細胞宿主と微生物
第31巻 第8号 2023年8月9日 1345-1358.e6ページ
論文
ヘリコバクター・ピロリの一塩基多型は胃がん発症を促進する

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312823002676?via%3Dihub

著者リンク オーバーレイパネルを開くIrshad Sharafutdinov 1 12, Nicole Tegtmeyer 1 12, Bodo Linz 1 12, Manfred Rohde 2, Michael Vieth 3, Alfred Chin-Yen Tay 4, Binit Lamichhane 4, Vo Phuoc Tuan 5 6, Kartika Afrida Fauzia 6 7, Heinrich Sticht 8, Yoshio Yamaoka 6 9, Barry J. Marshall 4 10 11, Steffen Backert 1 13
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引用
https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.06.016
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要約
ヒトの様々な遺伝子における一塩基多型（SNP）は、発癌における重要な因子である。しかし、細菌性病原体におけるSNPが同様にがん発生に重要であるかどうかは不明である。ここで我々は、胃の病原体ヘリコバクター・ピロリの1,043のゲノムを解析し、胃がんと有意に相関するセリンプロテアーゼHtrAのSNP（セリン／ロイシン171位）を突き止めた。われわれの機能研究は、171Sから171Lへの変異がHtrAの3量体形成を誘発し、上皮接合タンパク質であるオクルジンと腫瘍抑制タンパク質であるE-カドヘリンのタンパク質分解活性と切断を増強することを明らかにした。171L型HtrAは、171S-HtrAを持つピロリ菌ではなく、上皮に深刻な損傷を与え、上皮細胞への癌タンパク質CagAの注入を促進し、β-カテニンの核内蓄積を介してNF-κBを介した炎症と細胞増殖を増加させ、宿主DNAの二本鎖切断を促進し、悪性変化の引き金となる。これらの知見は、171S/L HtrA変異がユニークな細菌性がん関連SNPであり、ピロリ菌感染におけるリスク予測のための潜在的バイオマーカーであることを強調している。

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はじめに
一塩基多型（SNP）は遺伝的変異の多くを占めており、ヒトゲノム上には1億2600万個以上のSNPがマッピングされている1。シグナル伝達、細胞増殖、アポトーシス、DNA修復、免疫応答などに関与するヒト遺伝子において、癌に関連する重要なSNPが同定された。その中でも、様々なサイトカイン（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A/B、TNF、IFN-γなど）や免疫受容体（TLR2、TLR4、IL-RN、TGFR、CD14、NOD2など）に特異的なSNPが、ヘリコバクター・ピロリ感染後の胃がん発症の素因となっている2,3,4。宿主遺伝子に加えて、いくつかのピロリ菌病原性遺伝子も胃がん発生に影響を及ぼす5,6; しかしながら、細菌遺伝子の個々のSNPががん発生に比較的重要な役割を果たしているかどうかは不明である。ピロリ菌のcag病原性アイランド（cagPAI）にコードされるIV型分泌系（T4SS）とオンコプロテイン細胞毒素関連遺伝子A（CagA）は、悪性腫瘍の発症リスクを高める。T4SSはCagAを上皮層の細胞に注入し、そこでCagAは発癌性SrcおよびAbl宿主細胞キナーゼによってリン酸化される。リン酸化されたCagAはその後、細胞シグナル伝達を阻害し、細胞の解離、増殖、その他の悪性変化を引き起こす5,6,7。重要なことは、T4SSはCagAを送達するためのピラスを基底側で形成するが、上皮表面では形成しないことである。移行は、シグナル配列、ヒスチジン、アスパラギン酸、セリンからなる触媒中心を持つプロテアーゼドメイン、基質特異性に必要な2つのシナプス後密度タンパク質／ショウジョウバエ円板状大型腫瘍抑制因子／Zonula occludens-1タンパク質（PDZ）ドメインからなる細菌のセリンプロテアーゼhigh temperature requirement A（HtrA）によって促進される9。この分泌型プロテアーゼは、オクルディン、クローディン-8、腫瘍抑制因子であるE-カドヘリンを含むいくつかの細胞接合タンパク質を切断し、上皮細胞（EC）の接合部を開き、上皮バリアの構造的・機能的完全性を損なう8,9,10,11,12,13。htrA遺伝子は、すべての菌株に存在するH. pyloriコアゲノムに属するが14,15,16、特定のHtrA変異体が胃疾患に異なる形で寄与するかどうかは不明である。ここでは、ヒト胃癌と有意に関連するhtrAの自然変異を報告し、このアミノ酸置換がどのように悪性変化を促進するのか、そのメカニズムを解明する。

セクションの抜粋
ピロリ菌HtrAにおける胃疾患関連SNPの同定
HtrAが上皮接合部の完全性を損傷し、その結果、上皮バリアを介した細菌の移行を促進する能力に基づき、8,9,10,11,12,13我々は、このタンパク質がH. pyloriに関連した臨床症状の発現に重要な役割を果たしている可能性があると仮定した。そこで、ゲノム配列と病態の両方が得られた世界中の分離株1,043株のhtrA遺伝子を解析し（表S1）、観察されたSNPsの分布を関連付けた

考察
これらのデータを総合すると、ピロリ菌による胃がんの誘発において、1つの細菌のアミノ酸変化が重要な役割を果たしていることが明らかになった。全体的な知見をモデル（図7）にまとめた。世界的な規模で、我々はHtrAの171番目のアミノ酸のロイシン残基と胃悪性腫瘍との有意な相関を発見した。我々は、171L型HtrA対立遺伝子が3〜5倍強いタンパク質分解活性を示し、それが胃癌の発生能と関連していることを示した。

主要リソース表
試薬またはリソースソース識別子
抗体
ウサギポリクローナル抗 CagA Austral Biologicals Cat# HPP-5003-9; RRID: AB_10920428
マウスモノクローナル汎リン酸化チロシン抗 PY99 Santa Cruz Cat# sc-7020; RRID: AB_628123
ウサギポリクローナル抗 CagA-phosoho-EPIYA-C Pachathundikandi et al.39 N/A
ウサギモノクローナル抗 E-カドヘリン Abcam Cat# ab40772; RRID: AB_731493
マウスモノクローナル抗 GAPDH Santa Cruz Biotechnology Cat# sc-47724, RRID: AB_627678
ウサギポリクローナル抗 HtrA Tegtmeyer et al.8 N/A
ウサギポリクローナル

謝辞
Wilhelm BrillとNina Rottmannには優れた技術的援助を、Erin M. Schumanにはβ-カテニン-GFPコンストラクトを、FAU Erlangen-Nürnbergには「オープンアクセス出版」を、日本の文部科学省科学研究費補助金18KK0266と19H03473（Y.Y.）に感謝する。また、Optical Imaging Centre ErlangenのLeica Stellaris 8 Microscope（DFG助成番号441730715）の使用にも感謝する。

著者の貢献
S.B.は本研究の構想を練り、原稿を執筆した。B.リンツはゲノム研究を行い、N.T.はカゼイン研究を行った。

参考文献 (53)
N. Tegtmeyer et al.
ヘリコバクター・ピロリ菌はCagA送達のためにユニークな基底側Type IV分泌機構を用いる
細胞 宿主 微生物
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B. Hoy et al.
グラム陰性病原体から分泌されるHtrAプロテアーゼは、接合タンパク質であり腫瘍抑制因子であるE-カドヘリンの切断において、それぞれ異なる役割を果たす
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(2012)
J.C. Atherton et al.
ヘリコバクター・ピロリの空胞化細胞毒素対立遺伝子におけるモザイク。特定のvacA型と細胞毒素産生および消化性潰瘍形成との関連性
J. Biol. Chem.
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Z.M. Zhang et al.
ヘリコバクター・ピロリ由来病原因子HtrAのユニークな3量体形成はN末端ドメインのスワッピングを介して起こる
J. Biol. Chem.
(2019)
M. Koeppel et al.
ヘリコバクター・ピロリ感染はヒト細胞に特徴的なDNA損傷パターンを引き起こす
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ピロリ菌が誘発するDNA鎖切断はヌクレオチド切断修復エンドヌクレアーゼによって導入され、NF-κB標的遺伝子の発現を促進する
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(2015)
N. Tegtmeyer et al.
ヘリコバクター・ピロリのCagYリピートドメインによるToll様受容体5の活性化
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ヘリコバクター・ピロリによって誘導されるフォーカルアドヒージョンキナーゼ活性と細胞散乱を制御するコータクチンのセリンリン酸化
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12
これらの著者は同等に貢献した

13
主担当者

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