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Front. 薬理学, 23 February 2024
民族薬理学
第15巻 - 2024年｜https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1353615
この論文は次の研究テーマの一部です
腸-X軸のための伝統的医薬品と天然物：創薬と漢方薬使用の文脈における薬理学、毒性学、微生物学-第2巻
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腸-免疫-関節軸：痛風関節炎の新たな治療標的

https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1353615/full

ペイ・チェン,,Pei Chen
1,2,3
羅 志強,羅 志強
1,2
チェンイン・ルー,Chengyin Lu
1,2
姜宏慧,姜宏慧
1,4
斉新宇,斉新宇
1
ホイ・ション
奚雄
1,3
*
1湖南中医薬大学、中国湖南省長沙市
2湖南中医薬大学第二病院、中国湖南省長沙市
3中国湖南省長沙市湖南中医薬大学第一病院
4湖南中医薬大学中西医学統合学院（中国、湖南省長沙市
痛風関節炎（GA）は痛みを特徴とする炎症性疾患である。痛風関節炎が再燃している間の現在の治療戦略の主な目標は、依然として炎症と痛みの軽減である。研究により、腸内細菌叢と微生物代謝産物が、特にマクロファージの分極化に対する影響を通じて、痛風関節炎に関連する炎症機序の調節に寄与していることが示唆されている。腸-関節軸の理解が進むにつれ、この相互作用の重要性が強調されている。本総説の第一の目的は、GAにおける腸-免疫-関節軸に関する既存の研究を要約することであり、発表された文献に記載されている、GAにおける疼痛と炎症に関連する複雑なプロセスと発症経路の理解を深めることを目的としている。腸-関節軸の理解を深めることは、将来、GAに対する腸内微生物を標的とした鎮痛薬の開発に貢献する可能性がある。

1 はじめに
痛風関節炎（GA）は、尿酸ナトリウム（MSU）の沈着によって引き起こされる結晶性関節炎である（Dalbethら、2021年）。これはプリン代謝障害に起因する高尿酸血症（HUA）に直接関連しており、ヒトにとって最も苦痛を伴う病態の1つとして認識されている（Kuo et al.、2015）。高尿酸血症が再燃すると、患者はナイフで切り裂かれるような激しい関節痛が何日も続き、QOL（生活の質）に大きな影響を及ぼす（Richette et al. 近年、HUAとGAの有病率は、生活水準と食生活の改善とともに着実に増加している（Zhou M. et al.） HUAとGAは世界的に大きな影響を及ぼしており、推定有病率は10億人を超えている（Zhang M. et al., 2021）。GAの発症率と有病率は年齢とともに増加する（Dalbethら、2021年）。GAは、世界的に重要な公衆衛生問題として浮上しており、GAの痛みを緩和することが治療の中心となっている（Stamp and Dalbeth, 2022）。

腸は消化・吸収に極めて重要な器官であると同時に、最大の免疫器官でもある（Wei et al.） 腸内細菌についての理解が進むにつれ、急性および慢性の疼痛障害における腸内細菌の重要な役割が確認されている（Wang Y. et al.） 腸と関節の間に直接的な物理的関係はないが、疫学的研究は腸の健康と関節炎との間に関係がある可能性を示唆している（Zundlerら、2023）。炎症性関節症は多くの場合、不顕性腸炎や腸管バリア障害が先行する！腸内微生物の変化や腸管バリア機能障害も関節症の一因である（Tajikら、2020；Sunら、2023）。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、コルヒチン（COL）、グルココルチコイド、植物薬などの抗急性痛風関節炎（AGA）鎮痛薬は、全身循環に吸収されると炎症経路に作用して抗炎症・鎮痛効果を発揮する（Shiら、2020；Han R.ら、2021；Tongら、2022）。腸内微生物もまた、これらの薬剤の薬理作用に重要な役割を果たしている。痛みは炎症の主な特徴である（Fitzcharlesら、2021）。マクロファージは炎症装置において重要な細胞であり、その炎症性疼痛チャネルは、GA疼痛に関連する感覚ニューロンを活性化する上で重要である（Lanら、2021；Zaninelliら、2022）。そこで本稿では、腸-免疫-関節軸の観点から、GAにおけるマクロファージを介した炎症および疼痛メカニズムに対する腸内細菌叢の影響について概説する。その目的は、GAの診断と治療のための知見を提供するとともに、新しい抗GA鎮痛薬の開発の参考とすることである。

2 マクロファージはGAの炎症性疼痛メカニズムに寄与する
マクロファージを介した炎症反応は、GAの疼痛発症において極めて重要な役割を果たしている（Dalbethら、2021年）。MSU結晶はToll様受容体（TLR）を介してマクロファージに認識され、摂取されることで、NLRP3インフラマソームが活性化され、プロインターロイキン1β（プロIL-1β）が切断されて成熟IL-1βになる（Zhou F. et al.） IL-1βは、GAの炎症と疼痛の中心となる強力な炎症性サイトカインであり、興奮性ニューロンの伝達を増強し、抑制性シナプスを阻害することで、中枢神経系への侵害受容シグナル伝達を増幅する（Liu T.-W.ら、2022）。興奮性ニューロンの伝達を促進し、抑制性シナプスを阻害することで、中枢神経系への侵害受容シグナル伝達を増幅する（Mailhotら、2020年）。さらに、活性化マクロファージは、TNF-α、MCP-1、IL-6などの痛覚過敏性サイトカインも分泌し、炎症性M1マクロファージへの分極化を促進する（Renら、2021；Zhao J.ら、2022；Nieradko-Iwanicka、2022）。M1マクロファージは活性酸素や窒素種、シクロオキシゲナーゼ-2、ホスホリパーゼA2を放出し、炎症を持続させ、TRPA1ペインチャネルを感作する（Yang and Xing, 2021）（図1）。

図1
www.frontiersin.org
図1. ーマクロファージはー。MSU結晶は補体やIgGと結合した後、TLRや細胞質経路を介してマクロファージに入り、免疫反応や炎症反応を引き起こし、大量のプロIL-1βを蓄積する。その後、プロIL-1βはNLRP3/ASC/カスパーゼシグナル伝達経路に送られ、プロIL-1βの成熟IL-1βへの変換と、TNF-α、MCP-1、IL-6などの他の炎症因子の分泌を促進する。一方では、IL-1βはマクロファージのM1マクロファージへの分極化を促進し、他方では、正のフィードバックループを形成し、GAの痛みをさらに悪化させる。

マクロファージのアポトーシスを阻害することで、GAにおける炎症と痛みの自己持続的サイクルが確立される（Zhaoら、2022d）。結論として、マクロファージは、Nod様受容体ファミリー・ピリン・ドメイン含有タンパク質3（NLRP3）インフラムソームの活性化と炎症性サイトカインの産生を通じて、GAにおける疼痛と炎症の病態形成に不可欠な役割を果たしている。マクロファージの活性化経路を戦略的に標的とすることは、GAを緩和するための有望な治療法である。

マクロファージは、炎症性のM1マクロファージと抗炎症性のM2マクロファージの表現型に分化することによって、GAの発症、進行、退縮を通して持続することは注目に値する（Zhaoら、2022c）。最近の研究では、古典的なM1/M2の二分法に挑戦し、代わりにマクロファージはTREM2とFOLR2遺伝子の発現に基づいてサブセットに分類できると提唱している（Nalio Ramosら、2022）。腸内細菌叢とその代謝産物は、マクロファージの活性化状態と機能の制御に大きく影響する。腸内細菌由来のリポ多糖（LPS）はTLRに結合し、炎症性活性化を誘導する。逆に、常在細菌が産生する短鎖脂肪酸（SCFA）は、マクロファージに対して抗炎症作用を示す。ー20名のーAGA患者をー 血液と糞便のサンプルを3日間にわたって系統的に採取し、急性症状からその後の回復までのさまざまな段階にある患者を捕らえた。便中マイクロバイオームの解析には16S rRNA配列決定法を用い、SCFAはガスクロマトグラフ質量分析法を用いて定量した。調査の目的は、GAに罹患した人の急性期と回復期における腸内細菌叢とSCFAの格差を明らかにすることであった。腸内細菌叢-マクロファージ軸を標的とすることは、GAにおける炎症を軽減する有望なアプローチである。マクロファージの分極化に影響を及ぼす特定の腸内微生物代謝産物やシグナル伝達経路を明らかにすることで、GAの痛みや炎症を管理するための、微生物に基づく新規治療法の開発が可能になるであろう。

生殖器疾患の生体の生体の生育に生 3 マクロファージ細胞外トラップによる生殖器疾患の生育の生
マクロファージ細胞外トラップ（METs）は、感染症などの刺激に反応してマクロファージが形成する特殊な構造である。放出されたクロマチンとタンパク質からなるMETは、病原体を捕捉して排除する機能を持つ。その代謝産物は免疫反応を活性化し、免疫システムの防御機構を強化する上で極めて重要である。最近、METsの同定により、GAを含む炎症性疾患の病因に関する新たな知見が得られている（Weng et al.） 関節リウマチ（RA）の文脈では、METsはTLRシグナルを通じて線維芽細胞様の滑膜細胞を活性化し、炎症反応を永続させることができる（El Shikhら、2019）。GAにおける細胞外トラップに関するこれまでの研究は、主に好中球細胞外トラップ（NET）に集中しており（Apel et al.

GAに関連する炎症においてマクロファージが果たす極めて重要な役割を考慮すると、NETの形成と機能を網羅的に調べることで、腸内環境の異常と関節の炎症を関連付ける、これまで見過ごされてきたメカニズムが解明される可能性がある。DSS誘発大腸炎モデルマウスにおいて、研究者らは酪酸の経口投与後に炎症性サイトカインとケモカインの発現プロファイルを評価した。また、トランスウェルモデルと免疫蛍光法を用いて、それぞれqRT-PCRとELISAでNETの遊走と放出を調べた。その結果、酪酸の経口投与はDSS誘発大腸炎マウスの粘膜炎症を効果的に抑制できることが示された。この良好な結果は、炎症性メディエーターやNET形成を含む好中球関連免疫応答を抑制することによって達成された（Liら、2021年）。NET内の代謝産物は、その後滑膜細胞や感覚ニューロンを活性化し、痛みや炎症の発症と進行に寄与する可能性がある（Tansleyら、2022年）。

GAの病態における炎症トリガーとしてのNETの理解が深まれば、マクロファージの活性化を抑え、NETの放出を制限する微生物ベースの新しい治療法が明らかになるかもしれない。GAにおけるNETシグナル伝達の理解が深まれば、腸内細菌異常によって引き起こされる関節の炎症を促進するマクロファージの様々な役割について、貴重な知見が得られるに違いない。

4 腸内微生物はマクロファージを介してGAの「炎症-疼痛」メカニズムに介入する
逆流性食道炎の生殖細胞（生育に生長する。
TLRは、免疫反応に決定的に関与し、炎症の微小環境の形成に寄与する膜受容体である（Arleevskaya et al.） 哺乳類では、TLR1からTLR13までの13種類のTLRが認識されている（Lindら、2022年）。GAに関連するTLRに関する現在の研究では、主にTLR2とTLR4に焦点が当てられているが、TLR1、TLR3、TLR5もいくつかの研究で報告されている（Joosten et al.） これまでに同定されたTLRのリガンドには、LPS、Fタンパク質、尿酸ナトリウム、パクリタキセル、熱ショックタンパク質60、フィブロネクチンなどがある（Li and Wu, 2021）。リガンドを認識すると、TLRは下流のシグナル伝達分子を活性化することにより、GAにおける炎症反応を開始する。この活性化によりTLRシグナル伝達経路が刺激され、IL-1βやTNF-αなどの炎症因子が放出される（Elsaidら、2023）。

腸内細菌の細胞壁成分は、炎症発症の重要な引き金となっている（Tongら、2022年）。グラム陽性細胞壁成分であるリポタンパク質とペプチドグリカンはTLR2を刺激し（Gowingら、2017）、LPSはそれぞれTLR2とTLR4を活性化する（Franciscoら、2021）。これらの代謝産物は総体的に局所炎症と疼痛過敏症を誘発し、膜内TLR炎症シグナル伝達経路を介してIL-1β、TNF-α、IL-6などの炎症因子の合成と分泌を促進する。この活性化は次に、感覚ニューロンの対応する受容体を誘発する。腸-腎臓軸では、葉酸投与前後のC57BL/6J高尿酸血症モデルマウスの検討から、葉酸は高尿酸血症によって誘発される腸内微小生態系の変化を逆転させることが示された。これらの変化には、代謝産物、特にSCFAの変化とともに、腸内細菌叢の構造と種組成の変化が含まれていた（Wang P. et al.、2022）（図2A）。腸内細菌組成の変化は腸管バリアを損ない、LPSの血流への侵入を促進する。その後、LPSはTLR4/NF-κB炎症シグナル経路を活性化し、様々な炎症因子のアップレギュレーションを引き起こす。最終的に、このカスケードが侵害受容性過敏症とGAの再燃を引き起こす（Liu Z.-Q.ら、2022年）。内臓痛風の典型的な症状を示す15羽のAnser cygnoides goslingのコホートを慎重に選び、15羽の健康なgoslingからなる対照群と比較した。両群の盲腸分泌物中のマイクロバイオームシグネチャーを16S配列決定により解析した。さらに、腸管透過性、血清LPSレベル、TLRを介した炎症反応の変化を評価した。調査の結果、痛風を発症したゴスリングは、多様な腸内細菌間の複雑な相互作用に起因する腸内細菌異常症を示すことが明らかになった。病原性プロテオバクテリア属の増殖が、この腸内細菌異常症の重要な要因であることが同定された。さらに、痛風罹患群は全身LPS濃度の上昇を示し、LPS/TLR4/MyD88炎症シグナル伝達経路を活性化した（Xi et al.）

図2
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図2. 腸内細菌とその代謝産物は血管に到達し、関節に局所作用を及ぼし、マクロファージが介在する炎症を修飾し、腸関門の突破を通じてGA痛に影響を及ぼす。(A）LPSはマクロファージ膜上のTLR4受容体を活性化し、TLR4/NK-κB経路を介してIL-1β分泌を誘導し、GAの炎症と疼痛を引き起こす；（B）SCFAとLPSはマクロファージのNLRP3経路を活性化または阻害し、IL-1β放出を制御することにより、GAの疼痛に影響を与える；（C）ディスバイオシス後のP2X7R経路活性化は、炎症シグナル伝達（例えば、 D）腸内微生物による補体活性化は、代謝産物レベルとIL-1β分泌に影響を与えることにより、GA疼痛を調節する可能性がある； (E）腸内細菌叢は、マクロファージにおけるADPNの発現を制御することによってNF-κB経路に影響を及ぼし、IL-1βの成熟と分泌に影響を及ぼす可能性がある；（F）MSUは、細胞質モードを介してマクロファージに侵入した後、NLRP3/ASC/カスパーゼ-1を介する炎症事象を介して、Pro-IL-1βから成熟IL-1βへの転換を促進する。 (G）抗GA薬は、腸内細菌叢と代謝産物濃度に影響を与えることで、マクロファージが介在するGA疼痛メカニズムに影響を与える可能性がある。H）中医学は、腸内微生物と代謝産物を介して、GA疼痛を緩和するマクロファージ免疫と炎症を調節する； (I）FMTは、腸内微生物を介してBUAレベルに影響を与え、M1マクロファージの分極化を阻害することにより、GA疼痛を治療する可能性が高い。（J）プロバイオティクスは、腸管バリアを回復させ、マクロファージのNLRP3を阻害し、IL-1βのような炎症因子の分泌を減少させることにより、GA疼痛を軽減する。

研究者らは、主要データベースの関連文献を系統的に調査した。その結果、ビフィズス菌、乳酸桿菌、バクテロイデス属、プレボテラ属のレベルが上昇していることが判明した。一方、アスペルギルスは減少し、肉厚のバクテロイデーテス/アンスロバクテロイデーテスの比率が変化し、その結果、代謝産物が変化した。腸内細菌叢の変化は、SCFAとLPSによって誘導され、その結果、TLR4/NF-κB炎症シグナル伝達経路のダウンレギュレーションとキサンチンオキシダーゼ活性の阻害をもたらした（Liu Z.-Q.ら、2022年）。

4.2 GAメカニズムにおけるNLRP3インフラマソームの役割
複雑なタンパク質複合体であるインフラムソームは、免疫系における重要な構成要素である（Wangら、2023）。炎症反応を組織化する上で極めて重要な役割を果たすインフラムマソームは、炎症性サイトカインの生成に重要な役割を果たし、その後、感覚ニューロンの機能に影響を及ぼす（Rathinam and Fitzgerald, 2016）。近年、疼痛シグナル伝達への関与から、炎症性サイトカインが学術的に注目されている（Sreejit et al.） MSUがモデルレセプターに認識されると、レセプターはNLRP3インフラマソームの合成と成熟IL-1βの放出を促進し、GAフレアの発症と疼痛を誘発する。AGA患者において、研究者の滑膜マクロファージが単離され、NLRP3機能の遺伝的切除または薬理学的阻害により、MSU結晶誘発GAが顕著に減少することが示された（Lanら、2021年）。MSU結晶によって確認された単関節痛風フレアと診断された34人の患者を対象に臨床試験が行われた。患者を4つの投与群に分け、経口選択的NLRP3インフラマソーム阻害薬であるダパンスツリールを8日間経口投与した。主要評価項目は、ベースラインから3日目、7日目までの患者報告による標的関節の疼痛の変化であった。本試験では、すべての投与量群で関節痛の有意な減少が認められ、中でも300mg/日群が最も有意な効果を示した。Dapansutrileは、AGAの疼痛緩和に安全かつ有効であることが明らかになった（Klückら、2020年）。MSUは、活性酸素経路、組織プロテアーゼ経路、K+流出経路を通じて、マクロファージ中のNLRP3インフラマソームを活性化すると考えられる。しかし、GA研究の中心的な疑問が残る： MSU結晶は、どのような特異的経路をたどってNLRP3インフラマソームを活性化し、IL-1βの放出に至るのか？この疑問は、今後、根本的なメカニズムを理解する上で極めて重要である。

腸内微生物とその代謝産物は、NLRP3インフラマソームシグナル伝達経路を介してGA疼痛を誘発することが知られている（Lin et al.） 研究は2つの経路に焦点を当てている（図2B）： LPSが関与する経路とSCFAが関与する経路である(Wen et al., 2020; Sun et al., 2022)。このうちSCFAは揮発性脂肪酸（VFA）としても知られ、主に酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸が含まれる(Wu Y.-L. et al., 2022; Yao et al., 2022)。これらの分子は、マクロファージの分極化と炎症の制御を通じて、痛みの発症に影響を及ぼすことができる（Leongら、2022；Liuら、2023）。ある研究では、自己免疫性肝炎（AIH）マウスモデルにおいて、リケネラやアリスティペスなどの有益な細菌を増やし、エシェリヒア・シゲラなどの潜在的に有害な細菌を減らし、LPSを持つグラム陰性細菌を減らすことで、AIHにおけるTLR4/NF-κBおよびNLRP3/カスパーゼ-1経路を阻害できることが示された（Kang et al.） したがって、腸内微生物とその代謝産物を標的とすることで、マクロファージの分極を調節し、その結果、GA免疫の炎症を緩和することは、臨床的な治療戦略として有望である。

4.3 炎症シグナル伝達カスケード：P2X7受容体とGA発症との関連性
IL-1βはGAフレアにおいて必須の炎症伝達物質である（Spel and Martinon, 2020）。最近、ある研究で、MSUを単独で刺激した場合、GA患者とHUA患者の間でIL-1βレベルの上昇に有意差はなかったことが報告された。しかし、MSUとアデノシン三リン酸（ATP）で共刺激した場合、IL-1βレベルはHUA患者よりもGA患者で有意に高いことが判明した。このことは、MSUに加えてATPがGAの第二の発症シグナルであることを示唆している（Wu L. et al.） ATPは高エネルギーリン酸代謝産物であり、生体における最も直接的なエネルギー源である（Genetzakisら、2022）。ATPの劇的な変動は、アルコール乱用や過食といったGA再燃の誘因に存在する（Richetteら、2020）。プリン作動性受容体P2X、リガンドゲートイオンチャネル7（P2X7）は、IL-1βの処理と放出において重要な因子であり、GAフレアにおいて重要な役割を果たしている（Wu L.ら、2022；Suら、2019）。P2X7の発現は、主にマクロファージなどの免疫細胞と関連している（Genetzakisら、2022）。P2X7は、IL-1β、IL-18、TNF-αなどの様々な炎症因子の処理と放出に関与するなど、ユニークな生物学的特性を有している（Li M.-Y.ら、2023）。In vitroあるいはin vivoでCOLで処理した新鮮あるいは培養マウス腹膜マクロファージにおいて、炎症性因子の浸潤と分泌が定量された。その結果、COL存在下でのマウス腹膜マクロファージは、臭化エチジウムに対するATP誘発透過性が少なく、活性酸素種（ROS）形成、一酸化窒素（NO）およびIL-1β放出が少なかった。この所見は、GAフレアの発症にATPとP2X7Rが重要な役割を果たしていることを裏付けている（Marques-da-Silvaら、2011）。さらに、ATPはGAにとって重要なシグナルであり、P2X7Rの機能と状態はGAフレアにとって不可欠な因子である可能性がある（Li M.-Y.ら、2023年）。そのメカニズムは、P2X7Rの活性化がCa2+の内向流を引き起こし、NLRP3をMSUと相乗的に活性化し、その結果マクロファージから大量のIL-1βが分泌されるというものである（Li X. et al., 2023）。このように、P2X7Rは炎症性レセプターとして、GA再燃時の炎症と疼痛の発症に重要な役割を果たしている。

腸は消化吸収に重要な臓器であり、エネルギー代謝と密接な関係がある（de Vosら、2022）。腸-疾患軸の研究が進むにつれて、研究者たちは、腸内微生物とプリン作動性シグナル伝達経路との相互作用や、それらが疾患の進展に果たす生物学的作用にも注目している（Li M. et al.） 治療研究において、P2X7R+/+マウスをP2X7R選択的阻害剤A740003で治療した。ビデオ内視鏡検査と内腔超音波生体顕微鏡検査により、大腸組織の組織学的変化が明らかになった。解析の結果、P2X7R+/+マウスでは免疫細胞の蓄積の増加、炎症性サイトカイン産生の増加、NLRP3およびNLRP12遺伝子のアップレギュレーションが認められ、これらはP2X7R阻害により緩和された。 、カルノシン酸（カルノシン酸（カルノシルセラミドはカルノシルセラミドはカルノシルセラミドはカルノシルセラミドはカルノシルセラミス酸はカルノシルセラミス酸はカルノシルセラミス酸はカルノシルセラミス酸はカルノシルセラミス酸はのカルノシルセラミス酸はカルノシルセラミス酸シグナルはカルノシルセラミス酸シグナルはカルノシルセラミス酸シグナルはカルノシルセラミス酸シグナルのカルノシルセラミス酸シグナルはカルノシルセラミス酸シグカルノシルセラミス酸シグカルノシルセラミス酸シグカルノシルセラミス酸シグナル したがって、GA鎮痛薬の開発にとって有望な研究分野となるであろう。

4.4 補体活性化経路を標的とする：GA治療における治療的意義
補体系の活性化経路として認識されている補体系は、自然免疫系の中で重要な要素を構成している（Rahalら、2021）。当初、補体系の主要な機能は、もっぱら免疫細胞による貪食の刺激を通じて病原体を認識し排除することにあるという考えが主流であった（Killickら、2018）。しかし、免疫調節機能が病原体の排除にとどまらないことが明らかになるにつれ、補体タンパク質が炎症を媒介し、細胞性免疫を調節する上で重要な役割を果たすことが示されてきた（An et al.） 補体系の調節異常は、GAの病因や臨床症状と密接に関連していることが判明している。古典経路、代替経路、レクチン経路を介した補体系の活性化は、免疫細胞を介した炎症反応を引き起こし、その結果、GAの炎症性損傷と疼痛を引き起こす。GA患者のMSU結晶表面には補体が内包されており、補体活性化の古典的経路と代替経路の両方を活性化することができる（Khameneh et al.） MSU関連補体は、免疫細胞を刺激してIL-1βを産生させることにより、GAにおける炎症反応を媒介する。対照的に、補体系の活性化を阻害すると、GAの炎症反応を低下させることができる（West and Kemper, 2023）。Ling-Ling Anらによって報告されたように、MSU結晶によって誘導されるヒト全血中の炎症性サイトカイン/ケモカインは、C5a受容体との相互作用を通してC5aによって主に制御されている。C5aはヒト初代単球においてプロIL-1βおよびIL-1β産生を誘導し、IL-1β産生においてMSUまたはコレステロール結晶を増強する（Anら、2014）。それゆえ、補体系の活性化は免疫応答を増強し、GAを含む様々な炎症性疾患における重要な因子として認められている。MSUが古典的な補体活性化経路を活性化する能力を持つことは研究で確認されているが、その正確なメカニズムは依然として不明である。

腸内細菌叢は代謝性免疫疾患の発症に不可欠であり、重要な代謝・炎症調節因子として機能していることが認められている（Laiら、2022年）。さらに、補体系の調節における腸内細菌叢の重要性を強調する文献も増えている。研究によると、腸内細菌は遺伝子発現を操作し、代謝物レベルを変化させ、補体系を活性化し、局所的および全身的な免疫応答に影響を与えることによって、疾患の進行に影響を及ぼすことが示されている（図2D）。小児炎症性腸疾患（PIBD）患者において、C4B遺伝子数が腸内細菌叢とin vitro血清補体活性化に及ぼす影響を調べた研究がある。ゲノム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）を用いて、研究者らはPIBDにおけるC4B遺伝子数と炎症の間に正の相関があることを見出した。C4B遺伝子コピーの増加は、微生物叢に対する補体反応性を増加させることにより、炎症性腸疾患における腸内細菌異常症を悪化させる可能性がある（Nissilä et al.） 研究者らは、ラットの胸腔切開疼痛モデルを用いて、疼痛行動と分子マーカーの発現を評価した。RT-PCR、ウェスタンブロット、免疫蛍光、単一細胞RNA配列決定などの分子プロファイリング技術を採用したこの研究では、C3aRのダウンレギュレーションがA1アストロサイトの活性化を阻害し、C3aR、C3、GFAPの発現低下につながることが示された。これにより、機械的離脱閾値と慢性疼痛が緩和された（Zhu et al.） 補体系と腸内細菌叢の関連性を示す研究があるにもかかわらず、腸内微生物とその代謝産物が補体系への影響を通じてGAなどの自己免疫疾患に影響を及ぼすかどうかを調べた研究はほとんどない。

4.5 GAにおけるアディポネクチンの将来を探る：理解と介入戦略の進展
アディポネクチン（ADPN）は、血漿中に最も多く存在するアディポカインの一つである（Fiaschi, 2019）。脂肪組織で豊富に分泌・発現され、骨格筋細胞、心筋細胞、内皮細胞、その他様々な細胞型で分泌される（Fang and Judd, 2018）。現在、ADPNは主にその受容体を介して作用する潜在的な炎症性メディエーターと考えられている（Łączna et al.、2022）。GA患者におけるADPNとその受容体遺伝子の異常発現は、ADPNが受容体シグナル伝達を介してIL-1β媒介性炎症に寄与している可能性を示唆している。水晶体関節炎病棟における90人の連続した患者を対象とした研究では、インターロイキン-18（IL-18）、可溶性インターロイキン-6レセプター（sIL-6R）、regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted（RANTES）、レプチンおよびADPNのレベルが、コントロールと比較して間欠性痛風患者で増加していた（Diaz-Torneら、2021）。しかし、ADPNはGAにおいて抗炎症の役割を果たし、BUAレベルと負の相関があることも報告されている。男性痛風患者258名と年1回の健康診断を受けている男性111名からなる研究では、痛風患者において、ADPNおよびADPN/レプチン比の低下と相まって、レプチンおよびプラスミノーゲン活性化因子インヒビター-1の高値が認められた（それぞれp<0.05）。これらの所見は、痛風の病因におけるADPNの重要な役割を示唆している（Inokuchi et al.） 興味深いことに、Ruyi Congらは、2標本のメンデルランダム化研究によって、特定のADPNとHUAおよびGAの発症との間に因果関係があるかどうかを評価した。しかし、その結果、ADPNはHUAとGAの発症に因果的な役割を果たしていない可能性があることがわかった（Congら、2022年）。とはいえ、複数の知見から、リポカリンがGA患者のBUAレベルを低下させる可能性があるという考え方が支持されているが、その正確なメカニズムはまだ不明である。GAにおけるADPNと炎症マーカーとの相関を確認し、その制御機構が陽性か陰性かを明らかにするためには、さらなる調査が不可欠である。

現在のところ、ADPNによって誘発されるGAの炎症の根底にあるメカニズムが不明であることから、腸内細菌叢の観点からADPNがGAに与える影響を調査する研究は少ない（Cong et al.） 炎症におけるADPNの制御機構を探求した他の炎症性疾患に関する研究から、貴重な洞察を得ることができる（図2E）。無菌（GF）マウスにおいて、ある研究では、ラクトバチルス・タイワンエンシス（Lactobacillus taiwanensis）BCRC17755株と密接に関連するラクトバチルス・NK6コロニーが、TRAF2およびTRAF6のユビキチン化を介したNF-κBシグナル伝達を介して、FABP4、アディプシン、ADPNの発現を誘導する潜在的な触媒であることを見出している。これらの発見は、腸内パネス細胞におけるFABP4、アディプシン、ADPNの腸内細菌叢介在性発現を支配する新たなメカニズムを明らかにした（Su et al.）

5 「腸-免疫-関節」軸を介した炎症性疼痛メカニズムに対する保存的GA治療の効果
5.1 抗GA鎮痛薬の有効性に対する腸内微生物の影響
腸内微生物の検出技術の進歩に伴い、腸内微生物は疾患の原因因子と関連しているだけでなく、その治療効果にも影響を及ぼすことが明らかになってきた（Ahlawatら、2021年）。GAの病態では、マクロファージが尿酸塩結晶を認識して取り込み、炎症反応を引き起こすという重要な役割を担っている。この過程で炎症性メディエーターが放出され、組織の炎症と疼痛症状の発現を引き起こす（Dalbethら、2021年）（図2F）。関節炎の再燃時に臨床で一般的に使用されるのは、COL、非ステロイド性NSAIDs、グルココルチコイドなどの抗炎症性鎮痛薬である（図2G）。例えば、異なる用量のCOL（1日あたり0.1、0.5、2.5mg kg-1bw）を1週間投与されたマウスは、重度の腸傷害を示した。研究者らは、COLが回腸および大腸組織における炎症性サイトカインおよびタイトジャンクションタンパク質の発現を低下させることを見出した。2.5mg/kgでは、腸内細菌叢の深いリモデリングが観察され、腸管毒性を増大させる可能性があった。血清中のジアミンオキシダーゼ（DAO）とLPS濃度の上昇は、腸管透過性の亢進を示し、腸管バリアが損なわれていることを示している（Shiら、2020年）。セレコキシブやエトリコキシブのような非ステロイド性抗炎症薬は、腸内微生物の増殖に影響を与え、その結果、これらの薬剤の抗炎症作用や鎮痛作用に影響を及ぼす可能性がある（Hernandez-Sanabriaら、2020年）。

雄のC57/Bl6Jマウスに8週間のプレドニゾロン投与を行ったところ、骨梁の消失と腸内細菌叢の変化が明らかになった。微生物叢解析の結果、RumatobacteriaceaeとBacillariophyceaeにシフトがみられ、PorphyromonasとClostridiaceaeのOTUに有意差がみられた。プレドニゾロン投与マウスの糞便を無処置マウスに移植すると骨量減少が誘発され、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（GIO）における微生物叢の機能的役割が確認された（Schepper et al.） 他の免疫疾患におけるグルココルチコイドの腸内細菌への影響を調べた研究はいくつかあるが、GAにおける影響を具体的に取り上げた研究はほとんどない（表1）。

表1
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表1. GAに対するさまざまな保存的治療における腸内細菌叢の変化と転帰指標。

GA患者のほとんどが複数の薬剤を併用して治療を受けていることを考慮すると、これらの治療薬と腸内細菌叢との相互作用はin vivoでは複雑である可能性がある。今後、GA患者の腸内細菌叢に対する特定の薬理学的薬剤の影響を調べるために、より大規模な介入臨床試験が必要である。

5.2 中国伝統医学（TCM）の鎮痛薬：「腸-免疫-関節」軸を介するGA疼痛メカニズムへの影響
臨床医は鎮痛効果を高めるために、多様な薬理学的特性を持つ鎮痛薬を組み合わせて処方することが多い（Szeto et al.） しかし、このようなポリファーマシーは、個々の薬剤が持つ固有の毒性に加え、肝障害や腎障害、心血管イベント、消化管反応のリスクも高める。そのため、痛風治療薬の臨床応用は大幅に制限されている。その結果、痛風は、特に急性再燃を繰り返す慢性型においては、依然として治療が困難である。有効性が高く毒性が低いことから、中医学は現在、痛風に対する新規かつ有望な鎮痛療法と考えられている（Han R. et al., 2021; Jiang et al.） 例えば、ベルベリンはマクロファージにおけるp300の発現を阻害することにより、p65Lys310の調節因子として機能し、急性LPSで刺激したマウスにおいて抗炎症効果を発揮する（Zhang C.-L.ら、2021）。さらに、中医学は細胞性免疫応答、炎症性メディエーター、ケモカインを有益に調節することができる。

中医学は、細胞性免疫応答、炎症性因子、ケモカインにおいて極めて重要な調節的役割を果たしており、その影響は腸内細菌叢との相互作用を通じて拡大している（Xuら、2021年）（図2H）。例えば、中国漢方薬Coptis chinensis Franch.由来のイソキノリンアルカロイドであるベルベリン［キンポウゲ科；Coptis chinensis Franch. [キンポウゲ科；Coptidis rhizoma]由来のイソキノリンアルカロイドであるベルベリンは、GAマウスモデルにおいて関節の炎症と痛みを軽減することが示されている（Xuら、2021年）。ベルベリンは、NLRP3/TLRシグナル伝達経路への作用を通じて、MyD88、TLR7、NF-κB p65などのタンパク質を阻害することにより作用する（Zhangら、2023）。また、TNF-αやIL-6などの炎症因子のレベルもダウンレギュレートする。これらの作用により、ベルベリンは関節炎の痛みを緩和する。GAの痛みを治療するために、学者たちは、沢瀉通便の煎じ薬が、C57/Bl6Jマウスの酪酸産生菌の優勢とSCFA産生を変化させることによって、マクロファージの分極を変化させ、炎症性因子の合成を阻害する可能性があることを発見した（Wenら、2020）。その他、四妙散（Linら、2020）、同風丁（Yang and Xing、2021）、改良白朮煎（Wang X.ら、2022）などの生薬製剤や、Cichorium intybus L. [キク科; Cichorii radix]を含む個々の植物薬物抽出物は、GA疼痛の予防と治療に成功することが実証されている（Bianら、2020；Han J.ら、2021）（表1）。腸内細菌叢に及ぼす植物性薬剤の薬効や製剤の影響をさらに調査することで、腸内細菌叢や関連代謝産物がGAの炎症や痛みにどのように影響するのか、より深い理解に貢献することが期待される。

5.3 GA疼痛に対する糞便微生物叢移植の効果
糞便微生物叢移植（FMT）は、臨床研究の現代的かつ有望な手段として注目されている。この治療戦略は、健康なドナーの微生物叢をレシピエントの消化管に導入することで、腸内微生物の多様性を回復させようとするものである（Xieら、2022年）。FMTは、BUAと腸内微生物の平衡との間の複雑な関係を考慮し、BUAレベルを調節することによってGAに対処するための革新的なアプローチを提示している（図2I）。健康に対するFMTのヒトでの研究はまだ初期段階にあるが、この技術はGA患者に対する有望な新しい方法として浮上しており、さらなる研究が必要である（表1）。14ヵ月の研究では、C57BL/6雄性同腹子に高脂肪・高コレステロール（HFHC）、高脂肪・低コレステロール、または普通飼料を与えた。HFHC飼育マウスにはアトルバスタチンが投与された。無胚芽マウスには、異なる飼料を与えたマウスの顔を移植した。ー16S rRNAシーケンスによるー腸内細菌叢のー血清血清血清血清メタボロミクスーー。報告されているように、HFHCを与えた便を与えた無菌マウスは、肝脂質蓄積、炎症、細胞増殖を示した（Zhang X. et al., 2021）。

5.4 GA疼痛に対するプロバイオティクスの効果
乳酸菌、ビフィズス菌、酵母は、プロバイオティクスとして疾患治療に応用されてきた長い歴史がある（Zhao H.ら、2022）。ーZeng et al. GA治療におけるプロバイオティクスの利用は進歩している。プロバイオティクスは、炎症反応の抑制と腸管上皮バリアの回復という2つの主なメカニズムを通じて、GAの炎症を緩和するようである（図2J）。 試験管内で、JL-3はUAを分解する高い能力を示した。ー15日間マウスにー経口ー投与した結果、ー糞便中にーJL-3がー持続的にー。ー JL-3をマウスに経口投与したところ、尿中UA濃度はコントロールと同程度であったが、血清UA濃度は有意に低下し（31.3％）、JL-3のUA低下作用が確認された。JL-3はまた、高尿酸血症に関連する炎症や酸化ストレスマーカーを抑制し、腸内微生物の多様性を解析した結果、HUA誘発性ディスバイオシスを制御することが明らかになった（Wuら、2021年）。別の実験では、マウスに通常食、高フルクトース食、またはDM9218添加高フルクトース食を与え、代謝パラメーター、フルクトースおよびUA関連代謝産物、および糞便微生物叢を分析した。ー乳酸菌DM9218株はー、ー果糖負荷マウスにおいてー血清ー血清生尿酸値およびー肝臓キサンチンオキシダーゼ活性をー減少。ー高フルクトース誘発性腸内細菌叢異常症をー腸管バリア機能をー肝臓リポ多糖をー。ー炎症性サイトカイン刺激性キサニンオキシダーゼのー発現およびー活性をー（ーWang et al.）

6 結論と展望
生物科学の領域において、マイクロバイオミクスは重要かつ不可欠な研究分野として浮上してきた（Sorbara and Pamer, 2022）。かなりの研究が、腸内微生物と関節炎疾患との関連を探求している（Ramasamyら、2021；Wangら、2021）。関節炎の進化、炎症の制御、そして悪化した微生物環境の回復を理解するためには、さらなる研究が不可欠である。腸内細菌叢の異常は、いくつかの代謝性疾患の発症と進行に影響を及ぼす重要な因子として認識されている。動物モデルと臨床研究の両方から得られた確固とした証拠は、GA発症時の腸内細菌叢の変化とその後の免疫反応との間に説得力のある関連性を立証している。その結果、腸内細菌叢を標的とすることが、GAやHUAの有望な予防・治療戦略として浮上してきた。

GAに対する治療的アプローチには、免疫炎症反応、特にマクロファージによって媒介される免疫炎症反応を制御するために、腸内細菌叢の種類と存在量を、その代謝産物とともに微妙に調節することが含まれる。それにもかかわらず、腸内細菌叢に基づく治療法を動物モデルから臨床に応用するには、腸内細菌叢の安全性と安定性、最適な治療期間、患者の治療計画遵守、既存のGA治療法に対する潜在的影響など、多面的な課題がある。今後予想される発展としては、GAの予防と治療に対する免疫療法戦略の利用が増加し、この病態に対する理論的理解がより洗練され、患者の予後改善に寄与することが挙げられる。さらに、GA疼痛発症に対する腸内細菌叢の寄与を正確に解明するためには、今後の臨床研究をより厳密かつ体系的に行う必要がある（Songら、2023年）。このようなアプローチにより、GA患者において腸内細菌叢がどのように炎症と疼痛を調節しているかについての理解が深まるであろう。

著者貢献
PC：調査、方法論、プロジェクト管理、ソフトウェア、検証、執筆（原案）。ZL：データキュレーション、形式分析、調査、原稿執筆。CL：調査、可視化、原案執筆。GJ: 概念化, プロジェクト管理, 執筆(初稿). XQ：形式分析、プロジェクト管理、監修、検証、可視化、執筆-レビューと編集。HX：監修、執筆-初稿、資金獲得、執筆-レビューと編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版のために金銭的支援を受けたことを表明する。本研究は、中国学術院ワークステーション指導プロジェクト（22YS004）、中国2023年科学研究湖南省重点研究開発プロジェクト（2023SK2047）、中国長沙市科学技術プログラムプロジェクト（kh2201056）、中国湖南中医薬大学大学レベル研究プロジェクトの支援を受けた。 中国湖南大学中医薬大学レベル研究プロジェクト(2022XJZKC003)、中国湖南農業大学大学院科学研究イノベーションプロジェクト(CX20230812)、中国湖南省計画科学技術プロジェクト(C2023031)、湖南省教育部優秀青年プロジェクト(2023SK2047)、中国長沙市科学技術プログラムプロジェクト(kh2201056) 中国湖南省教育部優秀青年プロジェクト（23B0343）、中国湖南省教育部科学研究プロジェクト（21B0377）、中国湖南中医薬大学大学院生革新プロジェクト（2023CX23）。

謝辞
原稿の執筆および図面作成にあたり、卓越した貴重なコメントをいただいたHongfang Li医学博士、Xiaolin Liao医学博士、Yulin Kuang医学博士、Junlan Tan医学博士、Yuzhe Cai医学博士に感謝する。また、本原稿の図表作成にご協力いただいた科学的画像・イラスト作成ソフト|BioRender (https://www.biorender.com/)に感謝する。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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受理された： 11 December 2023; Accepted： 2024年02月05日；
発行：2024年2月23日

編集者

Yi Wu, 南京農業大学, 中国
査読者

Linzhen Li, 貴州医科大学, 中国
Ziwen Yuan, 甘粛農業大学, 中国
Adelijiang Wusiman, 中国・新疆農業大学
Copyright © 2024 Chen, Luo, Lu, Jian, Qi and Xiong. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Hui Xiong, xh_hn@hnucm.edu

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品も、またその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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