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脳・行動・免疫
第119巻、2024年7月、171-187ページ
乳化剤ポリソルベート80への曝露は加齢に伴う認知機能低下を促進する

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159124003337?via%3Dihub


著者リンク オーバーレイパネルを開くLan Zhang a b 1, Zhenyu Yin a b 1, Xilei Liu d 1, Ge Jin c 1, Yan Wang a b, Linlin He c, Meimei Li a b, Xiaoqi Pang c, Bo Yan a b、 賈泽希a b、馬嘉暉c、魏静哥c、程芳遠a b、李戴a b、王陸a b、韓肇莉a b、劉強e、陳芳連d、曹海龍c、磊平a b
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https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.03.052
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ハイライト

乳化剤ポリソルベート80への暴露は、脳の病理学的タンパク質の沈着や神経炎症の増加、血液脳関門の破壊とともに、加齢に伴う認知機能低下を有意に悪化させた。

乳化剤ポリソルベート80への暴露は、腸内細菌叢の形成不全と血漿中および脳内のデオキシコール酸の増加に寄与した。

乳化剤ポリソルベート80は腸内細菌叢を介して認知機能低下と神経炎症を誘発した。

デオキシコール酸がミクログリア細胞を活性化する機序として、ABCA1を介したリソソーム上でのコレステロール輸送のアップレギュレーションが関与している可能性があり、それによって老化に伴う分泌表現型が促進される。

要旨
腸内微生物のホメオスタシスは、高齢者の認知機能の健康にとって極めて重要である。これまでの研究で、食品産業や医薬品製剤に広く使用されている乳化剤であるポリソルベート80（P80）が、ヒトの腸内細菌叢組成を直接変化させる可能性があることが明らかにされている。しかし、P80への長期曝露が、腸脳軸を介して加齢に伴う認知機能低下を促進するかどうかは、まだ不明である。そこで本研究では、老化促進マウス・プローン8（SAMP8）モデルマウスを用いて、乳化剤P80の摂取（飲料水中に1％のP80を12週間）が腸内細菌叢と認知機能に及ぼす影響を調べた。その結果、P80の摂取はSAMP8マウスの認知機能低下を有意に悪化させ、脳病理学的タンパク質の沈着、血液脳関門の破壊、ミクログリアと神経毒性を持つアストロサイトの活性化を増加させた。さらに、P80の摂取は腸内細菌叢の異常を誘発し、特にルミノコッカス科、ラクノスピラ科、クロストリジウム・シンデンスなどの二次胆汁酸産生菌の存在量が増加した。さらに、P80マウスから16週齢のSAMP8マウスに糞便微生物叢を移植すると、認知機能の低下、ミクログリアの活性化、腸管バリア障害が悪化した。興味深いことに、腸内細菌組成の変化は、P80曝露後の胆汁酸代謝プロファイルに有意な影響を及ぼし、血清中および脳組織中のデオキシコール酸（DCA）レベルが著しく上昇した。機械的には、DCAは、アデノシン三リン酸結合カセット輸送体A1（ABCA1）がリソソームコレステロールを輸入することにより、ミクログリアを活性化し、老化に伴う分泌表現型の産生を促進する可能性があった。総じて、乳化剤P80は、腸内細菌異常、胆汁酸代謝の変化、腸関門および血液脳関門の破壊、ならびに神経炎症を誘発することにより、老化マウスの認知機能低下を加速させた。この研究は、食事によって誘発される腸内細菌叢の異常が、加齢に伴う認知機能低下の危険因子である可能性を示す強力な証拠となる。

グラフィカル抄録

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はじめに
加齢は、体内のあらゆる細胞、組織、臓器の機能低下や認知機能障害を伴う緩やかな退行過程であり（López-Otín et al., 2023, Mattson and Arumugam, 2018）、現代医学の発展や生活様式の改善に伴い、高齢者の数は急速に増加している。国連の最新データ（"World Population Prospects, 2019 Highlights," 2019）によれば、2050年までに世界の65歳以上の人口は21億人を超えると推定されている。特筆すべきは、加齢に伴う認知機能の低下が高齢者の共通の脅威となっていることで、高齢者のQOLに深刻な影響を与え、家族、社会、世界の医療・保健システムに大きな負担をもたらしている（「成人70歳以上の疾病と傷害の世界、地域、国の負担：世界疾病負担2019年調査のための系統的分析」2022年）。残念なことに、加齢に伴う認知機能障害の進行を予防したり逆転させたりする有効な治療戦略は、今のところ開発されていない。したがって、認知機能障害を予防するために、食事のような変化しやすい危険因子を特定し、減らすことは非常に重要である（Panら、2022年、Shiら、2021年）。

興味深いことに、製造過程で食品添加物を含む超加工食品（UPF）の消費は、高齢者において劇的に増加し、認知症のリスクが高くなることが報告されている（Liら、2022、Magnusonら、2013）。最も一般的な食品添加物の一つである乳化剤は、広く研究されている。乳化剤としてのポリソルベート80（P80）はTween 80とも呼ばれ、食品や医薬品の製造に広く応用されている（Schwartzbergら、2018）。米国食品医薬品局（FDA）が承認したP80の最大用量はわずか（1.0％）であるが、多くの研究で、P80への長期曝露後の安全性に問題があることが判明している。例えば、P80への長期暴露は、肥満、メタボリックシンドローム、大腸炎を誘発する可能性がある（Chassaingら、2015年）。P80は、粘膜関連微生物叢の変化や腸上皮の崩壊促進に関与していることが報告されている（Loayzaら、2023年、Ogulurら、2023年）。さらに、慢性的なP80暴露は、インスリン自己抗体レベルを上昇させることにより、マウスモデルにおいて1型糖尿病の発症を加速させる（Delaroqueら、2024年）。また、ある臨床研究では、多数かつ一般的に投与されたP80が、ヒトの腸内細菌叢組成を直接変化させ、腸の炎症を促進する可能性があることが明らかにされた（Naimiら、2021）。我々は以前の研究で、母親のP80曝露が子孫の腸内細菌叢の変化を誘発し、成人期の大腸炎感受性を高めることを報告した（Jin et al.） しかし、P80への長期曝露が老化マウスの認知機能に影響を与えるかどうかは、まだ不明である。

腸内細菌叢-脳軸には、腸内細菌叢と中枢神経系との間のコミュニケーションネットワークが含まれており（Mayerら、2022）、加齢宿主における腸内細菌叢異常、微生物代謝産物変化と認知機能障害との密接な相関は、複数の研究で実証されていた（Connellら、2022、Yangら、2020、Zhanら、2018）。最近の研究では、高齢のドナーから糞便微生物叢の移植を受けた若いマウスの空間学習・記憶能力が、海馬のシナプス可塑性の調節を介して影響を受け、若いドナー由来の微生物叢を高齢の宿主に移植すると、加齢に関連した認知障害を緩和できることまで示された（Boehmeら、2021、D'Amatoら、2020）。そこで我々は、P80への長期曝露が、腸内細菌叢の組成と微生物代謝を調節することによって、加齢宿主の認知機能に影響を与える可能性があるかどうかという疑問を提唱した。本研究では、記憶障害を特徴とする老化促進マウスprone 8（SAMP8）モデルマウス（Pačesováら、2022）を用いて、P80への慢性曝露が老化マウスの認知機能に及ぼす影響を明らかにし、この過程に腸内細菌叢-脳軸がどのように関与しているかを探った。

セクションの抜粋
動物
本研究で使用したSPF（Specific-Pathogen-Free）SAMP8マウス（雄、16週齢）は、中国北京大学医学部から提供された。すべてのマウスは天津医科大学動物センターでSPF条件下、12時間明暗サイクル（温度22±2℃、湿度45％、シングルケージ飼育）で飼育し、十分な標準げっ歯類用飼料と滅菌水を供給した。実験動物の処置は、NIH Guide for the NIHに準じて行った。

乳化剤P80暴露はSAMP8マウスの加齢に伴う認知機能低下を悪化させた。
実験プロトコルを図1Aに示す。P80への食餌曝露がSAMP8マウスの認知機能に及ぼす影響を評価するため、MWM試験およびNOR試験を含む行動試験を実施した（NOR試験の実験パターン図を図1Bに示す）。まず、SAMP8マウスの記憶能力を評価するためにNORテストを行ったところ、P80群のマウスは対照群のマウスに比べて弁別比が有意に低かった（t = 2.141, df = 26, p = 0.0418）（図1B）。

考察
乳化剤P80への長期暴露が、炎症性腸疾患、代謝異常、不安症など複数の疾病に関与している可能性を示す証拠が増えつつある。しかしながら、乳化剤の長期摂取が加齢に伴う認知機能の低下に影響を及ぼすかどうかは、依然として不明である。本研究では、乳化剤P80が認知機能障害、病理学的タンパク質の蓄積、BBBおよび腸管バリアの破壊、神経炎症、および腸内細菌叢を有意に悪化させることを見出した。

結論
我々の研究結果は、まず、乳化剤P80への曝露が、腸-微生物叢-メタボライト-脳軸を介して、高齢マウスの認知障害を悪化させる可能性があることを報告した。具体的には、腸内細菌叢と腸内細菌叢関連代謝産物であるDCAは、腸-脳軸において重要な役割を果たしている。さらに、DCAがミクログリア細胞を活性化するメカニズムのひとつに、リソソーム上でのABCA1を介したコレステロール輸送のアップレギュレーションが関与している可能性があり、それによってmTORC1-SASP軸が活性化される。

CRediT著者貢献声明
Lan Zhang： 執筆-校閲・編集、執筆-原案、方法論、調査、資金獲得、形式的解析、データキュレーション、概念化。Zhenyu Yin： 執筆-校閲・編集、執筆-原案、方法論、形式分析、概念化。Xilei Liu: 執筆-校閲・編集, 執筆-原案, 方法論, 形式分析, データキュレーション, 構成。葛金： 執筆-校閲・編集、執筆-原案、方法論、

利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。

謝辞
本研究は、天津市海河研究室細胞生態系創新基金第22HHXBSS00047号（PLへ）、天津市科学技術局基金第20201194号（PLへ）、天津市科学技術計画プロジェクト第20YFZCSY00030号（PLへ）の支援を受けた。20YFZCSY00030（PLへ）、天津市大学院科学技術革新プロジェクト2022BKY173号（LZへ）、中国国家自然科学基金82102318号（LWへ）、天津市健康科学技術プロジェクトTJWJ2023QN009号（LWへ）。

参考文献 (45)
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過敏性腸症候群に関連するルミノコッカス様細菌の単離と全ゲノム配列決定
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食餌性乳化剤がマウスの腸内細菌叢に影響を与え、大腸炎とメタボリックシンドロームを促進する
ネイチャー
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これらの著者は本研究に等しく貢献した。

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