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脳・行動・免疫
第117巻、2024年3月、283-297ページ
論文全文
幼少期のストレスによるプログラミングの分子的基盤、および初期食餌ω6/ω3比の保護効果、基礎およびLPS応答：統合mRNA-miRNAsアプローチ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159124000230


著者リンク オーバーレイパネルを開くKitty Reemst a, Nicola Lopizzo b c, Maralinde R. Abbink a, Hendrik J. Engelenburg a, Annamaria Cattaneo b c, Aniko Korosi a
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https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.01.011
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ハイライト

ELSによる認知障害は早期のPUFA保護食によって回復する。

ELSによる長期的なmiRNA/mRNAプロファイルは早期PUFA食に依存する。

保護食はELSマウスの海馬可塑性関連経路を活性化する。

LPS誘発miRNA/mRNAプロファイルはELSと早期PUFA食の両方に依存する。

要旨
早期ストレス（ELS）曝露は、後年、認知障害を含む精神障害のリスクを高める。我々は以前、ω6/ω3多価不飽和脂肪酸（PUFA）比率の低い早期食が、ELSによる認知障害を予防することを証明した。いくつかの研究では、ELSと食事が介在する効果に神経免疫系が関与していることが示唆されているが、現在のところ、ELSと早期食が長期的な影響を及ぼす分子経路はまだ完全には解明されていない。ここでは、海馬のmRNAとmiRNAの発現に及ぼすELSと食事のPUFA比率の影響を、基礎条件下と炎症条件下の両方で、成体になってから調べた。

雄マウスを生後2日目（P）2からP9まで、限界敷料および巣材パラダイムにより慢性ELSに曝露し、P2からP42までω6リノール酸とω3α-リノレン酸の比率が標準（高（15：1.1））または保護的（低（1.1：1））な飼料を与えた。P120で、物体位置課題を用いて記憶を評価した。その後、単回リポ多糖（LPS）注射を行い、24時間後にマイクロアレイを用いて海馬のゲノムワイドmRNAとマイクロRNA（miRNA）の発現を測定した。

標準（高ω6/ω3）食を与えたマウスのELSによって誘発された空間学習障害は、早生保護（低ω6/ω3）食によって回復した。miRNAとmRNAの統合解析により、ELSと早期食が成体期までmiRNA主導型のmRNA発現変化を誘導することが明らかになった。基礎条件下では、ELSと食餌の両方が海馬の可塑性に関連する分子経路に影響を及ぼし、保護的（低ω6/ω3比）食餌は、以前にELSに暴露されたマウスの海馬の可塑性と学習・記憶の改善に関連する分子経路（例えば、CREBシグナル伝達やエンドカンナビノイド神経シナプス経路）の活性化につながった。LPSによって誘導されたmiRNAとmRNAの発現は、ELSと初期食の両方に強く依存していた。標準（高ω6/ω3）食を与えたマウスでは、LPSは炎症経路の活性化につながるmiRNA発現を増加させた。対照的に、保護食を与えたマウスでは、LPSはmiRNAの発現を減少させ、炎症シグナル伝達経路や海馬の可塑性に関連する経路を抑制する標的mRNAの発現を変化させた。

このデータは、発育期の保護的な（低ω6/ω3）食事が、特に生後早期にストレスにさらされた脆弱な集団において、海馬の可塑性と学習・記憶にどのように長期にわたる有益な効果を発揮しうるかについての分子的洞察を提供し、介入戦略の開発の基礎となるものである。

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キーワード
早期ストレスPUFAs食事介入microRNAmRNALPS

1. はじめに
   早期生活ストレス（ELS）が、認知障害や脳構造の変化、様々な形態の脳可塑性など、メンタルヘルス問題のリスク増大と関連していることは、ヒト（Nelsonら、2020、Elwenspoekら、2017、Hartら、2012）だけでなく、動物実験（Naninckら、2015、Reshetnikovら、2018、Short and Baram、2019、Yajimaら、2018）からも十分な証拠が得られている。さらにELSは、後年、末梢および中枢の免疫プロセスに変化をもたらす（Baumeisterら、2016、Daneseら、2007、Coelhoら、2013、Daneseら、2017、Szczesnyら、2014、Hoeijmakersら、2017）。齧歯類の研究では、ELSが、リポ多糖（LPS）（Diz-Chavesら、2012、Diz-Chavesら、2013、Saavedraら、2018、Reemstら、2022）やアルツハイマー病の文脈におけるアミロイドの蓄積（Hoeijmakersら、2017、Hoeijmakersら、2018）のような、その後の人生の「二次的な課題」に対する神経炎症反応を悪化させることが実証されている。このような（神経）免疫系のプライミングや炎症性課題への過度の反応は、人生の後半において、精神病理学や認知機能障害を発症するリスクを高める一因となることが提唱されている。現在のところ、このような永続的な影響の分子的基盤は完全には解明されておらず、介入戦略も利用できない。

我々は、早期栄養がELS誘発効果を媒介する重要な役割を果たすと同時に、介入の潜在的な標的であることを提唱してきた（Lucassenら、2013、Yamら、2019、Hoeijmakersら、2015、Naninckら、2017、Spencerら、2017。） 特に、幼少期の十分なω（オメガ）3多価不飽和脂肪酸（PUFA）レベルは、その後の人生の精神的健康の重要な決定因子として認められている（McNamara and Carlson, 2006, Provensi et al、 ω3 PUFAは正常な脳の発達に不可欠であり（Innis, 2008, Simopoulos, 2011）、認知に好影響を与え（Janssen et al., 2015, Joffre et al., 2014, Weiser et al., 2016）、抗炎症および抗酸化特性を有する（Calder, 2006, Labrousse et al., 2012, Layé et al., 2018, Taha et al., 2017, Oppedisano et al., 2020）。

生後早期におけるPUFAの重要な役割と、ELSに曝露された脆弱な集団に対する早期栄養戦略の可能性を支持するものとして、我々は最近、生後早期にリノール酸（LA）/α-リノレン酸（ALA）の食事比率を下げる（15:1対1:1）ことによってω3 PUFAの利用可能性を高めると、ELS誘発性の長期認知機能障害から保護されることを報告した（Yam et al.） 認知に対する食事のこれらの有益な効果は、海馬神経新生の生存期間とミクログリアCD68発現のELS誘発変化の予防と関連していた。我々の知見と同様に、他の研究者たちも、PUFAを用いた食事介入が、雌ラット（Puscedduら、2015年）および青年期（Costaら、2022年）におけるELS誘発性の不安行動および認知機能の変化に対して保護的であること、また神経新生を調節できることを報告している（Borsiniら、2020年、Borsiniら、2021年）。しかしながら、現在のところ、これらの食事による保護効果の根底にある分子メカニズムはまだ解明されていない。

認知機能に対するELSの長期的影響と、食事療法の有益な効果の両方に関与する分子経路に関する洞察を深めるために、我々は海馬のmRNAとマイクロRNA（miRNA）のゲノムワイド発現プロファイルを研究した。我々は、海馬神経新生、海馬依存性学習課題（Naninckら、2015、Yamら、2019）だけでなく、基礎的およびLPS（Reemstら、2022）に応答するミクログリアのトランスクリプトームに対する早期生活ストレスとLCPUFAベースの食事介入の影響に関する以前の研究に基づいて、海馬に焦点を当てている。遺伝子発現変化の上流制御に関する洞察を得るために、mRNAとmiRNA発現プロファイルを統合した。 miRNAは進化的に保存された低分子ノンコーディングRNA（長さ20-22ヌクレオチド）であり、遺伝子発現の転写後制御に重要な役割を果たす（Tahamtan et al.） 実際、miRNAを含むエピジェネティックメカニズムは、特にELS（Allen and Dwivedi, 2020, Barnett Burns et al. 注目すべきことに、神経変性や精神障害を含むいくつかの脳疾患において、miRNAの調節異常が示されており（Luoni and Riva, 2016, Maffioletti et al. 実際、miRNAの血漿レベルの変化は、早期生トラウマにさらされたヒトにおいて実証されている（Cattaneoら、2017、Cattaneら、2019）。前臨床エビデンスに関しては、出生前ストレスが脳と行動に及ぼす影響における脳内miRNA発現の役割を実証するげっ歯類の研究から、かなりのエビデンスが得られている（Cattaneo et al、 2019, Lopizzo et al., 2020, Cattaneo et al., 2019, Zucchi et al., 2013）、しかし今のところ、生後早期のストレスとmiRNAの関係を調べた研究はわずかである（Zhang et al., 2015, Zhang et al., 2013, Bahi, 2016）。例えば、ELSに曝露したげっ歯類では、いくつかの脳内miRNA（内側前頭前皮質、線条体、側坐核）の変化が報告されており（Zhangら、2015、Zhangら、2013、Uchidaら、2010）、さらに成人期の慢性ストレス曝露後にも変化が見られた（Zhangら、2015、Zhangら、2013）。しかし、これらは対象を絞った研究であり、生後ELSがmiRNAゲノム全体に及ぼす影響を調べたものはない。食事の影響に関しては、末梢組織や細胞株におけるmiRNAに対する脂肪酸の影響を調べた研究はほとんどないが（Roesslerら、2017、Chiang、2021）、脳のmiRNAに対する早期脂肪酸摂取の長期的な影響については、これまで研究されていない。

そこで我々は、海馬における統合されたゲノムワイドmRNAおよびmiRNA発現プロファイルに対するELSの長期的影響を調査し、これらが食事性PUFAによってどのような影響を受けるかを評価し、基礎条件下だけでなく、成人期における炎症性チャレンジに応答してこれらを調査することにした、 2017, Nederhof and Schmidt, 2012, Schaafsma et al., 2017, Daskalakis et al., 2013, Yam et al., 2017, Reemst et al., 2022）。

1. 材料と方法
   2.1. 動物
   すべてのマウス（C57BI/6J）は、温度20～22℃、湿度40～60％、標準的な12/12時間明暗スケジュール（午前8時点灯）の標準的な飼育条件下で飼育され、餌と水は自由摂取とした。すべての実験手順は、動物実験に関する国内法および欧州連合（EU）の指令に基づいて実施され、アムステルダム大学の動物福祉団体の承認を得た。

本研究では合計64匹のマウスを使用し、そのうち56匹は行動試験も行った（補足表S1A）。簡単に説明すると、雄マウスは寝床と巣を制限するパラダイム（生後2日目（P）2～P9）（段落2.3）を通じて早期生ストレス（ELS）にさらされ、ω6リノール酸とω3α-リノレン酸の比率が標準（高（15:1））または保護的（低（1.1:1））の初期食（P2～P42）にさらされた（段落2.4）。成体になったマウスに生理食塩水（SAL）またはリポ多糖（LPS）を注射した（段落2.5）。海馬のmiRNAとmRNAは、マイクロアレイを用いて解析した（2.8 RNA単離とmRNA/miRNAマイクロアレイ解析、2.9 バイオインフォマティクス解析の戦略）（図1A）。実験群は以下の通りである：標準（高ω6/ω3比）の餌を与え、生理食塩水を注射した対照（CTL）マウス： CTL-HRD-SAL；標準食（高ω6/ω3比）を与え、生理食塩水を注射したELS曝露マウス： ELS曝露マウス：ELS-HRD-SAL；保護食（低ω6/ω3比）を与え、生理食塩水を注射した対照マウス： CTL-LRD-SALおよびELSマウスに保護食（低ω6/ω3比）を与え、生理食塩水を注射した： ELS-LRD-SAL；標準（高ω6/ω3比）の餌を与え、LPSを注射した対照マウス：CTL-HRD-LPS；標準（高ω6/ω3比）の餌を与え、LPSを注射したELS曝露マウス： ELS-HRD-LPS；保護食（低ω6/ω3比）を与え、LPSを注射した対照マウス：CTL-LRD-LPS；保護食（低ω6/ω3比）を与え、LPSを注射したELSマウス：ELS-LRD-LPS。mRNAおよびmiRNA発現解析では、1実験群あたりのサンプルサイズは8であった。

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図1. 早期の低ω6/ω3比はELS誘発認知障害を予防し、WGCNAは条件、食事、チャレンジに関連する遺伝子共発現モジュールを示す。A) Biorender.comで作成した実験タイムライン。B) OLT訓練日の物体探索は、条件や食事の影響を受けない。C)HRDを与えたELSマウスを除き、すべての実験グループは偶然のレベルよりも有意に学習が進んでいる（45に対するt検定、p < 0.05）。D) WGCNAによって検出された遺伝子共発現モジュール。E)WGCNAで検出されたモジュールと予測変数（条件（CTL/ELS）、食事（HRD/LRD）、チャレンジ（SAL/LPS））のピアソン相関、p値は数値で、有意（p < 0.05）なものはR2の数値で、すべての相関は色で示した。F,G,H)青色(F; condition; q-value < 0.05)、茶色(G; diet; p-value < 0.05)、ターコイズ色(H; challenge; q-value < 0.05)のモジュール遺伝子に関連し、有意に濃縮されたGO用語トップ10。略号 CTL：コントロール、ELS：初期ストレス、SAL：生理食塩水、LPS：リポ多糖、HRD：高ω6/ω3比食、LRD：低ω6/ω3比食、WGCNA：重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析、GO：遺伝子オントロジー、reg.：調節、mod.：改変、neg.：陰性、pos.：陽性。(この図の凡例における色に関する言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)。

体重、食物摂取量、血漿中サイトカイン測定値に関するデータは、Reemstら（2022）に報告されている。

2.2. 繁殖
実験用マウスは、周産期の環境を標準化するために、自宅で繁殖させた。10週齢の雌および8週齢の雄マウスをHarlan Laboratories B.V. (Venray, The Netherlands)から購入し、飼育開始前に2週間馴化させた。馴化期間終了後、2匹の雌と1匹の雄を1週間同居させ、交配させた。繁殖雄は1週間後に去勢し、さらに1週間ペア飼育した後、妊娠した初産雌をフィルター上部のある標準的なケージに個別に収容した。安定した静かな環境を確保するため、ケージは換気され、気流が制御されたキャビネット内に置かれた。午前9時以前に生まれた仔は、前日の生後日（P）0とした。

2.3. 早期ストレスパラダイム
慢性ELSは、私たちのグループや他のグループ（Naninckら、2015、Hoeijmakersら、2017、Yamら、2019、Riceら、2008）が以前に記載したように、P2からP9まで限定寝具・巣材（LBN）パラダイムを用いて誘導した。P2の朝、ダムと仔はCTLまたはELS条件にランダムに割り付けられた。産仔の大きさが変動することによる母親の世話のばらつきを防ぐため、産仔は最低5頭から6頭に淘汰された。産仔には少なくとも雄と雌が1頭ずつ含まれた。P2 でダムと子犬の体重を測定し、CTL または ELS 条件で飼育した。CTLケージには標準的な量のおがくず敷料と1枚の正方形の綿の巣材（5x5cm；Technilab-BMI、オランダ、ソメレン）を入れた。ELSケージには、おがくずの敷料の量を減らし、ケージの底を覆う程度にし、ケージの床から1cm高くした目の細かいステンレス・スチール・メッシュを敷き、正方形の綿の巣材（2,5x5cm）を半分入れた。ケージはフィルタートップで覆われ、安定した静かな環境を確保し、外部ストレス要因を減らすため、換気・気流制御されたキャビネット内に置かれた。すべての手順を通じて、ハンドリングの影響を避けるため、操作は最小限にとどめ、マウスはP9まで邪魔しないようにした。P9の朝、仔マウスの体重を測定し、標準ケージに移した。マウスはP21で離乳し、1ケージあたり2～3匹の群に分け、同性の同腹子と一緒に飼育した。実験には雄の子のみを使用した（実験スケジュールは図1Aに示す）。

2.4. 実験飼料
ダムは飼育期間中、AIN-93(American Institute of Nutrition-93G/M)半合成飼料を与えられた(Reevesら、1993)。実験飼料はP2以降、産仔を持つダムに供給され、離乳後（P21）、産仔はP42までそれぞれの飼料で飼育された。2種類の実験飼料（Ssniff-Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany）は半合成飼料で、ω6リノール酸（LA）/ω3α-リノレン酸（ALA）比がaまたは低（1.1:1）のみ異なっていた。飼料は等カロリーで、実験用げっ歯類用AIN93-G精製飼料に準じたマクロおよび微量栄養素組成を含み、高（15:1）の飼料は標準的なげっ歯類用飼料（Reevesら、1993）と同じ範囲の脂肪酸比を有していた（補足表S1B）。P42での食餌介入後、すべてのマウスに実験終了までAIN-93 Mを与えた。

2.5. 行動試験
P120で、4つの実験グループの各マウス14匹(合計56匹の雄マウス)を対象物位置課題(OLT)でテストした。すべての行動試験を活動期に実施するため、試験開始の4週間前に明暗サイクルを逆転させた（12/12時間の明暗スケジュールを逆転させ、午前8時に消灯）。行動テストはEthovision（Noldus、オランダ）により記録され、条件を盲検化した1人の実験者がObserverソフトウェア（Noldus）を用いて手動で採点した。OLTに先立ち、マウスを3日間取り扱い、実験者によるストレスを軽減した。馴化段階において、マウスはその後3日間、テストアリーナ（24x31x27cmの箱に少量のおがくずを敷いたもの）を5分間探索した。訓練日には、アリーナの壁から等距離に置かれた2つの同じ物体がテストアリーナに置かれ、マウスはその物体を5分間探索することができた。テスト日（24時間後）には、アリーナ内で物体の1つを再配置し（再配置の対象と方向はランダムに割り当てられた）、再びマウスに物体を5分間探索させた。すべての日において、箱と物体は各試験動物の後に25%エタノールで洗浄した。探索とは、マウスが鼻で対象物に触れることを意味した。認知能力は試験日の弁別指数(DI)を用いて評価した：新奇物体の探索に要した時間を両物体の探索時間の合計で割ったもの。

2.6. リポ多糖注射
行動試験終了後約1週間（5～9日）、マウスの体重を測定し、滅菌生理食塩水（SAL）または滅菌生理食塩水に溶解した5mg/kgのリポ多糖（LPS、O111:B4株、Sigma-Aldrich）を腹腔内（i.p.）注射した（Diz-Chavesら、2012、Qinら、2007）。LPS注射24時間後、マウスの体重を測定し、急速断頭により犠牲とした。完全な海馬を取り出し、さらに処理するまで-80℃で保存した。

2.7. 行動の統計分析
データはSPSS 20.0（IBM software）およびGraphpad Prism 5（Graphpad software）を用いて分析した。データは平均値±平均値の標準誤差（SEM）で表し、p<0.05のとき統計的に有意とみなした。OLTにおける認知能力は、50%に対する1標本のt検定と二元配置ANOVAを用いて評価した。交互作用が有意な場合は、Tukeyのポストホックテストを用いて事後分析を行った。実験には1つの産仔から複数のマウスを組み入れたので、産仔をランダム因子として含む混合モデル解析で産仔の有意な寄与が認められた場合は、産仔補正を行った。

2.8. RNA単離とmRNA/miRNAマイクロアレイ解析
実験群あたり7/8匹のマウス（合計64サンプル、補足表S1A）の海馬RNAを、TRIzol法（TRIzol Invitrogen）を用いて抽出した後、製造元の指示に従ってRNA Clean & concentratorを使用した（Clean and concentrator -25, Zymo Research）。

2.8.1. mRNA マイクロアレイ解析
総量2ナノグラムの全RNAをGeneChip Pico Reagent Kit（Thermo Fisher Scientific）を用いて増幅し、ビオチン化二本鎖cDNAを作製した。標識サンプルをマウスClariom Sアレイプレート（Thermo Fisher Scientific）にハイブリダイズした。洗浄、染色、スキャニングは、GeneTitan Wash and Stain Kit for WT Array Plates と GeneTitan Instrument（Thermo Fisher Scientific）を用いて、MicroArray Department（MAD, University of Amsterdam, The Netherlands）が行った。

2.8.2. microRNA マイクロアレイ解析
各サンプルから総量250 ngのtotal RNAをFlashTag Biotin HSR RNA Labeling kit (Thermofisher, Waltham, MA, USA)で処理し、その後GeneAtlasプラットフォーム(Affymetrix, Santa Clara, CA, USA)上のGeneChip miRNA 4.1 Arrays (Thermofisher, Waltham, MA, USA)にハイブリダイズした。GeneChip miRNA 4.1 Array Stripは、miRBase Release 20（オンラインmiRNAデータベース、https://www.mirbase. org）のすべての成熟miRNA配列を調べるように設計されているため、包括的なカバレッジを示す。洗浄／染色およびスキャニングの手順は、それぞれGeneAtlas装置（Affymetrix, Santa Clara, CA, USA）のFluidics StationおよびGeneChip Scannerで、製造元の指示に従って行った。

2.9. バイオインフォマティクス解析の戦略
バイオインフォマティクスのデータ解析戦略は以下の通りである。まず、実験グループを特定することなく、全サンプルの遺伝子発現について教師なし重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）を行い、同様の発現パターンを持つ遺伝子のモジュールを偏りのない方法で同定した。予測変数（ELS、食事、チャレンジ）と相関するモジュールを構成する遺伝子は、それらが関与する生物学的プロセスについてより詳しく知るために、遺伝子オントロジーで解析した。次に、miRNAとmRNAの統合解析に焦点を当て、miRNAによるmRNA発現の変化が、ELSと初期食の影響にどのような形で関与しているのかを理解するため、基礎条件下とLPS反応下の両方で解析を行った。発現量の異なるmiRNAによって影響を受ける発現量の異なる標的mRNAについて、関連する分子経路についてより詳しく知るために、Ingenuity Pathway Analysis（IPA）を行った。独立したmRNAとmiRNAの発現プロファイルもまた、非常に興味深いものであることは明らかであるが、それらを詳細に記述することは本論文の範囲外である。従って、主要な結果の項では報告しないが、考察された対照について、差次的に発現したmRNAとmiRNAのリストは、それぞれ補足表S2とS3に記載されている。

2.9.1. 重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析と遺伝子オントロジー解析
WGCNAパッケージ(v1. 70-3, (Langfelder and Horvath, 2008))を用いて遺伝子発現データにWGCNAを適用した。全サンプルで遺伝子発現に最もばらつきのある8000遺伝子が選択された。その後、平均連結階層クラスタリングを用いてデンドログラムを作成した。モジュールは、推奨される深さ2分割、最小サイズ20遺伝子、最小固有遺伝子連結性（kME）0.3を用いて、デンドログラムの動的ツリーカットで作成され、高さ<0.3のモジュールはマージされた（Langfelder and Horvath, 2008）。メタデータ変数（condition, diet, treatment）をバイナリ変数に変換し、先に同定したモジュール固有遺伝子と相関させた（ピアソン相関）。p値<0.05の相関を有意とみなした。

発現差のある遺伝子と遺伝子モジュールのジーンオントロジー（GO）解析は、enrichR（v3.0, (Xie et al., 2021, Xie et al., 2021)）で行った。データベース "GO_Biological_Process_2021″は、エンリッチされたGOタームを同定するために使用され、GOsはFDR調整p値<0.05で有意にエンリッチされたものとして計上された。調整p値<0.05でエンリッチされたGOタームがない場合、p値<0.05のGOタームが報告された。

2.9.2. 統合 miRNA/mRNA 解析前のデータの前処理
生mRNAおよびmiRNAデータの発現は、ソフトウェアPartek Genomic Suite 6.6（Partek, St.） すべてのサンプルは、ハイブリダイゼーションコントロール、ラベリングコントロール、および3′/5′メトリクスの基準に合格した。自動蛍光からノイズを除去するために、Robust Multi-strip Average (RMA) (Irizarry et al., 2003)を用いてバックグラウンド補正を行った。バックグラウンド補正後、Quantiles normalization (Bolstad et al., 2003)を用いて正規化を行い、異なるマイクロアレイチップ間のプローブ強度分布を正規化した。その後、線形中央値研磨アルゴリズム（Tukey, 1977）を用いて要約ステップを実施し、プローブ強度を統合して各mRNA転写産物の発現レベルを算出した。主成分分析（PCA）は、データ中の外れ値や主要な影響を特定するために行われた。有意な外れ値は観察されなかったが、mRNAとmiRNAの両データセットでバッチ効果が検出されたため、Partek Genomics Suiteの相対的な「バッチ効果を除去」オプションを使用して補正した。データの品質管理後、発現量の異なるmRNAとmiRNAを特定するために、いくつかのコントラスト（表1）について線形コントラストを行った。Fold change (FC) > |1.2|、p-value <0.05を有意とみなした。

表1. p-value < 0.05およびfold change > 1.2 (miRNAごとの詳細は補足表S5を参照); %はコントラストごとのアップレギュレートまたはダウンレギュレートされたmiRNAの割合を示す。

2.9.3. miRNA/mRNAとパスウェイの統合解析
上述したように、本論文ではデータセット中の発現量の異なる mRNA と miRNA の複合作用に焦点を当てた解析を行った。Partek Genomic Suite 6.6の特定のサブ機能 "combine "を用いて、発現差のあるmRNAリストから予測されるmRNAターゲットと発現差のあるmiRNAを統合した。Partek Genomics Suiteは、miRNAと遺伝子発現データを独立して解析できるプラットフォームを提供しながら、下流の解析のためにデータを統合することができます。我々はこのプラットフォームを使って、発現差のあるmiRNAのリストに対して、ターゲット遺伝子の推定リスト（データベースTargetScanを使用）を作成した。次に、この推定リストを同じ対照について実験的に発現差のあるmRNAと比較し、1つの対照について2つのリストを作成した：1.実験的に発現差のあるmRNAリストの標的遺伝子とマッチした実験的に発現差のあるmiRNA。2.実験的に発現差のあるmRNAリストのmiRNAとマッチした実験的に発現差のあるmRNA。

有意な標的mRNAのリストは、Ingenuity Pathway Analysis Software (IPA, Ingenuity System Inc, USA https://www.ingenuity.com)を用いてパスウェイ解析を行った。IPA に含まれる "Core Analysis "機能を用いて、対象となる各症状に関連する生物学的プロセス、パスウェイ、ネットワーク、上流制御因子の文脈でデータを理解した。発現量の異なる mRNA の最も重要な下流への影響を同定するために、p 値と活性化 z スコアの 2 つの指標を使用した。p 値は Fischer の正確検定で計算され、データセット中の遺伝子セットと生物学的機能との関連が有意である可能性を示し、閾値は 0.05 (10log(p-value) = 1.3)。活性化zスコアは、ランダムな制御方向を割り当てるIPAモデルとの比較に基づいて、生物学的機能の活性化状態の可能性を推測するために使用された。z-score が正または負は、比較 A と比較 B でそれぞれ機能活性が増加または減少していることを示す。z-score が｜2｜以上の経路/生物学的過程は、有意に活性化または抑制されているとみなされた。ヒートマップはPartekの階層的クラスタリング機能を用いて作成した。

2.9.4. 発現重み付け細胞タイプ濃縮解析（EWCE）
統合解析から得られたDRGHに基づいて、特定の細胞型がより変化しているかどうかを洞察するために、海馬単細胞RNAseqデータセット（Zeisel and M͡oz-Manchado AB, Codeluppi S, , 2015）を用いて、発現重み付け細胞型濃縮（EWCE）解析（Skene and Grant, 2016）を行った。

2.10. 一般的戦略
ELSの長期的効果の分子基質と初期食餌性PUFAの有益な効果の分子基質に取り組むため、以下のステップを実施した： 1)マウスをCTLまたはELS条件下に曝露した。2)半数のマウスには、ELSマウスが以前に認知と海馬可塑性に欠損を示した標準的なHRDを生後早期に与えた20。3)半数のマウスには、我々が以前にELSによる欠損から保護することを証明した保護的なLRDを与えた20。4)成体になってから、マウスをLPSまたは生理食塩水（SAL）に曝露し、ELSの潜在的な潜在効果をマスク解除した。

このように、条件（CTL/ELS）、食餌（HRD/LRD）、チャレンジ（SAL/LPS）の3つの予測変数があり、8つの実験グループがある： すなわち、CTL-HRD-SAL、ELS-HRD-SAL、CTL-LRD-SAL、ELS-LRD-SAL、CTL-HRD-LPS、ELS-HRD-LPS、CTL-LRD-LPS、ELS-LRD-LPSである。このデザインの複雑さを考慮し、ELSの生理学的影響と分子的背景、および食餌の保護効果を説明し、切り離すために、以下のようにデータを分析した： 1）我々はまず、CTLマウスにおける2つの異なるPUFA比率の長期的影響を調べた。2）ELSによって誘発される欠損の分子基質を理解するために、CTL-HRDマウスと比較した標準的なHRDマウスにおけるELSの影響を調べた； 3) 保護食の有益な効果の基礎となる分子経路をさらに理解するために、CTL-LRDと比較して保護-LRDを与えたマウスにおけるELSの影響を調べ、これらの影響が標準-HRDを与えたマウス（CTLとELS）で検出されたものと異なるかどうかを評価した。4) 最後に、早生期の環境（ELSと食餌）がLPSに応答する発現プロファイルにどのような影響を与えるかを調べた。

1. 結果
   3.1. P2～P42の保護的（低ω6/ω3比）な食事介入は、ELS誘発の物体位置課題における認知機能障害を予防した。
   マウスはP120で物体位置課題（OLT）を受けた。訓練段階では、総探索時間に群間差は認められなかった（図1B）。テスト段階では、高ω-6/ω-3食と低ω-6/ω-3食を与えたCTLマウスは、再配置された新奇な物体を、慣れ親しんだ物体よりも多く探索した（図1C；1標本のt検定 CTL-HRD: t8 = 2.322, p = 0.041; CTL-LRD t11 = 2.999, p = 0.012）。標準的なHRDを与えたELSマウスは物体位置記憶に障害を示したが、保護的なLRDを与えたELSマウスではそうではなかった（図1C；1標本t検定 ELS-HRD: t8 = 0.595, p = 0.5675; ELS-LRD t8 = 3.771p = 0.0055）。二元配置分散分析によるOLT成績の分析では、グループ間の全体的な差は見られなかった。

3.2. 海馬のmRNAおよびmiRNA発現プロファイルに及ぼす早期ストレス、食餌性ω6/ω3比の基礎条件下およびLPS反応下での影響
まず、Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA)による遺伝子発現データの教師なし解析について説明し、続いて、発現差のあるmRNAとmiRNAの統合解析について述べる。

3.2.1. WGCNA
同様の発現パターンを持つ遺伝子のモジュールを偏りのない方法で同定するために、すべての遺伝子発現データに対してWGCNAを実施した。5つの共発現モジュールが同定され、そのうち3つは予測変数の1つと有意に相関していた（図1D）。1つのモジュールは条件（青、R2=0.26、p<0.05）と、1つは食餌（茶、R2=0.29、p<0.05）と、1つはチャレンジ（ターコイズ、R2=0.99、p<0.001）と有意な相関があった（図1E）。Gene Ontology解析の結果、青色モジュール遺伝子（条件）はシナプスの構造的・機能的構成要素、軸索形成、細胞間コミュニケーションに関与していることが示された（図1F）。茶色モジュール（食事）では、遺伝子はタンパク質のリン酸化と神経系の発達に関連している（図1G）。ターコイズ色のモジュールは最も大きく、遺伝子（challenge）は細胞外マトリックスの組織化と炎症反応に関与している（図1H）。最も中心性の高い共発現モジュール遺伝子（ハブ遺伝子）のトップ10は、補足表S4にある。

3.2.2. 基礎条件下での統合遺伝子およびmiRNA発現プロファイルに対するELSおよび初期食餌PUFA比率の影響
miRNA-mRNA統合解析の詳細な結果（すべての差次発現mRNA、miRNA、対照ごとのp値およびfold-changes）は、補足表S5に記載されている。さらに、食事、ELS、LPSによって誘発されたmRNAとmiRNAの変化を描いたヒートマップを補足図に掲載した。S1、S2、S3、S4。様々な対照で影響を受けたmiRNAの概要を表1に示す。上記の戦略で述べたように、まず、海馬のmRNAとmiRNAの発現に対する初期の食事性PUFA比率の長期的影響を基礎条件下で調べた。この影響を調べるために、HRDまたはLRDのいずれかを与えたCTLマウスを比較した（CTL-SAL：LRD対HRD）。71のmRNAが検出され（補足図S1A）、31のmiRNAが標的となった（補足図S3A）。注目すべきは、保護的LRDによって大半のmiRNAがアップレギュレートされ（90％；例えば、miR-30b-5p、miR-7a-5p、miR-27b-3p、miR-29c-3p、miR-9-5p、miR-30a-5p）、3つのmiRNAがダウンレギュレートされたことである（10％；miR-200c-3p、miR-5107-5p、miR-3072-5p）（表1）。検出された標的mRNAのIPA解析から、「ニューロンにおける環状アデノシン一リン酸（cAMP）-応答エレメント結合タンパク質（CREB）シグナル伝達」、「ファゴソーム形成」、「脂肪形成経路」への関与が明らかになった（表2A）。

表2. 食事とELS効果のmiRNA-mRNA統合解析後の結果mRNAに関連するIPAパスウェイ上位10個。IPA = Inguinity Pathway analysis、ELS = early-life stress、SAL = saline、LRD = low ω6/ω3 ratio diet、HRD = high ω6/ω3 ratio diet。

次に、標準-HRD（HRD-SAL：ELS対CTL）を与えたマウスにおいて、ELSの影響により影響を受ける分子経路を評価した。統合解析により、8つのmiRNA（補足図S3B）が標的とする27のmRNA（補足図S1B）が明らかになった（図2A,B）。検出されたすべてのmiRNAは、例えばmiR-200c-3pやmiR-182-5pのように、ELSによって100％ダウンレギュレートされた（表1）。標的mRNAのIPA解析から、「プロテインキナーゼAシグナル伝達」、「エフリン受容体シグナル伝達」、「AMPKシグナル伝達」への関与が明らかになった（表2B）。mRNAおよびmiRNAプロファイルに対する病態の影響が初期食に依存するかどうかを調べるため、標準-HRDまたは保護-LRD（HRD-SAL：ELS対CTL、LRD-SAL：ELS対CTL）のいずれかを与えたCTLマウスとELS曝露マウスのデータを比較した。驚くべきことに、ELSに影響を受けたmRNAとmiRNAのほとんどは、食餌によって異なり、保護的LRDを与えたマウスでは、より多くのELS誘導DEGとDEMが見られた（10のDEMによって制御された88のDEG；図2A,B、補足図S1CとS3C）。特に、ELSマウスでは、CTLマウスと比較して、保護的LRDを与えた場合、DEMのアップレギュレート（40％；miR-338-5pなど）およびダウンレギュレート（60％；miR-7a-5p、miR-29c-3p、miR-30a-5p、miR-195a-5pなど）が検出された。これらのmiRNAの発現が異なる88の標的mRNAをIPAで解析したところ、例えば「ニューロンにおけるCREBシグナル伝達」、「一酸化窒素シグナル伝達」、「IL15産生」、「エンドカンナビノイド神経シナプス経路」などの経路が有意に活性化されていることが明らかになった（表2B；図2C）。

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図2. 海馬のmiRNAおよび標的mRNA発現に対するELS効果は初期食餌ω6/ω3比に依存する。AおよびB) 海馬のmRNA（A）およびmiRNA（B）の発現に対するELS効果は初期食餌に依存する。C) LRDを与えたマウスにおけるELSの影響に関与する分子経路（p値<0.05およびzスコア>｜2｜）を示すIPA。D,E)対応するRパッケージを用いたExpression Weighted Cell-type Enrichment (EWCE)解析により、HRD(D)とLRD(E)を与えたマウスでは、ELSの影響において内皮細胞が有意に濃縮されていることが明らかになった。略号 CTL：コントロール、ELS：早期ストレス、HRD：高ω6/ω3比食、LRD：低ω6/ω3比食。

最後に、Expression Weighted Cell type Enrichment（EWCE）解析を行ったところ、ELSがmRNA発現に及ぼす影響において、食事とは無関係に内皮細胞が有意に濃縮されることが示された（図2D,E）。

要約すると、初期食餌のω6/ω3 PUFA比は、成体海馬のいくつかのmiRNAとその標的mRNAに影響を与え、保護的-LRDは、CREBシグナル伝達やファゴソーム形成などの神経可塑性プロセスに関連する最も顕著な経路を伴って、miRNA発現を特異的に増加させた。食事は、対照条件下でmiRNAと標的mRNAに大きな影響を与えただけでなく、ELS誘発効果にも大きな影響を与えた。実際、ELS（標準-HRD条件下）はいくつかのmiRNAの発現を低下させ、海馬のPKA、エフリン、AMPKシグナル伝達に関連するmRNAに影響を与えた。対照的に、マウスの生後早期に保護的なLRDを与えた場合、ELSはより多くのmiRNAと標的mRNAを変化させ、海馬の可塑性と学習・記憶に関連する経路の活性化につながった。

3.2.3. LPSに応答した統合遺伝子およびmiRNA発現プロファイルに対するELSおよび初期食餌PUFA比率の影響
LPSに応答したmRNAとmiRNAの発現に対する初期食餌ω6/ω3比の影響を明らかにするため、まずCTLマウス（CTL-HRD：LPS対SAL、CTL-LRD：LPS対SAL）で検討した。発現量の異なるmRNAとmiRNAを統合的に解析した結果、標準-HRDを与えたマウスでは、LPSの影響により614のmRNA（補足図S2A）が発現し、29のmiRNA（補足図S4A）によって制御されていた。保護的LRDを与えたCTLマウスでは、20のmiRNA（補足図S4B）によって制御された580のmRNA（補足図S2B）が検出された。注目すべきことに、mRNAの大部分とmiRNAのすべてが各食餌に固有であり（図3A,B）、驚くべきことに、標準-HRDを与えたマウスではほとんどのmiRNAがアップレギュレートされていた（72 %; 例：miR-27b-5p、miR-27b-5p、miR-27b-5p、miR-27b-5p）。miR-27b-5p、miR-187-3p、miR-181a-5p、miR-146a-5pなど）であったのに対し、保護的LRDを与えたマウスでは、LPSに反応して大部分がダウンレギュレートした（90％；miR-212-5p、miR-204-5pなど）（表1；補足表S5）。HRDについては、標的遺伝子のIPA解析から、LPSが免疫機能や疾患状態に関連する経路の活性化を誘導することが明らかになった。例えば、「肝線維症シグナル伝達経路」、「IL-6シグナル伝達」、「マクロファージにおけるNOと活性酸素（ROS）の産生」、「PPARα/RXRα活性化」、「TGFβシグナル伝達」などである（図3C；補足表S6）。LPSは、HRDを与えたマウスと比較して、全く異なる一連の経路に影響を与えた。LPSは、例えば「HIFaシグナル伝達」と「RhoファミリーGTPaseによるシグナル伝達」の活性化を誘導し、「cAMPシグナル伝達」、「CREBシグナル伝達」、「エンドカンナビノイド経路」の阻害を誘導した（図3D；補足表S6）。

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図3. 海馬のmiRNAおよび標的mRNA発現に対する急性LPSチャレンジの影響は、ELSへの曝露および初期の食餌ω6/ω3比に依存する。A,B)統合miRNA-mRNA解析から得られたmRNA(A)およびmiRNA(B)発現に対するコントロールマウスの食餌依存的影響を描いたベン図。C,D) HRD（C）またはLRD（D）を与えたコントロールマウスにおけるLPSの影響に関与する上位20の分子パスウェイ（p値＜0.05およびzスコア＞｜2｜）を示すIPA。E)HRDを与えたマウスにおけるmRNAおよびmiRNA発現に対するLPSの条件依存的影響を描いたベン図。F) HRDを与えたELS曝露マウスにおけるLPSの影響に関与する分子経路（p値<0.05およびzスコア>｜2｜）を示すIPA。G) LRDを摂取させたマウスにおける遺伝子およびmiRNA発現に対するLPSの条件依存的影響を示すベン図。H) LRDを与えたELS曝露マウスにおけるLPSの影響に関与する分子経路（p値<0.05およびzスコア>｜2｜）を示すIPA。I,J)対応するRパッケージを用いたExpression Weighted Cell-type Enrichment (EWCE)解析を示すバーグラフ。EWCEは、CTLマウス（I上段）、HRDを与えたELSマウス（I下段）、LRDを与えたELSマウス（J下段）において、LPSの影響で内皮細胞、ミクログリア、オリゴデンドロサイトが有意に濃縮されることを明らかにした。LRDを与えたCTLマウスでは、内皮細胞とミクログリアのみが有意に濃縮された（J上図）。略号 CTL：コントロール、ELS：早期ストレス、SAL：生理食塩水、LPS：リポ多糖、HRD：高ω6/ω3比食、LRD：低ω6/ω3比食。

次に、ELSがLPS反応に影響を及ぼすかどうか、またそれが初期食餌に依存するかどうかを、CTLマウスとELS曝露マウスの両食餌条件下で、LPSに対するmRNAとmiRNAの発現プロファイルを比較することにより検討した。まず、標準-HRD（CTL-HRD：LPS対SAL、ELS-HRD：LPS対SAL）を与えたマウスでは、miRNA-mRNA統合解析により、29のmiRNA（前述の通り）によって制御される614のmRNAが検出された。標準的なHRDを与えたELSマウスでは、LPSは38のmiRNAによって制御された868のmRNA（補足図S2C）を誘導した（補足図S4C）。mRNAとmiRNAの大部分は、コントロールマウスとELS曝露マウスのいずれにも見られなかった（図3E）。CTLマウスのmiRNAと同様に、標準的なHRDを与えたELSマウスでも、ほとんどのmiRNAがLPSによって発現が上昇した（95 %；miR-27b-5p、miR-138-2-3p、miR-187-3p、miR-138-5p、miR-181a-5p、miR-146a-5pなど）。標的遺伝子をIPAで調べたところ、どちらのリストにも「IL-6シグナル伝達」、「マクロファージにおける一酸化窒素と活性酸素種の産生」といった炎症／免疫関連のシグナル伝達経路が含まれていた。一方、CTLマウスでは特に「PPARα/RXRα活性化」と「TGFβシグナル伝達」、ELSマウスでは「シナプス形成シグナル伝達」と「TREM1」シグナル伝達の阻害など、条件依存的なシグナル伝達経路もあった（図3F；補足表S6）。

次に、保護的LRD（CTL-LRD：LPS対SALとELS-LRD：LPS対SALの比較）を与えたマウスのLPS反応に対するELSの影響を調べた。上述したように、保護的LRDを与えたCTLマウスにおけるLPS反応の統合解析では、20のmiRNAによって制御される580のmRNAが検出された。ELS暴露マウスでは、100のmiRNAによって制御された1502のmRNA（補足図S2D）と、かなり多くのmiRNAと標的mRNAが検出された（補足図S2D）。ここでも、差次的に発現されたmRNAとmiRNAのほとんどは、コントロールマウスとELS曝露マウスのいずれにおいてもユニークであった（図3G）。CTLマウスと同様に、保護LRDを与えたELSマウスでも、大半のmiRNAがLPSによって発現低下した（90%；例：miR-30b-5p、miR-30b-5p、miR-30b-5p、miR-30b-5p）。miR-30b-5p, miR-30c-1-3p, miR-181d-5p, miR-30e-3p, miR-138-2-3p, miR-99b-5p, miR-99a-5p, miR-149-5p, miR-187-3p, miR-378a-3p, miR-138-5p, miR-221-3p、 miR-26b-5p、miR-125a-5p、miR-125b-5p、miR-27b-3p、miR-145a-5p、miR-30b-3p）、これはCTLマウスと比較してさらに顕著であった（表1； 補足表S5）。IPA解析の結果、LRDを与えたCTLマウスとELSマウスの両方において、「cAMPを介したシグナル伝達」と「神経細胞におけるCREBシグナル伝達」の経路がLPSに反応して阻害されたが、その他の影響を受けた経路は条件（CTL/ELS）に依存していた。CTLマウスでは特に、例えば「RhoファミリーGTPaseによるシグナル伝達」と「エンドカンナビノイドがん抑制経路」の活性化が検出され、ELSマウスでは特に、例えば「コレステロール生合成のスーパー経路」と「カルシウムシグナル伝達」の阻害が検出された（図3H；補足表S6）。

最後に、EWCE解析（図3I,J）により、CTLマウス（図3I上段）およびHRDを与えたELSマウス（図3I下段）、LRDを与えたELSマウス（図3J下段）のmRNA発現に対するLPS効果において、内皮細胞、ミクログリア、オリゴデンドロサイトの有意な濃縮が示された。LRDを与えたCTLマウスでは、内皮細胞とミクログリアも有意に濃縮されたが、オリゴデンドロサイトは濃縮されなかった（図3I上段）。

要約すると、予想されたように、急性LPSチャレンジに対する海馬の遺伝子とmiRNAの強い発現反応が全群で見られたが、条件と食餌の両方が、miRNA、標的mRNA、関連する分子経路に独特の変化をもたらした。標準的なHRDを与えたCTLマウスとELSマウスでは、ほとんどの経路が活性化され、炎症と関連していたのに対し、保護的なLRDを与えたマウスではそうではなく、むしろ海馬の可塑性と関連する経路で抑制が検出された。ELSは、発現量の異なるmiRNAと標的mRNAの数を増加させ、関連する経路の活性化と抑制に差をもたらした。

1. 考察
   本研究では、まず、生後2日目（P）2からP42までの低ω6/ω3食のELS誘発認知障害に対する保護効果を確認した（Yam et al.） さらに、ゲノム全体のmiRNAとmRNAプロファイルの統合解析を用いて、以下のことを示した： i) 初期食餌のω6/ω3 PUFA比は海馬のmiRNAおよび標的mRNA発現に長期的な影響を及ぼし、ELSの特異的影響を決定し、食餌によって全く異なるプロファイルをもたらすこと、ii) 標準食（高ω6/ω3）を与えたマウスにおけるELS誘発認知障害は、プロテインキナーゼA（PKA）およびエフリンシグナル伝達に関連する標的mRNA発現の変化につながる海馬のmiRNA発現の減少によって媒介されるようであること、 iii）保護的（低ω6/ω3）食餌を与えたELSマウスは、（同じ食餌を与えたCTLマウスと比較して）miRNAおよび標的mRNA発現の変化を示し、最終的に海馬の可塑性と学習・記憶に関連する経路（例えばCREBシグナル伝達）の活性化につながる。 例えばCREBシグナル伝達）。このデータは、ELS誘発認知障害に対する（低ω6/ω3）食の有益な効果の根底にある分子的基質を提供する。例えば、標準（高ω6/ω3）食に暴露されたマウスでは、炎症性シグナル伝達に関連する経路の活性化がほとんど検出されたが、保護（低ω6/ω3）食を与えたマウスでは、これは有意に減少し、むしろ海馬可塑性に関連する経路で抑制が見られた。これらのデータは、海馬可塑性の調節への関与と同時に、食餌の抗炎症性の両方を示している。

4.1. ELSによる認知障害とPUFA食の有益な効果の根底にある分子メカニズム
我々は、以前に報告された、生後早期に標準（高ω6/ω3）食を与えた成体マウスにおけるELS誘発認知障害と、P2からP42までの保護（低ω6/ω3）食による救済を確認した（Yamら、2019）。我々の結果は、ω3脂肪酸がげっ歯類の認知機能に重要であることを支持する証拠（Puscedduら、2015、Costaら、2022、BazinetとLayé、2014、Janssenら、2015）とも一致しており、特に、発達の初期の敏感な段階における十分なω3脂肪酸の利用可能性が、その後の人生の認知転帰に重要である（Provensiら、2019、Lozadaら、2017）。我々のデータは、早生期のω6/ω3比の比較的短時間かつ微妙な調節が、成人期のELS誘発性認知障害から保護できるという考え方を支持している。

4.1.1. 海馬のmiRNAとmRNAプロファイルに対する早期食PUFAの長期的影響
初期食餌は、ELSやLPSの追加曝露とは無関係に、脳の分子プロファイルに長期的な影響を与えた。対照マウスの基礎条件下でのこれらの食餌効果に関して、教師なしWGCNAにより、タンパク質のリン酸化と神経系の発達に関連する食餌関連遺伝子共発現モジュールが同定された。このモジュールで最も中心性の高い遺伝子は、例えばEfna3（またはEphrin A3）とTumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 9（Tnfrsf21-デスレセプター6（DR6）としても知られる）であった。すなわち、Efna3は神経分化とシナプス可塑性（長期増強）（Filosa et al., 2009, Wang et al., 2016）、Tnfrsf21は発達中および老化脳の両方における軸索刈り込み（Nikolaev et al.） また、mRNAとmiRNAの発現を統合的に解析した結果、海馬の可塑性に関連するmiRNAと標的mRNAに対して、基礎条件下で初期食PUFAsの長期的な影響があることが示唆され、初期食PUFAsの長期的なプログラミング効果が示唆された。我々のデータは、ω3 PUFA補給と海馬機能および学習・記憶について調査した他の研究（Crupiら、2013、Pérezら、2017）と一致している。特に、我々のmiRNA-mRNA複合解析により、miR-381-3pやmiR-200c-3pなど、食事により変化したmiRNAのいくつかは、以前に神経細胞の可塑性プロセスと関連しており（Fuら、2019）、いくつかの標的mRNAは「cAMP-応答エレメント結合タンパク質（CREB）」と関連していることが明らかになった。 シナプス伝達、海馬神経新生、および海馬依存機能の鍵となる（Gerlaiら、1998、Caroniaら、2010）。また、食事性PUFAによってcAMP/CREBシグナル伝達がより直接的に調節されることを示したものもある。例えば、ラットのω3 PUFA欠乏は、BDNFやMAPK活性とともにCREB活性を低下させ（Raoら、2007）、霊長類では、食事性PUFAがGタンパク質共役型受容体40（GPR40）の活性化を介してCREBを活性化することが示された（Yamashima、2012）。CREBは、細胞外シグナルを伝達して多くの遺伝子の発現を調節する転写因子であり、それを介して脳由来神経栄養因子（BDNF）など、細胞の生存率を高めることができる（Ghoshら、1994）。さらに、保護的な（低ω6/ω3）食事は、ミクログリア細胞の文脈でも、抗炎症特性を有することが以前に報告されたいくつかのmiRNA、例えばmiR-30b-5p、miR-7a-5p、miR-27b-3p、miR-29c-3p、miR-9-5p、miR-30a-5pを増加させた（Tahamtanら、2018、Cheray and Joseph、2018）。このデータは、早期の食事性PUFAがmiRNAを介して炎症制御に長期間影響を及ぼす可能性を示唆している。影響を受けたmRNA発現は、さらに「ファゴソーム形成」と関連しており、それによっておそらく貪食に影響を与えていた。注目すべきは、食作用のマーカーであるミクログリアのCD68発現に対する初期の食事性ω6/ω3比の長期にわたる影響である。これと同様に、アルツハイマー病マウスモデル（Hjorthら、2013年、Zhuら、2016年）において、食事性PUFA、すなわちω3 PUFAであるDHAとEPA、およびそれらの脂質メディエーターが、シナプス要素のミクログリア貪食能（Madoreら、2020 111）とアミロイドβの貪食能を調節することが示されている。今回のデータは、食餌性ω3 PUFAは、たとえ生後早期に供給されるだけであっても、成人期まで貪食に関連する分子経路に変化をもたらす可能性があるという考え方をさらに支持するものである。

まとめると、これらの観察結果は、早期の食事性ω6/ω3比が、CREB/cAMPシグナル伝達と貪食体形成に影響を与えることで、炎症プロセス、神経細胞の可塑性、細胞間コミュニケーションに関連する、基礎状態のmiRNAと標的mRNAに影響を与えることを示している。今回のデータは、初期の食事性PUFAがその後の分子経路に長期的に影響を与え、それによって神経機能に影響を与える可能性があることを示すさらなる証拠である。

4.1.2. 海馬の統合miRNAと遺伝子発現プロファイルに対するELSの影響は初期食餌PUFAsに依存する
ELSは、ω6/ω3比の高い標準食を与えたマウスで認知障害を引き起こす（Naninckら、2015年およびYamら、2019年）ことから、どの分子基質がこれらの認知障害の根底にあるのかを理解することが鍵となる。教師なしWGCNAは、シナプスと軸索誘導/軸索形成の構造的および機能的構成要素に関連する遺伝子のELS媒介による共発現を検出し、これらのプロセスがELSによって調節され、ELS誘発認知障害の根底にあるかもしれないという考えを支持した。全体として、例えばmiR-200c-3p、miR-182-5p、miR-183-5pのようなmiRNAのELSによるダウンレギュレーションを検出した。特に、高レベルのmiR-183は、プロテインホスファターゼ1に依存する長期記憶形成をサポートすることが報告されており（Woldemichaelら、2016 71.2016）、標準HRDを与えたマウスで観察されたELSによるmiR-183-5p発現の減少が、これらのマウスで見られる認知障害に関与している可能性が示唆された。グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットα13（GNA13）およびチロシンプロテインホスファターゼ非受容体13型および14型（PTNPN13/14）を含む標的mRNAのパスウェイ解析により、ELS誘発性障害におけるプロテインキナーゼA（PKA）およびエフリン受容体シグナルの役割が明らかになった。一般的に、プロテインホスファターゼは記憶抑制因子であり、プロテインキナーゼはむしろ記憶形成をサポートすると考えられている（Mansuy and Shenolikar, 2006, Giese and Mizuno, 2013, Horiuchi et al.） Eph受容体とそのエフリンリガンドは軸索を誘導し、シナプスの効力の変化の根底にある細胞事象を誘導することができ（Klein, 2008）、エフリンシグナル伝達の調節障害は、アルツハイマー病や不安関連障害などの記憶障害を含む疾患において報告されている（Dines and Lamprecht, 2016）。上記のような分子経路は、成人期における海馬体積の減少、成体神経新生の減少、神経細胞の興奮性の変化、海馬依存性の記憶障害など、ELSによって誘発される神経細胞やシナプスの可塑性の変化に寄与している可能性がある（Naninckら、2015、Yamら、2019、Lesuisら、2019）。注目すべきことに、上述のように、WGCNAはタンパク質のリン酸化に関連する食事モジュールを明らかにし、ハブ遺伝子Efna3を含んでいたことから、ELSと食事は収束する分子経路で相互作用し、それによって海馬の可塑性に影響を及ぼすことが示された。

実際、海馬のmRNAとmiRNAの発現に対するELSの影響は、初期食餌ω6/ω3比に依存しており、保護的な低ω6/ω3比食餌を与えたマウスでは、「ニューロンにおけるCREBシグナル伝達」や「エンドカンナビノイド神経シナプス経路」や「カルシウムシグナル伝達」といった海馬の可塑性に関与する他の経路の活性を含む、より多くのELS制御miRNAとmRNAが一般的に見られた。このように、初期の食餌ω6/ω3比は、CTLマウスにおいて海馬可塑性に関連するいくつかのmiRNAと標的mRNAを変化させる一方で、ELSに曝露したことのあるマウスではより顕著な効果を示し、おそらく海馬可塑性と学習・記憶の測定に対するELS誘導効果の食餌介在レスキューの基礎となっている（Yam et al.） さらに、保護的（低ω6/ω3）食を与えたELSマウスでは特に、「IL15産生」という経路が有意に活性化された。IL15は以前、「神経保護」であると提唱され（Nguyenら、2021）、マウスにおける精神神経症状様症状を予防することが報告され、このサイトカインの治療的役割の可能性が示唆された（Panら、2013）。したがって、この経路をサポートすることも、保護的（低ω6/ω3）食がELS曝露マウスの海馬機能に対して有益な効果を発揮する方法の一つかもしれない。

まとめると、miRNAの発現低下（例えば、miR-183-5p）とPKAおよびエフリン受容体シグナル伝達の変化が、ELSによる海馬可塑性の変化と記憶障害の背景にある可能性がある。重要なことは、保護食（低ω6/ω3）を与えたELSマウスは、認知障害を示さなくなったが、それぞれのコントロールと比較すると、発現が異なるmiRNAとmRNAのセットが大きく異なっていたことである。特に、海馬の可塑性と学習・記憶に関連する経路の活性化が増加した。このデータから、生後早期の低ω6/ω3食が成人期の海馬の可塑性と認知に及ぼす有益な効果の根底にどのような分子経路が存在しうるかについて、新たなメカニズム的洞察が得られた。

4.1.3. 成人期の炎症チャレンジに対する反応は、初期の食事とストレスに依存する
WGCNAとmRNA-miRNA統合解析の両方が、急性LPSチャレンジが炎症反応、疾患状態、細胞ストレスに関連する遺伝子に強い影響を与えることを示した。これらの予想された変化に加えて、ELSと食餌によってLPSに対する反応に違いが見られ、初期の食餌ω6/ω3比がmiRNAとその標的mRNAに最も大きな影響を与えた。

食餌の影響に関しては、標準（高ω6/ω3）食餌を与えたマウスでは、miRNAの大部分がLPSによって発現上昇し、mRNAの大部分は炎症反応と細胞ストレスに関連していた。このことは、炎症反応の抑制に関与する遺伝子のmiRNAによる制御を示唆しており、実際に特定のmiRNAについては以前に報告されている（Cheray and Joseph, 2018）。しかしながら、保護的（低ω6/ω3）食餌を与えたマウスでは、LPSに反応して全く異なるmiRNAとmRNAプロフィールが検出された。大半のmiRNAがLPSによってダウンレギュレートされ、標的mRNAは「cAMP媒介シグナル伝達」や「ニューロンにおけるCREBシグナル伝達」など、海馬の可塑性に関連するものが多かった。しかし、基礎条件下では、特にELS既暴露マウスでこれらの経路の低ω6/ω3食特異的な活性化が検出されたのに対し、LPSに応答した海馬可塑性経路は、低ω6/ω3食を与えた対照マウスとELS暴露マウスの両方でダウンレギュレートされた。LPSに応答したゲノム全体の遺伝子発現に対する初期食餌PUFAの影響を調べた研究はないが、LPSが海馬の炎症性遺伝子の発現を誘導する一方で、学習と記憶に関連する遺伝子を抑制するという証拠がある（Bonowら、2009）。今回の研究では、この影響はω6/ω3 PUFA比の低い初期食を与えたELS曝露マウスで最も顕著であり、これらの経路が基礎条件下で食餌によって活性化されたという考え方を支持している。

次に、ELSはLPSによって誘発されたmiRNAと標的遺伝子の発現変化にも影響を与えた。まず、ELSはCTLマウスと比較して、LPSに反応して発現量の異なるmiRNAやmRNAを増加させ、炎症経路の活性化に差をもたらした。これは、生後早期のストレス曝露が炎症性課題に対する成体の反応を調節することを示すこれまでの研究結果と一致している（Elwenspoekら、2017、Hoeijmakersら、2017、Diz-Chavesら、2012、Diz-Chavesら、2013、Reemstら、2022）。LPSによって抑制された経路を特異的に調べたところ、海馬の可塑性に関連するプロセスにほとんど関連する条件依存的な変化が検出され、これらの経路が基礎条件下でCTLマウスとELSマウスの間で異なって活性化されているという知見を支持した。今回のデータは、ELSによる海馬の早期プログラミングが、miRNAの変化を介した成人期の炎症チャレンジに対する遺伝子発現反応の差につながったことを示している。miRNAの変化が生後早期からすでに存在し、血漿中miRNAと重複しているかどうかを知ることは興味深い。実際、我々は以前、ELSに暴露されたヒト成人からの血漿miRNAが、その後の人生における精神障害の予測バイオマーカーとなる可能性について報告した（Cattaneo et al.、2017、Cattane et al.、2019）。

まとめると、miRNAとそのmRNAの統合解析は、LPSの影響に対する初期環境（ELSと食餌）の強い影響を示している。標準（高ω6/ω3）食を与えたマウスでは、LPSはmiRNAの発現を増加させ、炎症と細胞ストレスに関連する経路を活性化するが、保護（低ω6/ω3）食を与えたマウスでは、LPSはmiRNAの発現を減少させ、炎症経路の活性化を抑制し、海馬の可塑性と学習・記憶に関連する経路を特異的に阻害する。さらに、炎症経路の標準（高ω6/ω3）食特異的活性化と海馬可塑性経路の保護（低ω6/ω3）食阻害は、以前にELSに暴露されたマウスでより顕著であり、その後の炎症チャレンジに対するmiRNAとmRNA発現応答の長期的変調を実証した。

4.2. 本研究の限界
私たちの研究は、実験計画やELSと早期食餌療法と後期免疫チャレンジというユニークな組み合わせなど、いくつかのユニークな長所を提示している一方で、いくつかの限界も提示している。第一に、本研究の限界はメスマウスが含まれていないことである。本研究は、早期FA食がELS誘発の認知機能障害を予防するという我々の最初の発見のフォローアップである。この当初の研究は、使用したELSモデルが主に雄において認知機能と海馬神経新生に影響を及ぼすことを以前に示したため（Naninck et al. しかし、ストレスに対する反応に性差があることを示す臨床的・前臨床的証拠が増えつつあり（Krispil-Alon et al. さらに我々は、分子プロファイルの特徴を明らかにするために、RNA-seqではなくマイクロアレイ技術を用いた。これは、mRNAとmiRNAのデータセットを統合して解析することができるためである。さらに、新規転写産物、スプライスバリアント、ノンコーディングRNAを探すことはせず、実験全体に同じトランスクリプトミクス技術を使うことにした。有効なマイクロアレイ技術（MAQC Consortium, 2006）を適用することで、我々のサンプルにおけるmRNAおよびmiRNA遺伝子発現の包括的な概観が得られた。最後に、多数の遺伝子を検査したにもかかわらず、多重検定の補正は行わず、メソッドセクションにも明記されているように、1.2以上の厳格なFCカットオフを使用することにした。このような分析戦略を選択したのは、miRNAとmRNAを初めて統合することを目的とした本研究の探索的性質によるものである。その結果、検出された差のうち、偶然に起因するものは少なかったかもしれないが、それでもそのほとんどが生物学的に意味のある差である可能性が高いと信じている。

4.3. 結論
結論として、mRNAとmiRNAの発現データを組み合わせた統合的アプローチを用いることで、生後早期のストレスと食事性PUFAへの曝露が、海馬のmiRNAと標的mRNAの発現、および関連する分子経路に、基礎条件下と成人期の炎症チャレンジに対する反応の両方で、長期にわたるプログラミング効果を持つことを示した。我々は、ω3 PUFAがより多く利用できるようになる発達期の低ω6/ω3食が、どのようにして海馬の可塑性と学習・記憶に長期にわたる有益な効果を発揮するのかについて、新たな分子的洞察を提供する。これらの知見は、特に早期ストレスにさらされている脆弱な集団において、メンタルヘルスを改善するための早期予防栄養戦略のエビデンスベースに貢献するものである。

1. 著者貢献
   AK、KRおよびMRAが本研究の構想を練った。KRとMRAはマウスに関するすべての実験作業を行った。KR、NL、ACはマイクロアレイデータの解析を行い、WGCNAに関してはHJEの協力を得た。AK、KRR、NL、ACは結果を解釈し、KRはすべての図と表を作成し、原稿を執筆した。AKは研究資金を獲得し、本研究を監督し、原稿をレビューした。著者全員が原稿の編集に貢献した。

利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。AKはNWO Food Cognition and Behaviorの資金援助を受けた。

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