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うつ病における腸内細菌叢の乱れ：血液中の代謝シグネチャーに焦点を移す

https://www.nationalelfservice.net/microbiome/gut-microbiome-disruptions-in-depression-shifting-the-focus-to-metabolic-signatures-in-blood/

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27
2023
nadine-primeau--ftWfohtjNw-unsplash
毎年、世界の成人人口の6％が、大うつ病（MDD）という衰弱性の精神健康障害を経験していると推定されている（Otte et al.） うつ病の神経生物学的基盤についてはかなりの不確実性が残っており、診断の支援と治療選択肢の改善のために新たな手がかりが早急に求められている。新たな治療標的が首の上ではなく下にあるとしたらどうだろうか？

前臨床研究からの説得力のある証拠は、脳機能と行動の制御における腸内細菌叢の役割を支持している（Donoso et al.） この研究をベンチサイドからベッドサイドに移そうとする試みは、著者らを含め、消化管に常在する微生物群集の組成評価を数多く行ってきた（Bastiaanssenら、2020；Radjabzadehら、2022）。しかし、このような研究から得られた知見は、共通のシグナルがいくつか現れ始めているものの、一貫していないことが多い（McGuinness et al.） うつ病における腸内細菌叢のメカニズム的役割を理解するためには、形から機能へと焦点を移す必要がある。うつ病における腸内細菌に関しては、誰がそこにいるかではなく、彼らが何をしているかが重要であり、微生物の欠落や枯渇は、宿主と微生物の重要な相互作用の喪失にもつながる可能性がある。

Aminたちは、MDDの血中代謝シグネチャーと腸内細菌叢との関連を調べることで、これらの未解決の疑問のいくつかを調べようとした（Amin et al.）

うつ病の神経生物学は複雑で、十分に理解されていない。腸内細菌叢と血中メタボロームとの相互作用は、パズルの重要な欠片になるかもしれない。
うつ病の神経生物学は複雑で十分に理解されていない。腸内細菌叢と血中メタボロームとの相互作用は、パズルの重要なミッシングピースになるかもしれない。

研究方法
英国バイオバンクの50万人以上のコホートのうち、Aminらは血液サンプルを提供した37歳から73歳の参加者を調査した。生涯大うつ病性障害（MDD）および再発性大うつ病性障害（MDD）が含まれた。双極性障害、精神分裂病、精神病、その他の精神疾患の患者は除外された。比較のために、ベースライン時にうつ病を報告しなかった健常対照者も含まれた。

118,466人のランダムサブセットにおいて、ハイスループット1H-NMRメタボロミクスを用いて血漿代謝物を評価した。代謝物とMDDの間に観察された関連性の方向を決定するために、双方向2標本メンデルランダム化が用いられた。BBMRI-NLおよびPREDICT研究の結果は、再現を目的として使用された。メンデルランダム化とうつ病における食事の役割については、Crick D (2023)による最近のMental Elfブログで読むことができる。

結果
生涯MDD患者6,811人を健常対照51,446人と比較し、大うつ病性障害（MDD）再発患者4,370人を健常対照62,508人と比較した。年齢、性別、いくつかの生活習慣要因、飲酒、肥満度、喫煙、教育、心血管疾患のための薬物使用、その他の技術的共変量を組み込んだ完全調整モデルにおいて、測定された249代謝物のうち124代謝物がMDDと有意に（FDR < .05）関連していることがわかった。

著者らは、MDDでは総一価不飽和脂肪酸とその総脂肪酸に対する比率が有意に増加することを報告した。一方、リノール酸と多価不飽和脂肪酸の総脂肪酸に対する比率は、MDD患者では有意に減少していた。アポリポ蛋白A1、コレステリルエステル、クエン酸、スフィンゴミエリンはすべてMDDで有意に減少し、アラニンとピルビン酸は有意に増加した。生涯MDDと再発性MDDでも同様の所見が記録された。このことは、脂質代謝またはエネルギー産生のいずれかに重要な代謝物に変化があることを示している。

Aminらの研究で同定された代謝物は、BBMRI-NLコンソーシアムで報告された知見とよく一致していた（Bot et al.） MDDとオメガ6、多価不飽和脂肪酸、クエン酸、ピルビン酸との関連は、PREDICT研究（Dunlop et al.2012）のデータでも再現された。脂質代謝（細胞移動、アポトーシス、オートファジー、細胞分裂、免疫系機能に重要）に関与することが知られている2つの主要代謝物、クエン酸、ピルビン酸を含む49の代謝物、またはエネルギー供給に使用される代謝物について、新たな関連が報告された。

メンデルランダム化分析により、低・超低比重リポ蛋白、中比重リポ蛋白、脂肪酸の変化がMDDと関連することが示唆された。高比重リポ蛋白、アポリポ蛋白A1、トリカルボン酸サイクルの代謝産物で観察された変化とMDDとの関連を示す証拠はなかった。

マイクロバイオーム研究を理解するためには、微生物がすべての生命体と同様に、しばしばグループやタイプに分類されることを思い出すことが重要である。この分類は、門→綱→目→科→属→種→株と続く。シーケンス研究ではまず、腸内細菌叢を構成的なレンズを通して捉え、糞便サンプルに存在する分類群を同定するために参照データベースを使用します。このアプローチの目的は、特定の分類群（微生物の科、属、種など）と、例えば特定の症状や代謝産物との間に重要な関連があるかどうかを確認することである。これについては、Bastiaanssenらの2019年の総説に詳しい。しかし、私たち自身の家族のように、すべてのメンバーはしばしば独自の特徴を持っており、解像度が高ければ高いほど良い！

Aminら2023は、MDDの代謝シグネチャーと腸内微生物分類群との相関に基づく代理関連を用いて、MDDと有意に関連する223の細菌分類群を発見した。科レベルでは、RuminococcaceaeとClostridiales目に属する他の科がMDDと負の相関を示した。LachnospiraceaeおよびEubacteriaceaeとMDDとの間には正の相関が報告された。 メタノバクテリウム科、ロドスピリル科、デスルホビブリオナ科、パスツレラ科、ナイセリア科、オキサロバクター科、ポルフィロモナド科、リケネラ科、プレボテラ科など、多くの科がMDDと負の相関を示した。これらの分類群の多くは、以前にうつ病のようなストレス関連疾患と関連しており、これらの腸内微生物が生物学的異常や症状発現に寄与するかどうか、あるいはどのように寄与するかを理解するための今後の研究の重要な手がかりとなる。この情報は、腸内細菌叢の組成を変えることに基づいた新たな治療介入につながる可能性がある。

研究により、MDDにおけるエネルギー代謝と脂質代謝の乱れが明らかになったが、その一部は腸内細菌叢の組成の変化によって引き起こされている可能性がある。
この研究は、大うつ病性障害におけるエネルギー代謝と脂質代謝の乱れを明らかにし、その一部は腸内細菌叢の組成の変化によって引き起こされる可能性がある。

結論
本研究で同定されたバイオマーカーとの関連は、うつ病におけるミトコンドリア代謝の破綻の可能性を示している。さらに、報告された脂質代謝の変化は、これらの代謝物の循環レベルの微生物による制御を反映している可能性が高い。メンデルランダム化の結果は、脂質代謝におけるこれらの変化のいくつかは大うつ病性障害（MDD）の疾患過程と関連するが、エネルギー代謝に関与するものは関連しないことを示唆している。

これらの観察結果は、これまでの多くの観察と一致しており、将来、腸内細菌叢を治療標的とすることが、正常な脂質代謝を回復させる有望な戦略となる可能性を示唆している。

腸内マイクロバイオームは、循環脂質レベルを調節することによって、うつ症状のパワーアップに関与しているのかもしれない。
腸内細菌叢は、循環脂質レベルを調節することによって、うつ症状のパワーアップに関与しているかもしれない。

長所と限界
本研究の主な長所は、評価対象のサンプルサイズが大きいことと、記録された観察結果が2つの異なる再現コホートで検証されたことである。また、著者らは交絡因子のコントロールに細心の注意を払っている。このことは、この分野でのさらなる研究を奨励する強固な観察結果を示唆している。

多くの先行研究は、腸内細菌叢の組成評価に依存しており、より機能的な読み出しの必要性が保証されている。そのため、今回報告されたメタボローム解析は非常に歓迎すべきものである。腸内細菌叢と代謝シグネチャーの統合も、この研究からの洞察をさらに深める重要なセールスポイントである。

腸内細菌叢は、宿主と微生物の対話と同様にダイナミックである。長期的な研究は、症状の増減に伴って相互作用がどのように変化するかを理解するために必要である。うつ病の生活体験は人それぞれであり、今後の研究ではさまざまなサブタイプを考慮に入れる必要がある。そうすることで、例えば、現在の観察結果が、うつ病のいくつかのサブタイプにみられる低悪性度の炎症にどのようにマッピングされるのか、あるいはマッピングされるかどうかを理解することができる。この点に関しては、臨床的にMDDと診断された参加者の詳細な表現型（すなわち、観察可能な特徴）を調べることが不可欠であり、参加者の選択基準として自己申告によるうつ病に依存しているため、ここで得られた知見がどの程度一般化されるかは明らかではない。

短鎖脂肪酸、トリプトファンから生成されるインドール、胆汁酸など、ストレス関連疾患におけるさまざまな微生物代謝産物の役割を支持する証拠は数多くある（Caspani et al.） 残念ながら、今回実施したメタボロミクスアッセイは、このような理論を検証するのに十分な広範な範囲ではなかった。さらに、シーケンシングプラットフォームの分類学的解像度が向上すれば、科や属レベルの分析よりも有益な菌株レベルの情報が得られると期待できる。

この研究の主な強みは、報告された観察結果が多数の個体に基づいていること、そして再現コホートが含まれていることである。
この研究の主な長所は、報告された観察結果が多数の個体に基づいていることと、再現コホートが含まれていることである。

実践への示唆
前臨床試験や観察研究から得られた知見を、医療政策や実践に反映させることは困難である。因果関係と関連性を区別するためには、今回報告されたようなヒトを対象とした研究が必要である。今回の研究は正しい方向への重要な一歩ではあるが、新たな推奨や臨床的実施への移行を安全に行うまでには、上記の限界の項で概説したように、まだ多くの未解決の問題が残されている。

うつ病における腸内細菌叢の因果的役割を評価することは、依然として課題である。メンデルランダム化は、ある危険因子と転帰との間の観察的関連が因果的効果とどの程度一致しているかを評価するのに有用なツールである。とはいえ、多くの可能性があり、この研究はいくつかの興味深い可能性を指し示している。

腸内細菌叢は重要なバイオマーカーの貯蔵庫とみなすことができ、その精度は組成的シグナルと機能的シグナルの統合によって高めることができる。このようなアプローチを縦断的評価や患者の詳細な表現型分類と組み合わせることで、症状ベースの分類ではなく、生物学的な情報に基づいた診断アプローチを改善することができる。この点で同様に重要なのは、微生物に依存しないエネルギー代謝のバイオマーカーである。これらの知見を総合すると、うつ病の症状や微生物に依存した観察結果と微生物に依存しない観察結果との関連性についてはさらに詳細な検討が必要であるが、幅広いバイオマーカー・パネルの必要性が指摘されている。

また、所見の特異性を検討することも重要であろう。現在、マイクロバイオームの変化には、現在の診断カテゴリーを超えた診断横断的パターンが存在する可能性が示唆されている（Nikolova et al.2021）。UK Biobankやその他のコホートにおいて、不安障害、双極性障害、統合失調症と診断された人においてもそれが当てはまるかどうかを確認することは、非常に興味深いことである。

今回報告された結果は、腸内細菌叢を操作することが、脂質代謝に関連したバイオマーカーなど、メカニズム指向のバイオマーカーを微調整する有用な戦略である可能性を示している。その確証を得るためには、ランダム化比較試験による介入が必要であり、その重要な選択肢の一つとして、現在さらなる評価が必要である。

因果関係の評価は、動物モデルへのバックトランスレーションを伴う糞便微生物叢移植を用いても達成できる（Gheorgheら2021；Secombeら2021）。これは、うつ病に関連するいくつかの行動特徴についてすでに実証されており（Kelly et al. 明らかに、臨床診断が確定したコホート全体での再現性のさらなる努力は、因果関係を調べるためにここで取られたタイプのアプローチに加えて、非常に重要であろう。答えはこの先にあり、手の届くところにある。

研究結果を医療政策と実践に反映させることは、簡単な答えのない難しい試みである。この研究は、食事による腸内細菌叢の調節が、より良いメンタルヘルスへの道を開く可能性を示唆している。
研究観察を医療政策と実践に反映させることは、簡単な答えのない難しい試みである。本研究は、腸内細菌叢の食事調節がより良いメンタルヘルスへの道を開くかもしれないことを示唆している。

利害関係
ジェラードは、招待講演者としてヤンセン、プロビ、アプセンから謝礼を受け取り、ファーマバイト、レキット、テート＆ライル、ネスレ、フォンテラから研究資金を受け取り、ヤクルトとゼンティバの有料コンサルタントを務めている。また、ヤクルトとゼンティバの有料コンサルタントを務めている。この支援は、このブログの内容に影響を与えたり、制約を与えたりするものではない。

リンク
主要論文
Amin N, Liu J, Bonnechere B, et al. (2023) 大うつ病性障害と対照群におけるメタボロームと腸内細菌叢の相互作用。JAMA Psychiatry. 2023;80(6):597–609. doi:10.1001/jamapsychiatry.2023.0685

その他の文献
Bastiaanssen, T. F. S., et al. (2019), ' Making Sense of ... the Microbiome in Psychiatry', Int J Neuropsychopharmacol, 22 (1), 37-52.

Bastiaanssen, T. F. S., et al. (2020), 'Gutted！Unraveling the Role of the Microbiome in Major Depressive Disorder', Harv Rev Psychiatry, 28 (1), 26-39.

Bot, M., et al. (2020), 'Metabolomics Profile in Depression： うつ病5283例と対照群10,145例における230の代謝マーカーのプール解析」『Biol Psychiatry』87 (5), 409-18.

Caspani, G., et al. (2019), 'Gut microbial metabolites in depression: Understanding the biochemical mechanisms', Microb Cell, 6 (10), 454-81.

クリック, D., (2023), 'Does what you eat affect how you feel?', The Mental Elf, 8 Jun 2023.

Donoso,F.他（2023）、「炎症、生活習慣要因、微生物-腸-脳軸：うつ病と抗うつ薬作用との関連性」、Clin Pharmacol Ther, 113 (2), 246-59.

Dunlop, B. W., et al. (2012), 'Predictors of remission in depression to individual and combined treatments (PReDICT): study protocol for a randomized controlled trial', Trials, 13, 106.

Gheorghe, C. E., et al. (2021), 'Investigating causality with fecal microbiota transplantation in rodents: Applications, recommendations and pitfalls', Gut Microbes, 13 (1), 1941711.

Kelly, J. R., et al. (2016), 'Transferring the blues： Depression-associated gut microbiotaduces neurobehavioural changes in the rat', J Psychiatr Res, 82, 109-18.

McGuinness, A. J., et al. (2022), 'A systematic review of gut microbiota composition in observational studies of major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia', Mol Psychiatry, 27 (4), 1920-35.

Nikolova, V. L., et al. (2021), 'Perturbations in Gut Microbiota Composition in Psychiatric Disorders： A Review and Meta-analysis', JAMA Psychiatry, 78 (12), 1343-54.

Otte, C., et al. (2016), 'Major depressive disorder', Nat Rev Dis Primers, 2, 16065.

Radjabzadeh, D., et al. (2022), 'Gut microbiome-wide association study of depressive symptoms', Nat Commun, 13 (1), 7128.

Secombe, K. R., et al. (2021), 'Guidelines for reporting on animal fecal transplantation (GRAFT) studies: recommendations from a systematic review of murine transplantation protocols', Gut Microbes, 13 (1), 1979878.

写真クレジット
写真提供：Nadine Primeau on Unsplash
写真：Ryoji Iwata on Unsplash
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写真：CHUTTERSNAP on Unsplash
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ジェラルド・クラーク
ジェラルド・クラークは精神医学・神経行動科学科の教授であり、コーク大学のAPCマイクロバイオーム・アイルランドの主任研究員である。研究テーマは、生涯にわたる脳と行動への腸内マイクロバイオームの影響、トリプトファン代謝の微生物制御、ストレス関連神経精神疾患のトランスレーショナルバイオマーカーなど。彼のアプローチは、中枢神経系疾患の効果的な治療のための潜在的な新しい治療標的を得るために、マイクロバイオーム研究のフロンティア知識を進めることに基づいています。
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