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マイクロバイオーム工学： CRISPRが道を拓く
https://www.the-scientist.com/engineering-the-microbiome-crispr-leads-the-way-71698


科学者たちは何十年もの間、孤立した微生物を遺伝子組み換えしてきた。そして今、CRISPRを使ってマイクロバイオーム全体をターゲットにしようとしている。
紫色の背景にバクテリアとDNA分子。
マリエラ・ボデマイヤー・ロイザ・カレアガ博士によるモノクロのポートレート。
マリエラ・ボーデマイヤー・ロイザ・カレアガ博士

2024年 3月 15日｜10分以上読む

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人間は決して孤独ではない。人のいない部屋にいても、常に何十億ものミクロの生き物と一緒にいる。これらの細菌、菌類、ウイルスは、人体内や人体上に存在することで、複雑な生態系を形成し、抗腫瘍反応、腸の炎症性疾患、精神的健康など、さまざまな健康状態に強力な影響を及ぼしている1-3。

このような顕著な効果から、多くの科学者はマイクロバイオームを調節することが、ヒトの健康とウェルビーイングを改善する有望な手段であると考えている。近年、研究者たちは、常在微生物のゲノムに手を加えることで、病気の治療や診断に新たな方法がもたらされることを明らかにしている4-6。こうした進歩にもかかわらず、微生物を工学的に制御しようとする取り組みのほとんどは、よく特徴付けられ、遺伝学的に扱いやすい一握りの微生物に焦点を当てており、こうした微生物群集の大半は未知の領域に取り残されている。

有害な細菌を標的にすることはできる。有益なバクテリアをエンジニアリングすることもできる。CRISPRを使って微生物の相互作用を研究する。CRISPRを使って抗生物質耐性遺伝子を除去することができる。マイクロバイオームの文脈では、CRISPRは非常に強力なものになるでしょう」。

-ジェームズ・マーシュ、マックス・プランク生物学研究所
マックス・プランク生物学研究所のマイクロバイオーム・エンジニアであるジェームズ・マーシュによれば、ヒトの腸内細菌叢のような広く研究されているマイクロバイオームを見ても、遺伝子操作が可能な構成微生物は全体の10パーセント以下である。「大腸菌のように、私たちが何十年も研究してきた微生物は、たいていモデル生物と呼ばれるものです。大腸菌のために確立された伝統的な技術を適用しようとすると、マイクロバイオームには適用できないのです」とマーシュは言う。その主な理由のひとつは、微生物の種類によって、外来DNAの取り込みに必要な条件が異なることである。また、未知のマイクロバイオームを単離する際、培養条件を最適化する難しさもある。

「少数派のモデル生物ではなく、多数派にアクセスする方法を考え出す必要があります」とマーシュは言う。

ある生物種から別の生物種へ容易に適応できる理想的な分子ツールを求めて、多くの科学者がCRISPRに注目している。このゲノム編集ツールは、研究者が同じ生物内で1つ以上の遺伝子を同時に正確にターゲットにすることを可能にし、また、ある生物から別の生物への適応が容易であることから、多数の微生物種の遺伝子操作に理想的である。

CRISPR：原核生物から真核生物へ、そして戻る
自然界では、CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeatsの略）は、原核生物、すなわち細菌や古細菌における適応免疫システムである7,8。同じウイルスが再び侵入してきた場合、細菌はこれらのウイルス断片からガイドRNA（gRNA）を転写し、このガイドRNAはウイルスDNAに付着し、CRISPR関連（Cas）タンパク質による切断のためにタグを付ける。

     白衣を着た男性。手は安全な実験用フードの中。

マイクロバイオーム・エンジニアであるジェームス・マーシュは、腸内細菌叢のモデル以外の生物を遺伝的に再プログラムする技術を開発したいと考えている。
メグナ・チャタジー
科学者たちは、Casヌクレアーゼの機能に基づいて、異なるタイプのCRISPRシステムを2つのクラスに分類している。クラス1（タイプI、III、IV）では、異なるCasタンパク質が複合体を形成し、外来DNAを識別し切断する。クラス2のCRISPRシステム（タイプII、V、VI）では、単一のCasタンパク質エフェクターがDNAを認識し切断する9。

細菌における防御機構としてのCRISPRの役割を明らかにした後、研究者たちはすぐに、このシステムをあらゆる細胞における遺伝子操作に利用できることに気づいた。必要なのは、特定のDNA配列に結合してCasヌクレアーゼを誘発し、その位置で正確に切断するCRISPR gRNA配列を設計することだけであった。CRISPRを使えば、研究者は日常的にDNA断片を切り取ることで遺伝子の機能をノックアウトしたり、CRISPRの構成要素とともに参照DNAテンプレートを提供することでゲノムに目的の遺伝子配列を挿入したりすることができる。真核細胞を編集することは、病気に取り組むための焦点であったが、現在では多くの研究者が細菌のコミュニティを編集するためにCRISPRを使用している。

「CRISPRを真核細胞の編集に利用することは、ほとんど原点回帰のようなものです。ノースカロライナ州立大学の機能ゲノム研究者であるロドルフ・バランゴーは、CRISPRの免疫機能の特徴付けに貢献し、20年以上にわたってCRISPRを研究してきた。

マーシュによれば、CRISPRベースの技術はマイクロバイオームを遺伝的に操作する旅において非常に強力なものになるという。「有害な細菌を標的にすることができます。有益なバクテリアを操作することもできます。CRISPRを使って微生物の相互作用を研究することもできる。CRISPRを使って抗生物質耐性遺伝子を取り除くこともできる。CRISPRはマイクロバイオームの文脈では非常に強力です」とマーシュは言う。

ネイティブCRISPRシステムの再利用
マイクロバイオーム内の微生物を操作するために、科学者は既存のCRISPRシステムを活用することができる。「地球上のバクテリアのほぼ半分と古細菌の大部分は、内在性のCRISPR-Casシステムを持っています。"素晴らしいことの一つは、内在性の機械を再利用することです"。

このアイデアは直感的に聞こえるかもしれないが、内在性のCRISPRシステムを利用するのは面倒なことである。しかし、この方法には利点もある。例えば、研究者は外因性のCasエフェクターが持つ可能性のある細胞毒性を避けることができる。さらに、プラスミドはCRISPRシステム全体をパックする必要がないため、サイズが小さくなり、送達に有利になる可能性がある。

     黒いジャケットを着た男性がカメラを見つめている。手で培養皿を持っている。

ノースカロライナ州立大学の研究室では、ファンクショナル・ゲノミクス研究者のロドルフ・バラングーが、ネイティブCRISPRシステムをプロバイオティック細菌にどのように利用できるか、また抗菌薬の可能性を探っている。
ノースカロライナ州立大学
Barrangou教授の研究室では、ビフィズス菌やラクトバチルス菌などのプロバイオティクス細菌の効果を高めるために、広く普及している内在性のI型CRISPRシステムとその関連ヌクレアーゼであるCas3を利用する方法を探求している。ビフィズス菌は典型的な腸内細菌であり、その存在は宿主免疫の向上や腸内感染症の予防など、多くの健康上の利点と関連している10。乳酸菌もヒトの腸内に生息しており、一部の菌種はマウスの腸管バリア機能を改善する11。

バランゴーの研究チームは、ビフィズス菌とラクトバチルス・クリスパタス菌を用いた一連の試験管内研究において、これらの菌が持つI型CRISPR-Casシステムを効果的な遺伝子編集ツールとして再利用した。研究チームは、マルチサブユニット・カスケード複合体とCas3ヌクレアーゼを標的ゲノム部位に誘導する自己標的型gRNAと、細菌に致死的な影響を与えることなく遺伝子の欠失を可能にする修復テンプレートを含むプラスミドを送達することで、両菌のCRISPRシステムをゲノム編集に再利用できることを示した12,13。

プロバイオティクスの効能を向上させるだけでなく、バラングーは内因性CRISPRシステムを再プログラムして抗菌剤として作用させることにも興味を持っていた。病原性細菌と有益細菌の両方を無差別に除去する広域スペクトル抗生物質とは対照的に、CRISPRベースの抗菌剤は、他の微生物相に影響を与えることなく病原性細菌を死滅させる、より正確な方法を提供する可能性がある。

クロストリジオイデス・ディフィシル（C. difficile）は、CRISPR抗菌薬の標的となりうる、そのような有害な細菌種のひとつである。C.ディフィシル菌による感染症は、米国で約50万人の患者を罹患させ、年間3万人が死亡している14。C.ディフィシル病の治療には、広域スペクトル抗生物質が一般的に使用されるが、抗生物質による治療は、微生物叢においてC.ディフィシル菌の増殖を抑えるのに役立つ常在細菌種を排除することが多い。

バラングーは、ノースカロライナ州立大学の微生物学者ケーシー・セリオット、精密医療企業ローカスバイオサイエンスの生物医学エンジニア、デビッド・オウスターアウトとチームを組み、CRISPRセルフターゲティングをC. difficileに使用した。プラスミドを使ってRNAガイドを細胞に送り込む代わりに、研究チームはバクテリオファージ（宿主を特異的に標的とする細菌ウイルス）に注目した。「ファージは、宿主を特異的にターゲットとする細菌ウイルスである。

特定のDNA配列を標的とするCRISPR gRNAを発現する組換えファージを用いて、研究者らはC. difficile感染マウスモデルにおいて、この方法がC. difficileのCRISPRシステムを細菌のDNAを標的とするように方向転換させるかどうかをテストした。C.ディフィシル菌のDNAを標的とするCRISPRをコードするファージをマウスに投与したところ、細菌負荷が減少した。ファージ送達ビークルをさらに改良することで、C. difficile感染によって引き起こされる炎症と上皮障害がより軽減され、ファージとCRISPRベースのターゲティングを組み合わせることで、病原微生物に対する新規治療法を創出できることが明らかになった15。

CRISPRによるマイクロバイオーム工学
生物のマイクロバイオームを構成する微生物は、その健康にさまざまな影響を及ぼす。科学者たちはCRISPRシステムを用いて、例えばマウスの腸内細菌叢に見られるような特定の細菌種を遺伝子操作し、健康を促進したり病気を治療したりする新しい方法を見出している。

     マウスの腸内細菌叢に含まれる細菌が強調表示されている。細菌細胞上にCRISPRを導入する3つのメカニズムが示されている。

© nanoclustering.com
(1) 科学者がCRISPRを介した遺伝子操作のために、細菌種などの特定の微生物を選択する。

(2) 研究者は、コンジュゲーション、ヒートショックやエレクトロポレーションによる形質転換、バクテリオファージによる形質導入など、さまざまな方法を用いてCRISPRシステムの構成要素を導入する。

(3)CRISPRシステムの構成要素であるCasタンパク質とガイドRNAをコードする塩基配列を、標的微生物に直接導入する。

(4)あるいは、バクテリアの内在性CRISPR装置を共用して、ガイドRNAのみを供給する。

(5) 科学者は微生物のDNAを編集したり、DNA分解につながる修復不可能な切断を引き起こしたりする。

     遺伝子操作されたバクテリアを示す。腸内における操作された微生物の3つの効果を示す。

© nanoclustering.com
(6) 細菌では、科学者は微生物のプラスミドDNAか染色体DNAを改変する。腸内細菌叢のような複雑な微生物群集では、CRISPRによって改変された細菌は様々な応用が可能である。

(7) 遺伝子改変されたプロバイオティック細菌は、病気と闘い、腸内細菌叢を回復させるための調節分子を産生する。

(8) 抗菌剤として、CRISPRは病原性細菌株のDNAを自己標的にする。

(9)CRISPRで常在腸内細菌を編集することで、科学者たちはマイクロバイオームに対するこれらの微生物の影響を調節し、炎症などの疾患関連プロセスに影響を与える。

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外部CRISPRシステムの導入
内在性のCRISPR-Casシステムを利用してヒト関連微生物を操作する以外に、科学者は外来性のCRISPRシステムを導入することもできる。これらのシステムが機能するためには、CRISPRのペイロードは、正確なDNAターゲティングのためのgRNAをコードする配列、ゲノム切断を行うための1つ以上のCasエフェクターの命令、そして研究者が特定の変異を導入したい場合のための修復テンプレートを含んでいなければならない。

単に微生物を殺すだけでなく、実際にゲノムから特定の遺伝子を除去し、どの遺伝子が特定の表現型にとって重要であるかを調べたいという観点からも、これは魅力的である。

-ピーター・ターンボー、カリフォルニア大学サンフランシスコ校
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究室では、微生物遺伝学者のピーター・ターンボーが、CRISPRを用いて確立されたマイクロバイオーム内の細菌株や細菌種を正確に編集するアプローチを開発した。ターンボーが微生物群集の研究に興味を持ったのは大学院時代に遡る。ワシントン大学の医師科学者ジェフリー・ゴードンの指導の下、彼は食事と腸内細菌叢の関係、そしてこの微生物群集の違いが肥満などの代謝性疾患にどのように関与しているかを探求した。「それ以来、私はこの研究に夢中になっています」とターンボー氏。

マウスの腸内細菌叢を種レベルで操作するために、ターンボー教授のチームは、エンドヌクレアーゼCas9を使ってDNAを認識・切断するII型CRISPRシステムであるCRISPR-Cas9システムを選択した。

研究チームは、CRISPRのパッケージをマウスの腸内微生物叢にある標的微生物に送達するためにバクテリオファージを使用した。未知の領域に踏み込むため、研究チームはM13ファージと大腸菌という、よく特徴付けられたファージと細菌のペアを試験系として使用することにした。ファージを用いたCRISPR導入アプローチの有効性を評価するため、彼らはマウスにファージ処理を施す前に、標的とする細菌の遺伝子座である緑色蛍光タンパク質（GFP）、または対照として赤色蛍光タンパク質mCherryを発現する大腸菌株をコロニー形成させ、マウスの便サンプル中の蛍光細菌の存在を分析した。CRISPRを搭載したファージはペイロードを標的とする細菌集団に送達し、マウス腸内のGFP含有大腸菌のほとんどを除去した17。

ターンボーのチームが使用したようなCRISPRシステムがマイクロバイオーム編集に有望な結果を示したとしても、腸内細菌のゲノムを操作しようとする科学者にとっての大きなボトルネックは、腸内生息細菌のほとんどが遺伝子編集に適合するかどうかわからないことであった。

CRISPRによる遺伝的に扱いやすい微生物の編集
カリフォルニア大学バークレー校のイノベーティブ・ゲノミクス研究所の化学・生物学エンジニアであるブレイディ・クレスのような科学者にとって、微生物群集の中で遺伝子操作可能な種を特定する方法を見つけることは、強力な原動力となる。クレスは以前CRISPR技術の開発に携わった経験から、カリフォルニア大学バークレー校のCRISPRのパイオニアであるジェニファー・ダウドナの研究室に加わり、そこで貴重なCRISPR技術の学習と開発を続けることになった。「CRISPRは）工学的生物学にとって最も強力な技術です」と彼は語った。

     白衣を着た男性。安全な実験用フードの中でサンプルを扱う。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校の微生物遺伝学者であるピーター・ターンボーは、マイクロバイオームが消化と肥満に及ぼす影響を研究している。
バーバラ・リース
クレスはダドナの研究室の博士研究員として、当時ダドナとジリアン・バンフィールドの研究室の博士研究員であったベンジャミン・ルービンとスペンサー・ダイアモンドとチームを組み、コミュニティ内の微生物のゲノムを特定し編集するアプローチを考案した18。

微生物群集の遺伝的編集可能性を調査するため、彼らはEnvironmental Transformation Sequencing（ET-seq）と名付けられたシーケンス法を開発した。この方法では、科学者たちは微生物群集を、ランダムに統合されるDNAエディターであるマリナートランスポザーゼにさらし、その後、挿入イベントとサンプル中の群集の各メンバーの存在量を調べるために配列を決定する。

研究者たちは、挿入イベントを内部標準に正規化し、バイオインフォマティクスで定量化することにより、遺伝的アクセシビリティの指標を得る。研究チームは、編集済みのKlebsiella michiganensisを既知量添加した9種類の合成微生物群集を作ることで、全集団の0.01％未満の細菌細胞でも挿入イベントを検出した。

ET-seqアプローチによって、研究チームは外来性DNAを取り込もうとする微生物を特定することができたが、特定された従順な細菌を遺伝子編集するためには、より正確な戦略が必要であった。そこでクレスは、CRISPRに関連するトランスポザーゼを利用することを思いついた。「このトランスポザーゼは、古典的なCRISPRツールの実に効果的なカット＆ペースト版と考えることができます。

コロンビア大学の生化学者Samuel Sternbergとマサチューセッツ工科大学の分子生物学者Feng Zhangによる先行研究では、これらのCRISPR関連トランスポザーゼ系の特徴が初めて明らかにされた。クレスと彼の同僚たちは、これらの以前に特徴づけられたシステムに手を加え、ET-seq法に適合するプログラム可能なDNA編集オールインワンRNAガイドCRISPR-Casトランスポザーゼ（DART）システムを構築した。「ダーツがコミュニティーに入り、一つの遺伝子座と一つの種のゲノムを正確にヒットさせることを、人々は本当に思い描くことができるのです」とクレスは言う。

CRISPRは、それを非常に正確かつ効率的に行えるツールなのです」。

-ブレイディ・クレス、カリフォルニア大学バークレー校
DNAを編集するDARTシステムの有効性をテストするために、彼らはK. michiganensisゲノムの特定領域に対するgRNAを設計し、コンジュゲーションを使ってDARTシステムを合成土壌微生物群に送達した。DARTのトランスポザーゼに付けられたバーコードにより、研究者らは群集レベルでの挿入を追跡することができた。一連の概念実証実験において、研究者らは、DARTベクターに異なる遺伝子ペイロードを設計することで、DARTを用いて標的種の機能獲得や機能喪失を生じさせることができることを示した。

ET-seq/DARTアプローチは、より生態学的に関連性の高い微生物群集、この場合は乳児の腸内マイクロバイオームでも成功した。研究者らは、乳児の便サンプルを生体外で培養することにより、遺伝子編集が可能な大腸菌株を同定した。これらの菌株のいくつかを遺伝子操作することで、サンプル中のその菌株の存在が濃縮され、存在量の少ない微生物や分離が困難な微生物を濃縮するためのアプローチの有用性が示された。

クレスによれば、マイクロバイオームを遺伝子の集合体として見ることで、ET-seq/DART法は疾患関連遺伝子を標的とする有用なツールとなりうる。"悪玉菌の代わりに悪玉遺伝子について考えれば、DARTが悪玉遺伝子を壊しに行くだけで、群集組成は完全に無傷のままです "と彼は言った。さらに、DARTシステムはコンジュゲーションという、細菌が針のような構造体を作り、近隣の細菌細胞にDNAを注入する自然発生プロセスによって送達されるため、研究者たちは、複数のgRNAを設計することによって、一度に複数の種を編集するツールに適応させることができた。「例えば、1つの種だけでなく、3つの異なる種に存在する悪い遺伝子があるとしましょう。一度の実験で、それらすべてを壊すことができるはずです」とクレスは指摘した。

CRISPRマイクロバイオームの未来
科学者たちは、実験室で分離された微生物を遺伝子操作してきた豊かな歴史を持っているが、マイクロバイオーム工学の分野はまだ始まったばかりであり、この分野の科学者たちはまだ多くの課題を抱えている。バラングー氏によれば、DNAの運搬は最大の技術的ボトルネックのひとつである。「バチルス菌や大腸菌など、ツールボックスが確立されている生物以外の非正規生物に踏み込んだ場合、最大の要因はCRISPRではありません。最大の要因はデリバリーです。

クレスも同意見で、研究者たちはDNAデリバリーを改善する方法に取り組んでいると付け加えた。彼らが模索している戦略の中には、プラスミドや、プラスミドを転送するために使用される自然のメカニズムも含まれている。「私たちが本当にやりたいことは、このような自然の水平遺伝子伝達機構を利用することであり、私たちのDNAエディターを、コミュニティーの中で自然に動き回ることのできるプラスミドに結びつけることなのです」とクレスは説明した。

     実験室に3人の男がいる。白衣を着て培養皿を見ている。

ベンジャミン・ルービン（左）、ブレイディ・クレス（中央）、スペンサー・ダイアモンド（右）は共同で、コミュニティ内の微生物のゲノムを同定し編集するET-seq/DARTアプローチを開発した。
ベントン・チョン
研究者たちは、コミュニティ内の微生物を遺伝子工学的に操作するための新しいアプローチを開発しているが、利用できるツールは、特に分離された微生物の遺伝学に利用できるものと比較すると、まだ限られている。「今、私たちは、群集を研究するさまざまな方法と、混在する群集の中で、あるいは生物群をターゲットにして、生物を研究するさまざまな方法に焦点を当てる必要があります」とマーシュは言う。「人類にとって本当に有用な核となる戦略を開発すると同時に、より広範な微生物が利用できるようにし、そのためのツールを開発するという二重の優先順位があるのです」とマーシュは付け加えた。

CRISPRベースのアプローチは、マイクロバイオーム・エンジニアが利用できる遺伝学的ツールキットを拡張するのに役立ち、微生物群集のメンバー間の役割や相互作用、そしてそれらがどのように群集を形成し、それらを宿主とする生物に影響を与えるのかを理解するのに一歩近づくことができる。「微生物のコミュニティが出力する機能は、すべてDNAにコード化されています。つまりDNAは、微生物がマイクロバイオーム内で何ができるかを教えてくれる設計図なのです」とクレスは言う。「CRISPRは、それを非常に正確かつ効率的に行えるツールなのです」。

ロドルフ・バランゴーはインテリア・セラピューティクスとアンシリア・バイオサイエンスの共同設立者であり、イナリ社とインヴァイオ・サイエンシズ社の科学顧問である。

参考文献

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キーワード
バクテリアCRISPR/Cas遺伝子操作遺伝学ゲノム編集ヒト微生物微生物学プロバイオティクス
著者紹介
マリエラ・ボデマイヤー・ロイザ・カレアガ博士によるモノクロポートレート
マリエラ・ボーデマイヤー・ロイザ・カレアガ博士
サイエンティスト誌の編集アシスタント。神経科学のバックグラウンドを持ち、『Drug Discovery News』や『Massive Science』に寄稿。

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