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オリジナル研究論文
フロント Cell. Infect. 微生物学、2024年3月15日
Sec.腸内マイクロバイオーム
第14巻-2024年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1308742
この論文は次のテーマの一部です。
マイクロバイオーム、免疫、癌の相互作用における進歩

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腸内細菌叢と胆道がんの因果関係：包括的双方向メンデルランダム化解析

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2024.1308742/full?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter

Kui Wang1,2† Suijian Wang3† Xianzheng Qin1† Yifei Chen1† Yuhua Chen4 Jiawei Wang5 Yao Zhang1 Qiang Guo2* Chunhua Zhou1* Duowu Zou1* 1．
1Department of Gastroenterology, Ruijin Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China 消化器内科
2昆明科学技術大学附属病院消化器科、雲南省第一人民病院、昆明、中国
3汕頭大学医学部第一附属病院内分泌科（中国汕頭市
4中国甘粛省蘭州市、蘭州大学第一臨床医学院
5中国広東省揭陽市揭陽第三人民病院クリティカルケア科
背景 腸内細菌叢の構成が胆道がん（BTC）と関連していることを示すエビデンスが増えてきているが、その因果関係は依然として不明である。本研究の目的は、腸内細菌叢と胆道がんの因果関係を探り、胆道がんの早期診断における腸内細菌叢の有用性を評価することである。

方法 バイオバンク・ジャパン（BBJ）のデータベースから、BTCに関連するゲノムワイド関連研究（GWAS）のサマリーデータ（418症例、159,201対照）を取得した。さらに、腸内細菌叢に関連するGWASの要約データ（N = 18,340）は、MiBioGenコンソーシアムから入手した。解析に採用した主な方法は、Inverse Variance Weighting（IVW）である。感度の評価は、CochraneのQ検定、MR-Eggerの切片評価、MR-PRESSOの大域検定、およびleave-one-outの方法論的分析を含む複数の統計的手法の利用によって行われた。最終的には、逆メンデルランダム化分析を行い、相互因果性の可能性を評価した。

結果 IVWから得られた結果は、レンサ球菌科（OR = 0.44、P = 0.034）、ヴェイヨネラ科（OR = 0.46、P = 0.018）、ドレア属（OR = 0.29、P = 0.041）の存在がBTCに対して予防的影響を及ぼすことを立証した。逆に、Class Lentisphaeria（OR = 2.21, P = 0.017）、Genus Lachnospiraceae FCS020 Group（OR = 2.30, P = 0.013）、Order Victivallales（OR = 2.21, P = 0.017）は、悪影響と関連していた。逆因果効果を評価するため、BTCを曝露、腸内細菌叢を転帰とし、この解析によりBTCと5種類の腸内細菌叢との関連が明らかになった。感度分析では、異質性または多面性の経験的指標がないことが明らかになった。

結論 この調査は、MRの方法論を利用して決定された、腸内細菌叢とBTCのリスクとの間の有益または有害な因果関係を支持する指標となるデータを初めて同定したものである。これらの結果は、BTCの予防と生存率向上を目指した個別化治療戦略の策定に重要な意味を持つ可能性がある。

はじめに
胆嚢がん（GBC）と胆管がん（CCA）は、総称して胆道がん（BTC）に分類される（Bensonら、2023）。GBCは胆道に影響を及ぼす主要な悪性腫瘍として認識されており、特に進行期では極めて予後不良であることが特徴である。その主な原因は、侵襲性が高いことと、有効な治療法が限られていることである（Roaら、2022年）。CCAは、胆道上皮から発生する致死率の高い不均一な原発性肝癌として特徴づけられる（Tomlinsonら、2023；Ilyasら、2023）。BTCの罹患率は世界的に上昇傾向にあり、BTCは引き続き世界的な重大な健康問題である。米国における腫瘍学的疾患に関する死亡率予測データによると、2040年までに肝および肝内胆管新生物が大腸がんを抜き、がんに関連した死亡原因の第3位になると予測されている(Rahib et al., 2021)。しかし、CCAの病因となる因子の解明はまだ不十分である（Banalesら、2020；Clementsら、2020；Ouyangら、2021；Sungら、2021）。スクリーニングと早期発見が困難なのは、患者に特徴的な症状が現れる頻度が低いことが主な原因である(European Liver Research Association (2023); Harding et al., 2023; Kelley et al., 2023)。BTCの初期段階での迅速な診断と分類は、治療の成功確率を高めるために極めて重要である。BTCは、遺伝的およびエピジェネティックな修飾の累積の結果として現れる可能性がある。この病態は、宿主の免疫応答、食習慣、環境要素、微生物相互作用を含む多数の因子によって調節される可能性がある（Nakamura et al., 2015; Kamisawa et al., 2017; Clements et al., 2020; Choi et al., 2022; Kendre et al.） マイクロバイオーム」という用語は、特定の生態学的ニッチに生息する微生物に由来するゲノム物質の集合体を示す（Sender et al.） これらの微生物は、免疫応答の調節、病原微生物に対する防御の提供、代謝調節プロセスの管理など、さまざまな宿主機能に不可欠である（Honda and Littman, 2016; Brown et al.）

消化管と肝臓は、解剖学的・生理学的に深い相互関係を共有しており、しばしば "腸肝軸 "と呼ばれる。この軸は、単に肝病態生理学的プロセスを支配するだけでなく、肝内および全身の免疫動態にも影響を及ぼす（Bubnovら、2019；Bubnovら、2017；Bubnovら、2015）。その結果、消化管微生物叢は抗悪性腫瘍免疫応答の制御において極めて重要な役割を果たしている（Kudelaら、2021年）。腸管バリアは最初の防御ラインとして機能し、「ディスバイオーシス」と呼ばれる腸内細菌叢の乱れた構成は、腸管バリアの完全性の低下に関連している（Peterson and Artis, 2014）。マイクロバイオームの役割に関する理解の深まりは、高スループットDNAシーケンスの進歩と計算技術の洗練によって大きく後押しされている。これらの技術開発により、マイクロバイオームの複雑性をより精緻に調べることが可能になった（Wangら、2021年）。新たな経験的データは、腸肝軸の摂動が、BTCを含む無数の肝障害の病因に関与している可能性をますます示唆している（Scheufeleら、2017年；Maら、2018年；Schramm、2018年；Tripathiら、2018年；Molineroら、2019年；Wangら、2022年）。Maらによる最近の研究では、ヘリコバクター種感染がBTCのリスク上昇と関連していることが確認された（Grosら、2023年）。Zhouらは、良性の胆道疾患を呈する患者とは対照的に、BTCと診断された患者におけるヘリコバクター感染の有病率が顕著に高いことを観察した（Zhouら、2013年）。Murphyらによる研究では、ピロリ菌タンパクに対する血清陽性とBTC発症の可能性の増大との間に相関関係があることが明らかにされた（Murphyら、2014年）。健康状態を改善するための最も効果的なアプローチは、積極的な予防策である。確かなエビデンスに裏打ちされたプロバイオティクスは、この予防能力においてかなりの可能性を示している。このことは、健康的な食生活の促進やBTCの管理・予防のために、プレバイオティクスを活用したホリスティックな戦略を策定する大きな可能性を示している（Liuら、2022年）。これまでの学術調査では、腸内細菌叢がBTCに関する予後評価や予防対策のための新たな生物学的指標として機能する可能性が指摘されている（Plieskatt et al、 2016; Jia et al., 2020; Chen et al., 2021; Zhang Q. et al., 2021; Zhang T. et al., 2021; Mao et al., 2021; Abril et al., 2022; Binda et al., 2022; Ito et al., 2022; Okuda et al., 2022; Wheatley et al., 2022; Chai et al., 2023; Elvevi et al., 2023）。

それにもかかわらず、腸内細菌叢とBTCの相関は、観察研究において、環境変数、ライフスタイルの選択、さらなる交絡要素によって変調をきたしやすい。このような条件は、腸内細菌叢とBTCとの因果関係を推論する能力を制限する。BTCの文脈における宿主の遺伝的要因と腸内細菌叢との関係については、より包括的な調査が必要である。Mendelian Randomization（MR）は、曝露変数とその結果生じる転帰との間の因果関係を調査するために採用されている一般的な分析手法であり、腸内細菌叢と多様な医学的状態との間の将来的な因果関係を探るために利用されている（Liu et al.、2023；Xi et al.、2023；Min et al.、2023；He et al.、2023；Li et al.、2023；Luo et al.、2023b）。その結果、我々はMR技術を応用して、遺伝子レベルでこれらの変数間の因果関係を確認することに努めた。さらに、BTCと診断された患者において、疾患の予防と改善に役立つ潜在的な微生物バイオマーカーを同定することを目指した。

本研究では、微生物叢の異常が腸肝軸を通じて免疫の混乱を誘導することから、微生物叢の異常がある患者ではBTCの発症率が高くなる可能性があるという仮説を立てた。我々の目的は、個々の糞便検体からBTCとの因果関係を有する特定の微生物叢を同定することにより、BTCの個別化予測および予防を達成することである。この試みは、BTCの健康予測、診断、介入、予防、健康増進を含む統合的サービスモデルの形成のための、確固たるエビデンスに基づく医薬基盤を提供することを目的としている。

研究デザイン
本MR研究は、観察疫学研究の報告品質を強化するために設計されたSTROBE-MRガイドラインに準拠して実施され、文書化された（Skrivankovaら、2021a；Skrivankovaら、2021b）。提案した仮説を評価するために、腸内細菌叢の特徴（N = 18,340）とBTC（418症例と159,201対照からなる）に関連する遺伝子変異を選んで解析した。BTC発症感受性に対する腸内細菌叢の影響を精査するために、双方向MRアプローチを採用した。MRは、ゲノムワイド関連研究（GWAS）の要約統計量を統合することにより、交絡変数が解析に与える影響を減衰させる。図1に研究方法の概略を示す。(1)機器変数（IV）は各GM分類群と明確に相関し、BTCとの関連を示さない。(2)各GM分類群と明確に相関するIVは、潜在的交絡変数との相関を示さない。(3)IVがBTCに及ぼす影響は、各GM分類群とのそれぞれの関連を介してのみ媒介され、外来変数からの干渉はない。

図1
www.frontiersin.org
図1 腸内細菌叢と胆道がんリスクとの関連についてのメンデルランダム化研究のデザイン。

材料
MiBioGenコンソーシアムが実施したGWASから、腸内微生物の存在量と相関する一塩基多型（SNPs）を入手した。この研究は、合計18,340人の参加者からなる25のコホートを網羅し、腸内微生物の相対的存在量に影響を及ぼす遺伝子座をピンポイントで特定することを目的としていた。この同定は、研究対象者に対応する16S rRNAシーケンスプロファイルの解析によって達成された。その収集後、196の細菌分類群に関連するGWASからの要約統計量をMR解析に組み込んだ（Kurilshikovら、2021）。我々は、BTCに関連するGWAS要約統計量をバイオバンク・ジャパン（BBJ）から検索した。BBJは、日本全国12医療機関のコンソーシアムからDNAと血清検体を共同収集した前向きゲノムリポジトリとして機能している。BBJに関する調査は、理研横浜研究所の施設審査委員会と東京大学医科学研究所の倫理委員会の両方から倫理的承認を得ている（石垣ら、2020）。

点滴の選択
GM 研究の一般的な基準に合わせて、P＜1×10-5 の閾値を用いたスクリーニングで IV 群を選択した (Zhang et al., 2023)。F-statisticは、遺伝的変異体と曝露変数の間の関連性の頑健性を評価する定量的指標として機能し、F-statisticが高いほど、より強力な道具変数であることを意味する。F統計量が10を超えるIVのみが、さらなる分析のために保持される（Burgess et al.） SNP間の連鎖不平衡（LD）の計算は、参照パネルとして1000 Genomes Projectのヨーロッパサンプルを利用して実施した。最も低いP値を示すSNPは、10,000キロベースのクランピングウィンドウサイズ内でR2 < 0.001の基準を満たす限り、さらなる研究のために保持された。閾値0.01未満のマイナーアレル頻度（MAF）を示すSNPは、系統的に解析から除外された。

統計解析
196の異なる微生物分類群とBTCとの因果関係を評価するために、MR調査を統合した。ボンフェローニ補正法を用いて、門から属までの様々な分類学的レベルにわたって、主要なMRの結果に対する統計的有意性の基準を明確化した。具体的には、「n」個の異なる細菌分類群を含む所定の分類学的レベルについて、Bonferroni補正を適用した後の統計的有意性の閾値を0.05/nと決定した（Luo et al.） BTCに対する感受性に対する腸内細菌叢の影響を評価するための主要な分析手段として、逆分散重み付け（IVW）手法を採用した（González-García et al. これらには、単純最頻値、加重最頻値、MR-エッガー、加重中央値戦略が含まれる。P値が0.05未満であることが、MR分析における統計的有意性を示すと考えた。BTC GWASのサンプルサイズが限られていることを考慮し、MR解析を実施するための統計的検出力は、mRndウェブサイト上で実行された計算によって確認された。(https://shiny.cnsgenomics.com/mRnd/) (Brion et al., 2013)。IVW法の文脈において、各個別解析に組み込まれたSNP間の統計的不均一性の程度を評価するために、コクランのQ検定が採用された。水平的多面性の推定は、MR-Egger切片検定の利用によって行われ、0.05未満のP切片値は、水平的多面性の存在を示唆する指標として機能する。潜在的な交絡変数の影響を軽減するために、PhenoScannerデータベースを用いて追加のクエリーを行い、今回の調査で有意なMR推定値をもたらしたSNPが、BTCの他のリスク因子と関連しているかどうかを確認した。さらに、因果関係を示した腸内細菌叢分類群について、MR Pleiotropy RESidual Sum and Outlier（MR-PRESSO）手法を用いて高度なpleiotropy評価を行い、その後、同定された外れ値を除外した。統計的評価は、Rソフトウェア環境（バージョン4.2.2）内のTwoSampleMRおよびMR-PRESSOパッケージを用いて行った。

逆MR分析
BTCと様々な細菌属との潜在的な因果関係を調べるため、BTCを曝露変数、腸内細菌叢の組成を結果変数とする逆メンデルランダム化解析を行った。BTCに関連するSNPをこの解析の道具変数として採用した。

倫理的承認
先行研究において、参加者全員から文書によるインフォームド・コンセントを得た。それに応じて、これらの研究は関連する倫理審査委員会から必要な承認を得ている（Kurilshikovら、2021；Ishigakiら、2020）。

研究結果
本研究では、厳密な品質管理を行い、有効なIVを得るための初期努力を行った。これらのIVをMR解析に用い、196のGM分類群とBTCとの間の推定される因果関係を評価した。保持されたすべてのSNPにおいて、F統計量が10の値を超えており（補足表に詳述）、これはIVと対応する細菌分類群との相関において十分な統計的検出力があることを意味している。MRの結果全体について、コクランのQ統計量によって示される異質性と、MR-Egger回帰およびMR-PRESSOの方法論によって評価される多面的効果の両方を精査する感度評価を実施した。

BTCに対する腸内細菌叢の因果効果
腸内細菌叢に関連するSNPを指標として実施したMR調査において、IVW法を用いた最初の解析では、BTCの発生に因果的な影響を及ぼす可能性を示す6つの特定の分類群を見出した。IVW分析法を用いると、Streptococcaceae科（オッズ比（OR）0.44、95％信頼区間（CI）0.21-0.94、P = 0.034）、Veillonellaceae科（OR 0.46、95％CI 0.24-0.88、P = 0.018）、Genus Dorea属（OR 0.29、95％CI 0.09-0.88、P = 0.018）がBTC感受性と負の相関を示すことが明らかになった。逆に、Class Lentisphaeria（OR=2.21、95％CI:1.15-4.25、P=0.017）、Genus Lachnospiraceae FCS020（OR=2.30、95％CI:1.19-4.45、P=0.013）、Order Victivallales（OR=2.21、95％CI:1.15-4.25、P=0.017）はBTCリスクと正の相関を示した（図2A、B、3A-L）。Cochran Q検定およびMR-Egger切片検定から得られたp値は0.05を超えた。このことは、この研究における異質性の欠如とpleiotropyの不在を支持する説得力のある証拠を示唆している（表1）。

図2
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図2 （A）腸内細菌叢と胆道がんの因果関係 MR解析結果の模式図。(B）MR解析結果のフォレストプロット。(C）胆道がんと腸内細菌叢の因果関係 逆MR解析結果の模式図。(D）MR解析結果のフォレストプロット。OR オッズ比、CI 信頼区間、IVW 逆分散加重法、有意閾値はp値<0.05とした。

図3
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図3 (A-L) GMとBTCの有意な因果関係の散布図。GMおよびBTCリスクに対する各SNPの効果量と95％信頼区間の散布図。横軸はGMに対する各SNPの遺伝的効果を反映する。縦軸はBTCリスクに対する各SNPの遺伝的効果を表す。個々のSNPがGMとBTCリスクとの関連に与える影響については、Leave-one-out解析。厳密に1つのSNPを除外することで、個々のSNPが全体の推定値にどのような影響を与えるかを示している。

表1
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表1 MR（Target Gut microbiome on Biliary tract cancer）の要約結果。

腸内細菌叢に対するBTCの因果効果
双方向MR研究において、BTCと腸内細菌叢との因果関係の可能性を検討した。解析の結果、遺伝学的に推定されるBTCと以下の属の存在量の上昇との間に顕著な因果関係があることが明らかになった： Anaerofilum（OR = 1.02、95％CI: 1.01-1.03、P = 0.026）、Hungatella（OR = 1.02、95％CI: 1.01-1.03、P = 0.026）、Paraprevotella（OR = 1.02、95％CI: 1.01-1.03、P = 0.026）、Ruminococcaceae UCG010（OR = 1.02、95％CI: 1.01-1.03、P = 0.026）。逆に、Genus Enterorhabdus（OR=0.99、95％CI：0.97-0.99、P=0.018）では存在量の減少が観察された（図2C、D、4A-J）。転帰の一貫性は、MR Egger法を用いてさらに評価した。得られたp値が0.05を超えたことから、所見に異質性がないことが示唆された。その後、MR-PRESSO法を用いて評価したところ、有意な外れ値がなく、MR研究において水平的なpleiotropyがないことが示された（P > 0.05）（表2）。

図4
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図4（A-J）逆MR解析における、胆道がんの腸内細菌叢リスクへの因果効果に関する "leave-one-out "解析のプロット；逆MR解析における、胆道がんと腸内細菌叢の関連に関する散布図。

表2
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表2 双方向MR（標的腸内細菌叢に対する胆道がん）の結果のまとめ。

考察
今回の研究は、当初の仮説を検証するものである。採用された方法論は、反応的な医療から、予知的、予防的、個別化医療（3PM/PPPM）を強調する枠組みへのパラダイム転換を強調するものである。BTCの世界的な蔓延は、長期にわたって一貫して公衆衛生の取り組みに大きな課題を提示してきた（Zhang Y. et al.、2021）。バイオバンキングは、ビッグデータの隆盛を特徴とする新たな時代へと移行しつつある。ビッグデータの時代において、バイオバンキングは、予測、予防、個別化医療を推進し、適切なタイミングで各患者に最適な治療を保証する上で極めて重要な役割を果たす。本研究では、腸内細菌叢とBTCの間の推定上の因果関係を精査するために、MR解析を通じてGWASの膨大なサマリーレベルのデータを利用した。その結果、腸内細菌叢の異なる構成要素が、BTCリスクを増大させるか減弱させる可能性があることが示された。ビッグデータの文脈において、バイオバンキングは、より個別化されたヘルスケアの枠組みへの移行を促進する。PPPMは、BTC関連疾患に対処するための革新的な方法論を提供する。今回の研究で、Streptococcaceae科、Veillonellaceae科、およびGenus Doreaの分類群は、BTC感受性と負の相関を示すことが明らかになった。逆に、Lentisphaeria綱、Order Victivallales、Genus Lachnospiraceae FCS020グループの分類群は、BTCリスクと正の相関を示した。

レンサ球菌科、特にレンサ球菌の一部の株は、発がんにおける潜在的役割について研究されてきた（Reら、2023年）。一つの仮説は、発癌の危険因子として知られる慢性炎症を誘発する可能性があるというものである。慢性炎症はDNAの損傷を引き起こし、突然変異や癌の発生を促進する。さらに、ある種の連鎖球菌は、発がん性を有する代謝産物を産生し、BTCの発症に影響を及ぼす可能性がある（Plieskatt et al.） Veillonellaceaeのメンバーは、腸内でタンパク質と炭水化物の発酵を行うことで知られている。この過程で生成される短鎖脂肪酸などの代謝産物には、保護作用と有害作用の両方がある。代謝物の中には抗炎症作用や抗発癌作用を持つものもあれば、癌の発生を助長するものもある。BTCの場合、発症メカニズムには胆汁酸代謝と腸-肝臓軸の変化が関与している可能性があり、肝臓の細胞環境の不均衡を招き、発がんに寄与する可能性がある（Maoら、2021；Buttonら、2023）。Dorea属はあまり研究されていないが、様々な消化器疾患と関連している。BTCにおけるその役割は、腸-肝臓軸や免疫応答の調節と関連している可能性がある。Doreaは肝臓の免疫環境に影響を与え、炎症を促進または抑制する可能性がある。BTCの文脈では、肝臓の免疫応答が変化することで、がん細胞の発生が促進されたり、逆に保護作用がもたらされたりする可能性がある（Mima et al.）

双方向MR研究では、BTCと腸内細菌叢との因果関係の可能性を検討した。消化管には、腸内細菌叢と総称される多様で複雑な微生物コンソーシアムが存在する。門脈は、腸から肝臓に代謝産物を運ぶ。肝臓から分泌される胆汁酸などの分子は、微生物環境を調節する。Bindaらは、腸内細菌叢ががんを誘発する可能性のある3つの主要な様式を明らかにした：第一に、細菌の毒素と代謝産物によるもの、第二に、宿主の局所的および全身的な免疫応答を変化させることによるもの、第三に、微生物叢と宿主の両方における代謝の変化によるものである（Bindaら、2022）。今回の知見は、ある程度、先行研究（Maoら、2021年）と一致している。BTC患者の便サンプルを分析した臨床研究では、健康な患者と比較してα-ダイバーシティが顕著に増加していた。具体的には、ラクトバチルス属、放線菌属、ペプトストレプトコッカス属、アロカルドビア属、ビフィズス菌属といった分類群の存在量が際立って増加していた（Jia et al.） とはいえ、このような遺伝子情報を臨床プロトコールに統合することは困難な課題である。われわれの研究は、MRを採用し、遺伝子データをIVとして考慮し、2つの疾患間の遺伝的関連を外挿することによって、腸内細菌叢とBTCの関連を効果的に立証した。これは、腸内細菌叢とBTCの因果関係を解明した初めてのMR研究であり、交絡因子の影響を効果的に緩和している。さらに、MR研究の成果は公衆衛生に大きな関連性を持つ。それらは、腸内細菌叢とBTCに関する先行研究を補強し、それらの遺伝子レベルでの関連性についての新しい視点を提供するものである。疾病予防の観点からは、腸内細菌叢を適時調節することで、BTC疾患の予防に舵を切ることができる。診断学的には、腸内細菌叢の乱れを示す人に対してBTCスクリーニングを優先することが不可欠である。本研究では、ヨーロッパ人被験者の腸内細菌叢に関するGWASデータと日本人被験者のBTC GWASデータを利用した。その結果、この調査の集団サンプルは代表的な横断面を提供している。我々の研究に内在する制約を認識することは必須である。第一に、BTCに関する遺伝子情報はGWASから得たものである。しかし、がん症例のサンプル数が比較的少ないため、症例と対照の比率が不均衡であることを考慮すると、GWASの結果が歪む可能性がある。第2に、我々の予測は、選択バイアスの可能性など、メンデルランダム化分析に伴う固有の限界の影響を受けやすい可能性がある。

より広い観点からは、これらの細菌と宿主の免疫系との相互作用、およびそれらの代謝副産物は、BTCを理解する上で重要な関心事である。腸内細菌叢は全身の炎症、免疫監視、メタボロームを調節することができ、これらはすべて発癌における重要な因子である。これらの関連性は有望ではあるが、複雑であり、さらなる研究が必要であることに注意する必要がある。今後の研究では、これらの細菌がBTCに影響を及ぼす正確なメカニズムの解明に焦点を当てるべきであり、新たな治療戦略につながる可能性がある。急速に発展しているマイクロバイオーム研究の分野では、腸内細菌叢とBTCを含む様々ながんとの複雑な関係について、絶えず新たな知見が得られている。

結論
我々が初めて行った系統的メンデルランダム化評価により、様々な腸内細菌叢分類群とBTCとの間に因果関係がある可能性を示唆する経験的裏付けが得られた。この知見は、BTCの非侵襲的な早期発見に有利なバイオマーカーを提供する可能性がある。さらに、この病気に対処するための治療戦略のターゲットが明らかになるかもしれない。腸内細菌叢とBTCの関連性を解明するためには、まだ広範な研究が必要であるが、急速に進展しつつあるメカニズム解明は、微生物叢調節のための潜在的戦略など、革新的な介入への道を開きつつある。さらに、これらの知見は、これらの致命的な悪性腫瘍に先手を打つための食生活や生活習慣に関する公衆衛生上の推奨事項を形成しつつある。BTCに関連する特定の腸内細菌を特定し、動物モデルや臨床研究を通じてその基礎となるメカニズムや因果関係を立証するためには、さらなる学術的研究が不可欠である。最終的には、この進展により、BTCの監督において、反応的な医学的介入からPPPMアプローチへの移行が促進されるであろう。

データ利用声明
本研究で発表されたデータセットは、オンラインリポジトリで見ることができる。リポジトリ名とアクセッション番号は論文/補足資料に記載されている。

倫理声明
ヒトを対象とした研究は、倫理委員会により承認された。 この研究で利用されたデータはすべて一般に公開されており、パブリックドメインである。すべての参加者はインフォームド・コンセントを行い、研究プロトコルはそれぞれの地域の倫理委員会から承認を受けた。本研究は、現地の法律および施設の要件に従って実施された。参加者は、本研究への参加について書面によるインフォームド・コンセントを提供した。本論文に含まれる個人が特定される可能性のある画像やデータの公表については、本人から書面によるインフォームド・コンセントを得た。原稿については、全著者間で合意が得られた。

著者貢献
KW: 概念化, データキュレーション, 形式分析, 調査, 方法論, ソフトウェア, 可視化, 原稿執筆, 査読・編集, 監修. SW：執筆-原案、執筆-校閲・編集、データキュレーション、方法論、監修、概念化、形式分析、検証、調査、可視化、ソフトウェア。XQ：概念化、調査、方法論、ソフトウェア、執筆-原案、執筆-校閲・編集、プロジェクト管理、監督、検証、データキュレーション。YFC： 概念化、調査、方法論、ソフトウェア、執筆-原案、執筆-校閲・編集、プロジェクト管理、検証、監督。YHC：執筆-校閲・編集、データ管理、方法論、監督、概念化、検証、調査、ソフトウェア。JW：概念化、データキュレーション、形式分析、調査、プロジェクト管理、ソフトウェア、執筆（原案）。YZ：調査、方法論、プロジェクト管理、ソフトウェア、監督、バリデーション、執筆-レビューと編集。QG: 概念化、データキュレーション、調査、方法論、プロジェクト管理、監督、執筆 - レビューと編集。CZ: 構想立案、データ収集、資金調達、調査、方法論、プロジェクト管理、リソース、監督、執筆 - レビューと編集。DZ: 概念化、データキュレーション、形式分析、資金調達、調査、方法論、プロジェクト管理、リソース、監督、執筆 - レビューと編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版のために金銭的支援を受けたことを表明する。本研究は、中国国家自然科学基金会［助成金番号：82270667］の助成を受けた。

謝辞
MiBioGenコンソーシアムおよびバイオバンク・ジャパン（BBJ）データベースには、GWAS要約データを無私の精神で公開していただき、本研究を実施する上で大変助かりました。Figdraw(www.figdraw.com)の図作成支援に感謝する。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2024.1308742/full#supplementary-material からオンラインで入手できる。

補足表1｜腸内細菌叢と胆道がんとの関連性のMR解析に用いた機器変数（選択したSNPs）。

補足表2｜胆道がんと腸内細菌叢の関連に関する双方向MR解析に使用した機器変数（選択したSNPs）。

略号
BTC、胆道がん、MR、Mendelian Randomization、GWAS、Genome-wide association study、IVW、Inverse variance weighting、PPPM、Predictive, Preventive, and Personalized Medicine、GBC、胆嚢がん、CCA、胆管がん、SNP、Single-nucleotide polymorphism。

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キーワード：ゲノムワイド関連研究、包括的双方向メンデルランダム化、腸内細菌叢、胆道がん、プロバイオティクス

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受理：2023年10月07日 2023年10月07日；受理：2024年2月29日；
発行：2024年3月15日

編集者

大連医科大学、中国
査読者

岡明彦、島根大学、日本
Maozhen Han, 安徽医科大学, 中国
Copyright © 2024 Wang, Wang, Qin, Chen, Chen, Wang, Zhang, Guo, Zhou and Zou. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*連絡先 Qiang Guo, gqkj003@sina.com; Chunhua Zhou, 7200012228@shsmu.edu.cn; Duowu Zou, zdwrjxh66@sjtu.edu.cn.

これらの著者はこの研究に等しく貢献している。

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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病原性の弱いシンドビスウイルスを用いたダニウイルス相互作用のモデル化に向けて： マダニが有能な媒介者である証拠
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論説 免疫関連疾患の解明におけるシングルセル・オミックスと空間オミックス
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