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洗浄微生物叢移植は筋萎縮性側索硬化症の悪化を止めた： 最初の症例報告とナラティブレビュー

哉百名

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J Biomed Res： 69-76. オンライン公開2022年6月28日。
PMCID: PMC9898040PMID: 35821195
洗浄微生物叢移植は筋萎縮性側索硬化症の悪化を止めた： 最初の症例報告とナラティブレビュー

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9898040/



Gaochen Lu,1,2 Quan Wen,1,2 Bota Cui,1,2 Qianqian Li,1,2 and Faming Zhangcorresponding author1,2,3,4,*.
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要旨
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、上下の運動ニューロンの変性を特徴とする進行性麻痺疾患として知られており、平均生存期間は3～5年である。腸内細菌叢と神経変性との間に双方向の関連があることを示唆するエビデンスが増えつつある。ここでは、ALSの女性症例1例について報告することを目的とした。この症例は、12ヵ月の経過観察中に、経内視鏡的経腸チューブによる糞便微生物叢移植（FMT）を改良した洗浄微生物叢移植（WMT）の恩恵を受けた。特筆すべきことに、この患者が受けた頭皮の外傷は、その後、処方された抗生物質で治療されたが、ALSの悪化を引き起こした。その後のレスキューWMTは、迅速な改善で病気の進行を止めることに成功した。プラトーと逆転はWMTの全過程で起こった。最初のWMTから最後のWMTまでの便と血液サンプルを採取し、動的な微生物とメタボローム解析を行った。その結果、微生物とメタボロームが病気の状態と一致して変化する傾向が観察された。この症例報告は、ALSの治療にWMTを用いた直接的な臨床エビデンスを初めて示したものであり、WMTがこの難病と呼ばれる疾患をコントロールする新たな治療戦略となる可能性を示している。

キーワード：糞便微生物叢移植、マイクロバイオーム、有効性、神経変性、筋萎縮性側索硬化症
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はじめに
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、多臓器の機能障害を伴う全身性の疾患である。ALS患者の臨床症状は多岐にわたる。最も一般的なものは、筋力低下と四肢の運動障害である[1]。罹患例の25％では、口咽頭筋の病変を伴うulbar-onset ALSが発症し、嚥下や発話の機能に影響を及ぼす[1]。運動障害に加え、前頭葉や側頭葉の変性により認知障害や行動障害をきたす患者もいる。

現在のところ、リルゾール[2]とエダラボン[3]だけがある程度の有効性を示しているが、ALSに特異的な薬剤の開発には多大な努力が払われている。最近の臨床試験では、カルシウム増感剤のレボシメンダン[4]やフェニル酪酸ナトリウムとタウルソジオールの併用[5]（PB-TURSOとして知られている）など、いくつかの薬理学的治療が検討されている。しかし、その結果は満足のいくものではなく、これらの治療法がヒトでの正当な使用として承認されるにはまだ長い道のりがある。

最近の研究で、腸内細菌異常症がマウスとヒトのALS発症の潜在的要因である可能性が示された[6-8]。これらの研究は、ALSの診断に微生物バイオマーカーを利用し、治療にマイクロバイオームを操作できる可能性を示した。また、ALSでは消化管運動機能障害が起こり、胃排出や大腸通過時間の遅延として現れることが報告されている。ここでは、難治性便秘を伴うALS患者において、洗浄微生物叢移植（WMT）が12ヵ月の追跡期間中に有効であった最初のヒト症例を報告することを目的とし、このトピックについて叙述的レビューを交えて考察した。

本研究は、中国南京医科大学第二附属病院研究倫理委員会（[2012] KY No.026）により承認された。この患者の臨床写真の掲載については、インフォームド・コンセントを得た。

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症例報告
48歳の女性が、2019年11月に筋硬直と筋力低下を呈した。彼女はまた、同じ期間、中等度から重度の便秘を訴えていた。2019年秋の初めに、左脚の筋肉のこわばりと脱力を指摘し、その後、筋筋膜炎を発症し、筋萎縮が続き、最初は左脚が侵されたが、明らかな感覚症状を伴わずに徐々に右脚と二の腕に広がった（図1）。生化学、血液学、血管系検査、代謝系検査、感染系検査、呼吸器系検査、脳と脊椎の画像検査などの検査を行ったが、異常はなかった。過去に目立った病歴はなく、悪性腫瘍の家族歴もなかった。神経学的検査では、両脚の筋萎縮と全身の病的反射亢進を伴う四肢の筋緊張亢進が認められた。筋電図検査と神経伝導検査により、頸神経、胸神経、腰仙神経に支配されている筋節に脱神経が認められ、最終的にALSと診断された。

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図1
患者の臨床経過、表現型、評価。

A：患者の臨床経過。B：筋萎縮性側索硬化症患者の手（右）と同年齢の健常手（左）の比較。C：重症度スコアと糞便微生物叢の変化。ALS：筋萎縮性側索硬化症、WMT：洗浄微生物叢移植、ALSFRS-R： ALSFRS-R：Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)、（-）：陰性、（＋）：陽性。

リルゾール、バクロフェン、コエンザイムQ10、ビタミンEを服用していたが、攻撃的な症状が出現したため、2020年11月に南京医科大学第二附属病院に紹介され、WMTによる複雑な難治性便秘の治療を行った。WMTは、自動精製システムと洗浄プロセスに基づく糞便微生物叢移植（FMT）の改良された方法論であり[9]、その方法論は2020年に専門家のコンセンサスによって標準化された[10]。WMTは中国では日常的な臨床技術であり、倫理的承認が必要なだけである。我々は、便秘の治療のために彼女を登録し、特にALSに対するWMTの潜在的な利点を評価した。中腸チューブによる新鮮なWMTの最初のコース以来、便秘は良好にコントロールされていた。筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）、40項目の筋萎縮性側索硬化症評価質問票（ALSAQ-40）、筋緊張の臨床分類、Modified Ashworth Spasticity Scaleは、初回のWMTから満足のいく改善が観察されたため（図1、図2）、中腸チューブまたは大腸経内視鏡的経腸チューブによるWMTを用いた長期治療が患者から強く求められ、専門家グループからも承認された。WMTの開始により、症状はプラトーとなった。筋緊張が低下すると、バランス障害と歩行障害も徐々に改善した。

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図2
患者のいくつかの臨床評価。

A: ALSFRS-R（Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised：筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度改訂版）スコア（0-48、48が最高）の全罹病期間中の変化。B：筋萎縮性側索硬化症評価質問票（ALSAQ-40）の40項目の得点の変化（200-40、40が最高）。C：WMT後12ヵ月間の筋緊張の臨床的分類（0-4、2：正常、3：軽度から中等度の増加、4：重度の増加）の変化。D: WMT後12ヵ月間のModified Ashworth Spasticity Scaleの変化（0-4、0：正常）。E-P: ALSFRS-Rの12の下位尺度の罹病期間中の変化。X軸はWMT前後の月数を示す。WMT：洗浄微生物叢移植。

WMT開始数ヵ月後、不慮の転倒により頭皮に外傷を負い、その後ALSFRS-Rの明らかな転機が訪れた。頭皮外傷に起因する潜在的な細菌感染をコントロールするため、別の病院で11日間、抗生物質（注射によるアモキシシリンナトリウムとクラブラン酸カリウム）が投与された。彼女の運動制限はピークに達し、車椅子に頼らざるを得なかった。筋緊張は最悪の状態に戻った。前病院を退院後すぐに当科に紹介され、WMTを受けた。このレスキューWMTのコースは、短期間で改善し、再び病気の進行を止めることに成功した。彼女は車椅子から降り、人の手を借りて歩けるようになり、筋緊張も緩和された。この改善は、この報告書を提出するまで、WMTのコースを繰り返すことによって維持された。WMTはすべて洗浄したての微生物叢を使用し、投与量は各WMTとも4～5ユニット（1ユニット＝1.0×1013菌）であった。この患者は、WMTの方法に関する南京のコンセンサス[9-10]に従って、2～3ヵ月ごとにWMTコースを繰り返し受けた。この患者は、経過観察中にALSを標的とする薬剤を変更したり追加したりすることはなかった。

微生物分析の結果、WMT治療後の患者の腸内細菌叢の多様性と組成は、健常なドナーのそれに近いことが示された（図3）。WMT後に良好にコロニー形成されたドナーの細菌の中には、ファーミキューテス門や疣贅蝸牛門、プレボテラ属、ルミノコッカス属など、ALSの治療成績に寄与している可能性があるものがあった（図1）。また、WMT後のALSFRS-Rでは、Proteobacteria門などの潜在的に有害な細菌の変化傾向が変化した。抗生物質によって乱されたマイクロバイオームとメタボロームがWMTによって再構築された（図3、図4）。WMT後の短期および長期の経過観察において、有害事象は観察されなかった。

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図3
患者とドナーの16S rRNA配列決定による糞便微生物叢の解析。

A：WMT前後のα多様性のシャノン指数曲線、シンプソン指数曲線、チャオ指数曲線、ACE指数曲線の変化。B: PCAとPCoAモデルのスコアマップ。C: 属レベルでのクラスター木と棒グラフの組み合わせ分析。D: 門レベルでの種分布のヒストグラム。A群およびB群：それぞれベースライン時およびフォローアップ時のドナーおよび患者からの便検体、A1-A6：1回のWMTごとに異なるドナーの便検体、B1-B7：WMT前および第1回、第2回、第3回、第4回（抗生物質投与後）、第5回、第6回WMT後（WMT開始から12ヵ月フォローアップまで）の患者の便検体、PCA：主成分分析、PCoA：主座標分析、WMT：洗浄微生物叢移植。

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図4
患者のWMT前後のLC-MSによる血清代謝物の分析。

AおよびB：ポジティブモードおよびネガティブモードにおけるOPLS-DAモデルのスコープマップ。C: 差分代謝物のZスコア。D:差分代謝物の階層的クラスタリングヒートマップ。S1～S7：WMT前、およびWMT1回目、2回目、3回目、4回目（抗生物質投与後）、5回目、6回目（WMT開始から12ヵ月フォローアップまで）後の患者の血清サンプル。S15群は、ALSFRS-Rのスコアが最も悪かった2群（WMT前と抗生物質投与後）を示す。S23467群はその他のWMTコースを示す。WMT：洗浄微生物叢移植、OPLS-DA：潜在構造への直交投影判別分析、LC-MS：液体クロマトグラフィー質量分析。

に進む：
考察
近年、微生物叢-腸-脳軸の概念が大きな関心を集めている。しかし、糞便中の微生物相は非常に複雑であるため、WMTの方法論や特定の微生物に関連するメカニズムは、従来の手作業によるFMTとは異なる。本症例では、便秘を治し、ALSの症状を緩和することに成功した。WMTは、てんかんを合併したクローン病[11]、振戦を伴う過敏性腸症候群[12]、便秘を伴うパーキンソン病[13]、消化器症状を伴う成人アスペルガー症候群[14]などに有効であることが報告されている。健康なヒトドナーからのWMTは、ツリーシュルーの光誘発ストレスによる異常変化の回復を促進することができた[15]。注釈として、FMTの特定の方法としてのWMTの用語は、2019年に造語され[9]、コンセンサスレポート[10]によって2020年に発表され、糞便微生物叢の洗浄調製は、移植に関連する安全性、定量的方法および送達を変更する[16]。研究者たちは2014年以来、基本的に臨床でWMTの方法論を使用しており、以前の論文ではFMTに取って代わることさえあった。

この場合、いくつかの細菌はWMT後にうまくコロニー形成したり、蓄積したりした。ファーミキューテス門と疣贅菌門、プレボテラ属、ルミノコッカス属はドナー由来と考えられた。ファーミキューテス門の増加とバクテロイデーテス門の減少は、免疫と中枢神経系の神経内分泌に有益な影響を与えるが、一方、ファーミキューテス門/バクテロイデーテス門比の低下は腸内細菌異常症のマーカーとして使用された[17]。Gioiaら[7]やHertzbergら[18]は、ALS患者の腸内微生物群集は対照群と比較してPrevotella属やRuminococcus属が欠乏しており[16,19]、この患者ではWMT後に増加することを示した。一方、プロテオバクテリア門のような神経毒性または炎症活性を持つ可能性のある細菌は明らかに減少していた。前向き縦断研究により、6ヵ月間のプロバイオティクス投与がALS患者の腸内細菌組成に影響を与えたことが明らかにされている[7]。したがって、有益な微生物叢の介入、例えばプロバイオティクス／プレバイオティクスや微生物叢移植は、炎症の軽減や微生物叢-腸-脳障害の治療に貢献する可能性がある。

この症例では、初期の段階でWMTによって臨床症状とスコアが改善した。しかし、この期間に基づいたエビデンスは、ALSに対するWMTの役割を確認するには十分ではない。Bedlackらは、PRO-ACT（Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials）データベースの中で、16％以上の参加者がプラトー スを経験し、逆転を経験したのは1％未満であったと報告している[20]。しかし、vanら[21]は、20年という期間はALSの診断精度の進歩に合わせるには長すぎるため、上記のデータの出典は慎重に検討すべきであると示唆している。この症例におけるより重要な自信は、頭皮の外傷に対する抗生物質治療によって病状が悪化した後の彼女の経験から来ている。特筆すべきは、この患者は12ヵ月の追跡期間中、ALSの治療薬の使用量を変えなかったし、WMT以外の介入を加えなかったことである。WMTがALSの悪化を食い止めたことは明らかである。ALSのSOD1G93Aモデルにおいて、抗生物質の使用は病気の進行を悪化させることが観察された[6,22]。一般に、微生物叢は、神経活性代謝産物や毒素を直接産生することによって、あるいは免疫系を間接的に調節することによって、さまざまな方法で中枢神経系の神経細胞の健康に影響を及ぼす可能性がある[16]。もう1つの仮説は、微生物叢が中枢神経系にダメージを与える可能性のある炎症性サイトカインの循環レベルに影響を与えるというものである。Blacherら[6]は、Akkermansia muciniphilaのようないくつかのプロバイオティクスをマウスに投与すると、中枢神経系におけるニコチンアミド濃度を増加させることにより、抗生物質によって悪化したALSの症状を減弱させることができると述べている。Coxら[22]は、微生物叢が神経変性ミクログリアを抑制し、代謝産物の産生や中枢神経系に移行する末梢免疫細胞を調節することにより、ALSの進行を遅らせることを発見した。

今回の症例報告には限界がある。この症例は抗生物質による治療を受けていない期間と治療を受けている期間を経験しているが、1症例では臨床的実践を支持する確かなエビデンスを提供するには十分ではないかもしれない。この患者の結果は予備的で観察的なものであり、少なくとも他のALS患者に対するWMTのプロトコールは、WMTの頻度だけでなく、疾患の治療段階やデリバリー方法についても慎重に考慮すべきである。治療法の推奨を行うためには、より持続的なALSの回復とWMTの価値を明らかにするためのランダム化比較試験が必要である[23]。

結論として、われわれは初めてALSの治療にWMTを用いた場合の良好な臨床結果を報告した。本症例の病状は抗生物質の使用により悪化していたが、投与されたWMTは長期間の経過観察により、悪化した病状を回復させることに成功した。今回の臨床知見は、生命を脅かすALSに対する微生物叢に基づく治療に新たな窓を開くものである。

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謝辞
著者らは、China Microbiota Transplantation Systemでデータ収集を行ったJie Zhang、Yaoyao Chen、Pan Liに感謝する。

謝辞
資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（助成金番号81873548）および南京医科大学範大明総合医学研究基金の助成を受けた。

研究目的
脚注
CLC番号： R744.8、Ducument code： B

著者らは利益相反はないと報告している。

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参考文献

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