguez et al, 2006）。PPI使用者における過剰リスクは、潰瘍を適応とする患者にほぼ限定されていた。著者らは、胃潰瘍は胃の新生物と関連しているため、過剰な癌リスクが潰瘍に起因するものなのか、PPI使用に起因するものなのかを決定することはできないと主張した(Garcia Rodriguez et al, 2006; McColl, 2006)。

PPIの処方数が最も多い、あるいは追跡期間が最も長い患者において胃癌が過剰であるという我々の所見は、1年のタイムラグを考慮に入れても、胃癌との因果関係と一致するだろう。しかし、より可能性の高い説明は、ピロリ菌感染が胃潰瘍-したがってPPI治療-と胃癌の両方に関連する根本的な危険因子として作用しているという、適応による交絡である（PPI使用者の13％に対してH2RA使用者の4％が除菌療法を受けていた）。PPI使用者における過剰リスクは、ピロリ菌の除菌歴のある人に限定される（IRR=3.3）という観察結果は、この解釈を支持するものである。一方、PPI使用者と基礎疾患や併存疾患の点で類似していると思われるH2RA使用者と比較した場合にも、追跡期間の延長に伴う胃癌リスクの増加が認められたが、これらの推定値は少数に基づくものであった。さらに、PPIはH2RAよりも強力であるため、PPIとH2RAの使用の比較において重症度による交絡の可能性があるかもしれない。

我々の研究は、薬剤処方と癌診断に関する事実上完全なデータを有する集団ベースのデータベースから情報を収集することで、選択バイアスや情報バイアスの可能性を最小限に抑えたという利点があった。もう一つの長所は、PPIの販売が1989年に開始され、研究期間中はPPIは処方箋でのみ入手可能であったため、適格なPPI使用者の損失を限定した新規使用者デザイン（Ray, 2003）を適用できたことである。H2RAは研究期間中市販されていたが、処方箋でH2RAを入手した人は長期使用者が多く、PPI使用者と同様の適応パターンを持っていたと考えられる。最後に、PPIまたはH2RAのどちらか一方を2回以上処方されたという曝露の定義から、コンプライアンス違反の可能性は低い。

主な限界は、PPIの長期使用者の数が少ないこと、胃癌の亜型に対応できないこと、PPIとH2RAの使用適応を調整できないことである。ピロリ菌感染の影響は評価できたが、除菌療法を受けた研究対象者のみであったため、未治療のピロリ菌感染による交絡が残存し、結果に影響を与えた可能性がある。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用についてはリスク推定値を調整したが、これは胃癌リスクの低下と関連している（Wang et al, 2003）。最後に、我々の研究は統計的精度が比較的低かった。

本研究およびそれ以前の研究で観察されたPPI使用に関連した胃癌の発生率の増加は、適応による交絡の結果である可能性が高い。しかしながら、PPIの長期使用と胃癌リスクとの因果関係の可能性を否定することはできない。この問題を明らかにするためには、PPIの長期使用に関するより大規模な研究が必要であろう。

変更履歴
2011年11月16日この論文は、初出から12ヵ月後に、クリエイティブ・コモンズのライセンス条項に変更するために修正された。
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謝辞
本研究は、International Epidemiology Institute（IEI）、Clinical Epidemiological Research Foundation、Western Danish Research Forum for Health Sciences、Karen Elise Jensen Foundationの支援を受けた。

著者情報
著者および所属
デンマークがん協会がん疫学研究所、Strandboulevarden 49、コペンハーゲン、DK-2100、デンマーク

A H Poulsen, J H Olsen & S Friis

オーフス大学病院臨床疫学部、Ole Worms allé 150、オーフス、DK-8000、デンマーク

S Christensen、R W Thomsen、H T Sørensen

国際疫学研究所、1455 Research Boulevard、Rockville、20850、MD、USA

J K McLaughlin

バンダービルト大学メディカルセンター医学部、バンダービルト・イングラム総合がんセンター、ナッシュビル、37232、テネシー州、USA

J K McLaughlin

筆者
A H Poulsenにご連絡ください。

権利と許可
原著論文発表の12ヶ月後より、本論文はCreative Commons Attribution-NonCommercial-Share Alike 3.0 Unported Licenseの下でライセンスされる。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/。

転載と許可

この記事について
引用
Poulsen, A., Christensen, S., McLaughlin, J. et al. プロトンポンプ阻害薬と胃癌リスク：集団ベースのコホート研究。Br J Cancer 100, 1503-1507 (2009). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605024

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受領
2008年12月19日

改訂
2009年3月13日

受理
2009年3月13日

発行
2009年04月07日

発行日
2009年05月05日

DOI
https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605024

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キーワード
胃の新生物
プロトンポンプ阻害薬
ヒスタミン2拮抗薬
リスク
コホート研究
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ヘリコバクター・ピロリ保有者におけるラニチジンの使用と胃がん
シュリア・クマールDavid S. GoldbergDavid E. Kaplan
消化器疾患と科学（2022年）

制酸剤使用とがんリスクとの関連：系統的レビューおよびメタ解析
ソン・ヒョンジンNakyung JeonPatrick Squires
ヨーロッパ臨床薬理学雑誌（2020年）

ヘリコバクター・ピロリ感染： 臨床管理の新事実
Peter MalfertheinerMarino VeneritoChristian Schulz
消化器病学における最新の治療オプション（2018年）

ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Br J Cancer） ISSN 1532-1827（オンライン） ISSN 0007-0920（印刷物）

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