メインコンテンツへスキップ
ログイン
記事｜第58巻 101888号 2023年4月号
進行性核上性麻痺-リチャードソン症候群患者に対する糞便微生物移植の有効性：第2相、単施設、無作為化臨床試験
ハイヤン・ティエン
王樹基（おう・じゅき
馮仁怡（フェン・レンイ
張 睿
ハン・リュウ
チーチン
ら
すべての著者を表示する

オープンアクセス公開日:2023年3月17日DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.101888
概要
背景
便微生物移植（FMT）は、クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）や炎症性腸疾患（IBD）などの消化管（GI）疾患の治療に有効であることが実証されています。GI機能障害は、進行性核上性麻痺-リチャードソン症候群（PSP-RS）の頻度の高い、時には支配的な症状である。しかし、FMTがPSP-RSに対して臨床的に有効であるかどうかはわかっていない。
方法
この36週間の無作為化プラセボ対照並行群間第2相臨床試験は、中国の大学三次紹介病院において実施されました。2021年8月15日から2021年12月31日まで、抗パーキンソン病薬の投与を受けたことのないPSP-RSの新規診断患者（男性40［59％］、女性28［41％］）計68名を登録し、経内視鏡的腸管（TET）による健康ドナーFMT（n＝34、FMT群）または偽移植（n＝34、プラセボ群）として0.9％食塩水および食紅（E150c）の混合物を投与するかのいずれかに無作為に割り付けた。抗生物質の経口投与から2日後、参加者は1週間の移植を受けた。4週間のインターバルの後、再移植が行われた。その後、さらに4週間の間隔をおいて最後の移植が行われ、参加者は24週間（36週目）フォローアップされた。Clinicaltrials.govの識別子： ChiCTR-2100045397。
所見
無作為化された68名の患者（平均年齢67.2歳（SD 5.1）、男性40名［59％］、女性28名［41％］）において、63名が試験を完了した。有効性解析は、intention-to-treat（ITT）解析セットで行われた。16週目において、PSP評価尺度（PSPRS）の平均スコア（主要評価項目）は、FMT群で40.1（SD 7.6）から36.9（SD 5.9）へ改善したのに対し、プラセボ群では40.1（SD 6.9）から41.7（SD 6.2）へ変化し、治療効果は4.3（95％CI, 3.2-5.4 ）（P＜0.0001）。3サイクル介入後、便秘、抑うつ、不安の症状（副次的アウトカム）は、プラセボ群と比較してFMT群で16週目に有意に改善し、その大部分は24週目のフォローアップ（36週目）でも維持されました。
インタプリテーション
このことから、FMT治療はプラセボと比較して、PSP-RS患者の運動症状および非運動症状を有意に改善し、さらに腸内細菌叢の組成を調整することで腸内炎症を抑制し、腸内バリアを強化することが示唆されました。
資金調達について
中国国家自然科学基金（82122022号、82171248号、81873791号、82230084号）、河南省優秀青年学者自然科学基金（202300410357号）、河南省青年・中年健康科学技術革新才能プロジェクト（YXKC2020033）。
キーワード
進行性核上性麻痺-リチャードソン症候群
糞便微生物移植術
腸内細菌叢（ちょうないさいきんそう
胃腸の機能障害
文脈の中の研究
はじめに
進行性核上性麻痺（PSP）は、運動障害と非運動障害を特徴とする、最も一般的な非定型パーキンソン病であり、進行性で壊滅的な神経変性疾患であります。
1
,
2
現在、PSP-Richardson症候群（PSP-RS）と呼ばれる最も一般的なPSPは、早期から重度の歩行不安定、頻繁な転倒、垂直サッケードの遅延、垂直視線麻痺、軸索硬直、神経精神異常を特徴とする、
1
,
3
,
4
は、社会にとって多大な医療的・社会経済的負担をもたらす疾患です。現在、PSPに対する有効な内科的、外科的治療法はありません。
1
,
5
レボドパはPSPの対症療法の中心であり、運動機能を一過性に改善させるだけで、病気を治すことはできない。
1
,
5
,
6
死亡は、症状発現後、中央値で約6.8～8.0年以内に発生します。
7
,
8
神経変性疾患では消化管（GI）機能障害が頻発することから、腸内細菌が微生物叢-腸-脳軸を介して神経変性疾患と関連している可能性が指摘されています。
9
,
10
腸内細菌叢のアンバランスは、アルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の一因であることが証明されている
11
やパーキンソン病（PD）の治療薬として使用されています。
10
糞便微生物叢移植（FMT）は、現在、正常な腸内細菌叢組成を回復する最も効率的な方法と考えられており、消化器疾患に加えて、神経変性疾患に対する有望な戦略として評価されている。
12
,
13
残念ながら、神経変性疾患の領域では、まだ十分な経験や臨床試験の数がありません。また、PSP患者の80％以上が、便秘や嚥下障害などの消化器症状を経験していることも大きな特徴です。
14
,
15
,
16
さらに、PSP患者では健常対照者と比較して腸内細菌叢の組成が変化していることが報告されている。
17
また、PSPの原因タンパク質であるリン酸化タウ（ptau）は、PSP患者の大腸で検出されています。
18
しかし、腸内細菌叢の異常がPSPの病態に寄与しているかどうかは明らかではありません。さらに、腸内細菌叢の組成を正常に戻すことがPSPの治療に有効であるかどうかを検討することを目的としました。本研究の目的は、PSP-RS患者を対象としたFMTの有効性と安全性を評価することである。
方法
試験デザイン、設定、患者
2021年8月15日から2022年9月10日にかけて、中国の鄭州大学第一付属病院（ZZU）で、PSP-RS患者68名を含むFMTの第2相、単一センター、無作為化、二重盲検臨床試験が実施されました。参加者は全員18歳以上であり、書面によるインフォームドコンセントを得た。プロトコルは、ZZU第一付属病院の施設倫理委員会（2021-KY-0385-002）により承認された。Clinicaltrials.govの識別子である： ChiCTR-2100045397。試験プロトコルの模式図を図1に示す。
図1ランダム化比較試験の概要。
大きな画像で見る
高解像度画像ダウンロード
米国国立神経障害・脳卒中研究所および進行性核上性麻痺学会（NINDS-SPSP）の修正基準に基づき、PSP-RSの可能性が高い、または可能性があると診断された患者を対象とした、
1
,
19
すなわち、少なくとも1年間の姿勢不安定症または症状発現後3年間の転倒歴、低速度の垂直サッケードまたは垂直核上視線麻痺の存在、顕著な軸索硬直を伴う運動性硬直症候群である。スクリーニング時の主な適格基準は以下の通りであった： 参加者は41～86歳で、Mini-Mental State Examination（MMSE）のスコアが20点以上であった。参加者は、介助を受けながら少なくとも5歩は歩ける必要があった。PD、AD、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、水頭症などの神経疾患や精神疾患など、他の疾患は考慮されませんでした。参加者は、陽電子放射断層撮影/磁気共鳴画像法、静脈麻酔、大腸内視鏡などの処置に耐えることができ、すべての試験訪問時に信頼できる介護者が同席することが必要であった。また、登録前に抗パーキンソン病薬の投与を受けている場合は参加者を除外した。
ドナーの選択と便の処理
ドナーは、ZZUの学生から募集した。疾患伝播のリスクを最小化するため、ドナー候補のスクリーニングには、前述したように厳格な基準を使用した。
20
,
21
便提供候補者は、スクリーニングのための質問票、問診、血液検査と便検査を順次受けた。64名のドナー候補者がスクリーニングを受け、16名（25％）がスクリーニングのすべての基準を満たした。16名の糞便ドナーは、サンプル採取期間中、主に食生活や規則正しい睡眠・覚醒リズムなどのライフスタイルを維持することを約束する誓約書に署名した。各ドナーは、少なくとも18個の新鮮な便サンプルを提供しました。1つのバッチは、1人の患者に対して1サイクルの介入を準備するドナーの2つの便サンプル（重さ350g）を混合したものである。各患者は、1人のドナーから3サイクルの糞便移植を受けた。我々は無作為に2人のドナーを選び、各ドナーは3人の患者の移植に便を提供し、残りの14人のドナーは2人の患者の移植に便を提供した。糞便懸濁液（プール便（25％）、通常生理食塩水（65％）、グリセロール（10％）を含む）は7つの容器に分注し、直ちに-80℃に保存した。プラセボは、食用色素（E150c）3滴とグリセロール（10%）を混合した通常生理食塩水からなる。
無作為化およびマスキング
参加者は、コンピュータで作成された単純無作為化アルゴリズム（http://www.random.org）を用いて、FMTまたはプラセボのいずれかを受けるように（1対1の比率で）割り付けられた。無作為化および盲検化手続きは、FMTおよびプラセボの投与に参加しない看護スタッフが行った。参加者は、治療が活性化されないことを知らされた。盲検化の完全性を維持するために、他の情報は公開されなかった。無作為化記録、患者記録、その他の試験データは、別の文書で保管された。参加者と、処置を行い、主要および副次的なアウトカムを評価する臨床医は、受けた治療法について盲検化されていた。
介入とコントロール
移植前、参加者全員にシプロフロキサシン（500 mg、1日2回）（Jingxin Pharma、中国）とメトロニダゾール（500 mg、1日3回）（Shuanghe Pharma、中国）を5日間連続経口投与した。2日後、参加者は3Lのポリエチレングリコール電解質溶液を用いて腸の準備を行い、予定された大腸内視鏡検査の前に一晩（≧8時間）絶食させた。すべてのスクリーニング大腸内視鏡検査は、静脈麻酔（プロポフォール、12.5mg/kg/h）下で、医師会認定の主席消化器内科医が行い、消化器内科フェローが補助をした。大腸全体を観察した後、経内視鏡的経腸管（TET）チューブを大腸の回盲部へ挿入し、直視下でTETチューブ上のラインサークルをチタンクリップで腸管内壁に固定した。その後、大腸内視鏡を慎重かつゆっくりと引き抜き、遠位チューブを医療用絆創膏で臀部の皮膚に固定した。末端のTETチューブにはバルブが接続された。ドナー糞便微生物群の大腸内への注入とコロニー形成を確実にするため、すべての参加者に200mLの糞便懸濁液またはプラセボを5mL/minでTETチューブから7日間連続で単回注入した。1時間以上糞便懸濁液が保持された場合、大腸TETチューブによる微生物群の送達が成功したとみなされた。4週間のインターバルの後、再移植が行われた。最後の移植は、さらに4週間の間隔をおいて行われた。合計3回の移植が行われ、1回の治療期間は7日間でした。参加者は、最後の移植の後、24週間（36週目）フォローアップされた（補足図S1）。
16S rDNAアンプリコンシーケンス
糞便サンプルから細菌DNAを抽出し、ヒト糞便サンプルから341-Forwardおよび806-Reverseプライマーを用いて細菌16S rRNA遺伝子のV3-V4可変領域を増幅させた。
22
NovaSeqプラットフォームを使用して精製DNAの配列を決定し、250 bpペアエンドリードを作成した。DADA2またはQIIME2プログラムのdeblurモジュール（バージョンQIIME2-202006）を使用して、初期アンプリコン配列変異（ASV）を取得しました。
23
重複した配列や出現率の低い配列（全サンプル内でn＜5）を排除し、代表的な配列（QIIME2の用語では「フィーチャー」と呼ばれる）を作成した。ASVの絶対量を標準化するために、最も配列数の少ないサンプルに配列番号を合わせるという基準を用いた。糞便サンプルの16S rDNAアンプリコンシーケンスデータは、Beijing Novogene Biotechnology Co., Ltd, Chinaから入手した。
成果
主要評価項目
主要評価項目は、プラセボ投与群に対するFMT投与群のベースラインから16週目までのPSPRSスコアの変化とした。PSSRSスコアは0～100（0＝無病、100＝最重症）の範囲である。
副次評価項目
PSPRSスコアのベースラインから2、7、12、36週目までの平均変化、運動徴候の重症度を示す臨床医評価スコアであるPSPRSパートVおよびVI（PSPRS-V+VI）のベースラインから2、7、12、16、36週目までの平均変化（範囲は0～36、高スコアはより重度の運動症状を示す）、などいくつかの副次アウトカムがあった； 日常生活における運動経験を評価する統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）パートIIスコア（範囲：0～52、スコアが高いほどQOLが悪いことを示す）のベースラインから第2週、第7週、第12週、第16週、第36週までの平均変化量； 便秘スコア（CSSスコア、範囲：0～30、スコアが高いほど重度の便秘であることを示す）のベースラインから第2週、第7週、12週、16週、36週までの平均変化、便秘QOL患者評価スコア（PAC-QoL、範囲：28～140、スコアが高いほど便秘のQOLへの影響が高いことを示す）のベースラインから第2週、第7週、12月16日から36日までの平均変化、胃腸症状評価尺度スコア（GSRS； のベースラインから2週目、7週目、12週目、16週目、36週目までの平均変化、Schwab and England Activities of Daily Living（SEADL）スケールのスコア（範囲：0～100、高スコアは自立度が高いことを示す）のベースラインから2週目、7週目、12週目、16週目、36週目までの平均変化、です； MMSEスコア（範囲：0～30、高スコアほど良好な成績を示す）のベースラインから第2週、第7週、第12週、第16週、第36週までの平均変化；急速眼球運動睡眠行動障害スコア（RBDQ-HK.の平均変化； のベースラインから2週目、7週目、12週目、16週目、36週目までの平均変化、ハミルトンうつ病評価尺度スコア（HAMD、範囲：0～81、高スコアはより重度のうつ病を示す）のベースラインから2週目、7週目、12月16日、36週目までの平均変化、ハミルトン不安評価尺度スコア（HAMA、範囲：0～56、高スコアはより重度の不安症を示す）のベースラインから2週目、7月16日、36日までの平均変化を示しました。その他の副次的アウトカムには、16週目の腸内細菌叢、腸内炎症、腸管バリアの変化、糞便中のドーパミン、カルプロテクチン（CALP）、ラクトフェリン（LF）、α1-アンチトリプシン（α1-AT）、ゾヌリン値の変化、16週目の血清中のゾヌリン値のベースラインからの変化、16週目の大腸にプタウ沈着を有する患者割合があった。副次的なアウトカムには、有害事象が含まれた。アウトカムは、試験グループの割り当てを知らない調査員によって評価された。
統計解析
約10％の脱落率を想定し、サンプルサイズ68名は、αレベルを0.05とし、標準偏差を9.95と仮定した両側2標本t検定により、ベースラインから36週までのFMTのPSPRS総スコアの変化において、プラセボに対して7ポイントの差を検出する80％の力を持つと判断されました。
24
完全な統計解析計画は、補足資料に記載されています。有効性解析は、intention-to-treat（ITT）モデルに従い、盲検化された試験治療を少なくとも1回受けたすべての無作為化参加者を含み、無作為化された治療群に割り当てて実施された。連続変数の欠測データは、last observation carried forward法を用いてインプットした。PSPRS、PSPRS-V+VI、UPDRS part II、CSS、PAC-QoL、GSRS、MMSE、RBDQ-HK、HAMA、HAMDスコアの2、7、12、16、36週目の平均変化量などの効果判定は、治療群、時間（カテゴリー）、治療群と時間の相互作用、ベースライン値、ベースライン値と時間の相互作用を固定効果として、繰り返し測定用の混合モデルにより行われました。16週目の糞便中のドーパミン、CALP、LF、α1-AT、ゾヌリン濃度および血清ゾヌリン値の平均変化量は、per-protocol（PP）集団に基づくt検定を使用して評価した。統計解析は、SPSSバージョン27.0、Rバージョン4.2.1を用いて実施した。Rバージョン4.2.1では、lme4パッケージおよびemmeansパッケージを使用して分析を行った。P ≤ 0.05 を統計的に有意とみなした。
資金提供者の役割
本研究の資金提供者は、研究デザイン、データの収集、分析、解釈、報告書の執筆、および結果の公表の決定において、いかなる役割も果たさなかった。すべての著者は、本研究のすべてのデータにアクセスすることができ、本研究を出版するための最終的な責任を負っていた。
結果
PSP-RS患者における腸管機能障害と腸内細菌叢のディスバイオシス
PSP-RS患者68名とその配偶者50名を健常対照（HC）として募集し（補足図S2）、全個体の人口統計学的および臨床的特徴を補足表S1にまとめた。GI症状はPSP-RS患者の58人［85％］に認められ、その発生率はHC群12人［24％］よりはるかに高かった（補足図S3a）。さらに、GSRSとCSSで評価したPSP-RS患者の消化管機能障害の重症度は、PSP-RS群でHC群より有意に高かった（補足図S3a）。
次に、糞便サンプル（PSP-RS, n = 68; HC, n = 50）の腸内細菌叢の多様性と組成を16S rDNAシークエンシングを用いて評価した。 α-Diversityにより、微生物の豊かさと均一性はHC群に比べ、PSP-RS群で著しく増加した（補足図S3b、補足表S2）。さらに、主座標分析（PCoA）を用いたβ-Diversityでは、PSP-RS患者とHC患者で有意なクラスタリングが見られ、腸内細菌叢の組成が両群間で有意に異なることが示唆された（補足図 S3c）。次に、細菌群集構造を明らかにするために、線形判別分析（LDA）と組み合わせた線形判別分析効果量（LefSe）分析を実施した（補足図S3d）。その結果、門レベルでProteobacteriaの相対量が多く、Firmicutesの相対量が少ないことが明らかになった。また、PSP-RS患者は、属レベルでEscherichia-ShigellaとLactobacillusの相対量が増加し、BlautiaとFaecalibacteriumの相対量が減少するという微生物叢プロファイルを示した（LDA > 4.0） (Supplementary Fig. S3d). 次に、すべての糞便サンプルにおける平均相対存在量に基づき、最も存在量の多い上位20属を属レベルで同定した（補足図S3e）。PSP-RS患者では、Escherichia-Shigella、Lactobacillus、Klebsiella、Eubacterium_coprostanoligenes_groupの相対量が高く、Faecalibacterium、Blautia、Agathobacter、Romboutsia、Roseburiaの相対量が低く、HCと比較して9属で有意差があった（補足図 S3f、補足表 S3）。特に、Escherichia-Shigellaの相対量は、HC群に比べPSP-RS群で最も増加していた（Supplementary Fig.S3fおよびSupplementary Table S3）。次に、上記9属の相対的存在量と臨床パラメータとの関係を検討した。Spearman相関分析により、PSPRS総スコアはEscherichia-Shigella、LactobacillusおよびKlebsiellaの相対存在量と正の相関があることが示された。PSPRS-V+VIスコアは、Escherichia-ShigellaおよびKlebsiellaの相対量と正の相関があった。さらに、CSSスコアとPAC-QoLスコアは、Escherichia-Shigellaの相対量と有意な正の相関を示した。一方、MMSEスコアは、Eubacterium_coprostanoligenes_groupの相対的存在量と負の相関を示したが、Blautiaの相対的存在量とは正の相関があった。モントリオール認知評価（MoCA）スコアは、Klebsiellaの相対的存在量と負の相関があったが、Romboutsiaの相対的存在量と正の相関があった（補足図S3g）。特に、PSP-RS群ではEscherichia-Shigellaの相対量が顕著に増加し、症状の重症度とEscherichia-Shigellaの相関が最も強いことから、Escherichia-Shigellaの拡大がPSP-RSの病因に重要な役割を果たしている可能性が示された。
ヘマトキシリン・エオシン（HE）染色では、PSP-RS患者においてHCと比較して顕著な炎症細胞浸潤が認められた（補足図S3h）。腸管上皮バリアの完全性は、血液循環と内腔環境の間の最初の防御境界として機能することから、次に、免疫蛍光法（IF）を用いて、E-カドヘリンとβ-カテニンを含むアドヘレンスジャンクション（AJ）タンパク質の発現を検出した。さらに、クラウディン-5やオクルディンなどのタイトジャンクション（TJ）タンパク質の発現を免疫組織化学染色（IHC）を用いて評価し、大腸粘膜バリアの完全性をさらに評価しました。その結果、PSP-RS群では、E-カドヘリン、β-カテニン、クローディン-5、オクルディンの発現量がHC群と比較して著しく低下しており（補足図S3i、l、m）、PSP-RSの大腸における腸管バリアの完全性の崩壊が示唆されました。さらに、腸の炎症と透過性をさらに評価するために、酵素結合免疫吸着法（ELISA）により、糞便中のCALP、LF、α1-ATおよびゾヌリン、ならびに血清ゾヌリンの濃度を測定した。その結果、PSP-RS患者では、HCと比較して、CALP、LF、α1-AT、ゾヌリンの糞便濃度、および血清ゾヌリンの上昇が検出された（補足図S3j）。さらに、IHCにより大腸にptauを検出した。大腸粘膜におけるptauの蓄積は、PSP-RS患者の74％（n = 50）およびHCの8％（n = 1）で認められた（補足図S3k）。これらのデータを総合すると、PSP-RS患者における腸の機能障害と微生物叢の異常が証明されました。
臨床試験の主要評価項目
PSP-RS患者における腸内細菌叢異常の所見に基づき、PSP-RS患者におけるFMTの有効性と安全性を評価するために、単施設の無作為化二重盲検臨床試験を実施しました。142名の患者が適格性を評価され、68名の患者が無作為に割り付けられた：34名がFMTに、34名がプラセボに。FMT群から3名、プラセボ群から2名が脱落し、16週目と36週目に評価を完了した63名の参加者が残った。2週目にすべての参加者が評価を完了し、63人の参加者（FMTグループ、n = 31、プラセボグループ、n = 32）が7、12、16、36週目に評価を完了した。患者のデモグラフィック、臨床データ、腸内細菌叢の構成、腸内炎症などのベースラインの疾患特性は、2つのグループ間で概ね同様であった（表1）。
表1ベースライン人口統計学および患者集団の特徴
特徴FMT群（n = 34）プラセボ群（n = 34）年齢、年 67.1 (5.1)67.2 (5.1)Male, n (%)21 (62%)19 (56%)Female, n (%)13 (38%)15 (44%)Height, cm 168. 0 (7.4)168.2(6.6)体重、kg66.0 (7.3)66.6 (7.7)BMI, kg/m223.4 (2.3)23.5 (2.0)Time to onset, years2.5 (1.1)2.7(1. 1）PSPRS総合スコア40.1 (7.6)40.1 (6.9)PSPRS-I8.9 (2.0)8.9 (2.3)PSPRS-II5.4 (2.0)5.4 (1.8)PSPRS-III3.4 (1.1)3.4 (1.1) PSPRS-IV6. 9 (2.3)7.0 (2.5)PSPRS-V5.9 (1.6)5.9 (1.8)PSPRS-vi9.6 (3.3)9.6 (3.5)PSPRS-V+vi15.5 (3.9)15.5 (4.0)Updrs-II28.1 (7.5)28.0 (7.9)CSS14. 1 (6.0)13.6 (5.7)PAC-QoL70.0 (23.2)69.4 (21.0)GSRS14.2 (6.7)14.4 (6.5)SCOPA-AUT40.4 (13.0)40.2 (12.8)RBDQ-HK19.9 (13.3)20.2 (13.9)MMSE23. 8 (2.6)23.5 (2.6)MOCA18.1 (3.3)18.6 (2.7)Hamd11.7 (7.3)11.4 (5.3)HAMA10.7 (6.5)11.1 (5.8)NMSS53.7 (23.6)53.9 (23.2)SEADL66.5 (18. 9）66.5（16.7）便中CALP, ng/mL798.1（181.9）806.8（136.9）便中LF, ng/mL61.4（22.0）59.4（23.5）fecal α1-AT, ng/mL489.8（216.0）500. 8 (224.4)便中ゾヌリン, ng/mL2.2 (0.9)2.1 (0.6)Serum zonulin, ng/mL21.7 (6.6)20.6 (5.1)Faecal dopamine, pg/mL61.8 (24.0)60.8 (24.8)
注）データは平均値（SD）またはn（％）である。BMI、Body-mass index、CSS、Constipation Scoring System、FMT、Faecal Microbiota Transplantation、GSRS、Gastrointestinal Symptom Rating Scale、HAMA、Hamilton Anxiety Scale、HAMD、Hamilton Depression Scale、MMSE、Mini-Mental State Examination、MoCA、Montreal Cognitive Assessment； PAC-QoL、便秘QOL患者評価、PSP-RS、進行性核上性麻痺-リチャードソン症候群、PSPRS、進行性核上性麻痺評価尺度、RBDQ-HK、REM睡眠行動障害アンケート-香港、SCOPA-AUT、パーキンソン病自律神経障害におけるアウトカム用スケール。SEADL、Schwab and England Activities of Daily Living。SD、標準偏差；UPDRS、Unified Parkinson's Disease Rating Scale。人口統計学的因子と臨床特性は、カイ二乗検定、スチューデントのt検定、または両側マン・ホイットニーのU検定を用いて比較した。
新しいタブで表を開く
各参加者のPSPRS総スコアの変化を図2aに示す。ITT解析では、16週目にFMT群で平均総PSPRSスコアが減少（-2.6［SE 0.5］）したが、プラセボ群では増加（1.7［SE 0.3］）し、調整後の平均群間差は4.3（95％CI, 3.2-5.4; P < 0.0001）だった（表2、および図2b）。PP解析では、16週目のPSPRS総スコアの平均値はFMT群で減少（-2.3［SE 0.5］）、プラセボ群で増加（0.9［SE 0.3］）し、調整後の平均値は3.2（95% CI, 2.2-4.2; P < 0.0001） （図2B）であることが示されました。
図2.16週目のベースラインからのPSPRSスコアの変化。(a）個々の患者（FMT群、n=34、プラセボ群、n=34）の16週目のベースラインからのPSPRSスコアの変化量。(b) ITT解析（FMT群、n=34、プラセボ群、n=34）およびPP解析（FMT群、n=31、プラセボ群、n=32）の16週目のベースラインからのPSPRSスコアの平均変化量。治療群間の16週目の主要アウトカムは、治療群、時間（カテゴリー）、治療群と時間の相互作用、ベースライン値、ベースライン値と時間の相互作用の固定効果を用いた混合モデル反復測定分析で評価された。プラセボ群では2件、FMT群では3件の観察結果が、参加者の試験からの離脱により欠落した。
大きな画像を見る
高解像度画像ダウンロード
表2FMTとプラセボを比較したアウトカム指標。
アウトカム推定値および標準誤差調整平均差（95％CI）P値プラセボ群（n＝34）FMT群（n＝34）主要評価項目ベースラインから16週目までの平均変化量PSPRSトータルスコア1.7（0． 3)-2.6 (0.5)4.3 (3.2, 5.4)<0.0001Secondary outcomesMean change from baseline to week 2PSPRS total score0.2 (0.3)-1.5 (0.5)1.7 (0.6, 2.8)0.0046PSPRS-V+VI0.0 (0.1)-0.6 (0.2)0.6 (0.2, 1. 1)0.0079GSRS-1.2 (0.4)-1.3 (0.4)0.1 (-1.1, 1.2)0.89CSS-1.0 (0.4)-2.5 (0.7)1.5 (0.0, 3.1)0.067UPDRS II-0.1 (0.3)-0.5 (0.4)0.4 (-0.5, 1.3)0.37PAC-QoL-3.5 (2.2)-12.9(2.5)9. 4 (4.3, 14.4)0.0005RBDQ-HK-0.1 (0.2)0.1 (-0.7, 0.5)0.67mmse0.0 (0.2)0.0 (-0.5, 0.6)0.96hamd0.3 (0.7)-1.9 (0.7)2.3 (0.6, 3.9)0.0083hama-0.5 (0.8)-2.5 (0.8)2.0(0. 1, 3.9)0.045SEADL0.0 (0.4)0.0 (0.6)0.0 (-1.4, 1.4)1.0 ベースラインから第7週までの平均変化PSPRSトータルスコア0.3 (0.3)-2.5 (0.5)2.8 (1.7, 3.9)<0.0001PSPRS-V+VI0.1 (0.1)-1.4 (0.2)1.5 (1.0, 1. 9)<0.0001GSRS-1.5 (0.4)-2.4 (0.4)0.9 (-0.3, 2.0)0.15CSS-1.3 (0.4)-3.4 (0.7)2.2 (0.6, 3.8)0.011UPDRS II0.0 (0.3)-1.4 (0.4)1.4 (0.5, 2.3)0.0026PAC-QoL-4.5(2.3)-15.3(2.6)10.9(5. 8, 16.0)0.0001RBDQ-HK-0.2 (0.2)0.1 (0.2)-0.2 (-0.8, 0.3)0.42mmse0.0 (0.2)-0.1 (0.2)0.2 (-0.4, 0.7)0.58hamd1.1 (0.6)-2.3 (0.7)3.4 (1.7, 5.1)0.0001hama-0.4 (0.8)-3.2 (0.8)2.8 (0. 9, 4.8)0.0051SEADL0.0 (0.4)0.0 (0.6)0.0 (-1.4, 1.4)1.0 ベースラインから12週目までの平均変化PSPRSトータルスコア0.6 (0.3)-4.2 (0.5)4.8 (3.7, 5.9)<0.0001 PSPRS-V+VI0.2 (0.1)-2.4 (0.2)2.6 (2. 2, 3.1)<0.0001GSRS-2.0 (0.4)-2.8 (0.4)0.8 (-0.3, 2.0)0.16CSS-2.0 (0.4)-4.6 (0.7)2.6 (1.0, 4.1)0.0033UPDRS II0.1 (0.3)-2.5 (0.4)2.6 (1.7, 3.5)<0.0001PAC-QoL-4.5(2.6)-18.7(2.6,3) 9)14.1 (9.0, 19.2)<0.0001rbdq-hk-0.2 (0.2)0.1 (0.2)-0.3 (-0.9, 0.3)0.31mmse0.0 (0.2)-0.7 (0.2)0.6 (0.1, 1.2)0.024hamd1.0 (0.7)-2.4 (0.7)3.5 (1.8, 5.1)0.0001hama-0.2 (0.9)-3.3 (0. 9)3.1 (0.9, 4.8)0.0022SEADL0.0 (0.4)1.2 (0.6)-2.1 (-2.5, 0.2)0.095 ベースラインから16週目までの平均変化PSPRS-V+VI0.6 (0.1)-1.6 (0.2)2.3 (1.8, 2.7)<0.0001GSRS0.1 (0.4)-2.8 (0.4)2.9 (1.8, 4. 1)<0.0001CSS-0.3 (0.4)-2.7 (0.7)2.5 (0.9, 4.0)0.0049UPDRS II1.5 (0.3)-2.2 (0.4)3.7 (2.8, 4.6)<0.0001PAC-QoL-0.8 (2.4)-13.1 (2.7)12.4 (7.3, 17.5)<0.0001RBDQ-HK0.4 (0.2) -0.7(0.2)-0. 3 (-0.9, 0.3)0.32mmse-0.7 (0.2)-1.6 (0.2)1.0 (0.4, 1.6)0.0007hamd3.1 (0.7)-0.8 (0.7)3.9 (2.2, 5.6)<0.0001hama2.1 (0.9)-1.6 (0.9)3.7 (1.7, 5.7)0.0003SEADL0.6 (0.4)1.8 (0.6)-1.2(-2. 5, 0.2）0.095ベースラインから36週目までの平均変化量PSPRSトータルスコア5.4 (0.3)1.5 (0.5)3.8 (2.7, 4.9)<0.0001PSPRS-V+VI2.7 (0.1)0.8 (0.2)1.9 (1.4, 2.3)<0.0001GSRS2.3 (0.4)-0.3 (0.4)2.6(1.4, 3. 7)0.0001CSS0.9 (0.4)-0.2 (0.6)1.0 (-0.5, 2.6)0.20UPDRS II-4.2 (0.3)1.0 (0.4)3.2 (2.4, 4.1)<0.0001PAC-QoL4.3 (2.6)-4.1 (2.9)8.5(3.3, 13.6)0.0016RBDQ-HK2.3 (0.2)1.5(0.2)0.8 (0.3, 1.6)<2.0001CSS 4)0.0051mmse-1.6 (0.2)-2.4 (0.2)0.8 (0.3, 1.4)0.0040hamd4.3 (0.7)0.6 (0.7)3.7 (2.0, 5.4)<0.0001hama3.9 (0.8)0.2 (0.8)3.7 (1.8, 5.7)0.0003SEADL-0.3 (0.4)-1.1 (0.6)0.9 (-0.5, 2.2)0.21
注 α1-AT、α1-アンチトリプシン、BMI、体格指数、CALP、カルプロテクチン、CI、信頼区間、CSS、便秘スコアリングシステム、FMT、便微生物移植、GSRS、胃腸症状評価尺度、HAMA、ハミルトン不安尺度、HAMD、ハミルトンうつ尺度、LF、ラクトフェリン、MMSE、ミニ精神状態検査、MoCA、モントリオール認知アセスメント．PAC-QoL、便秘QOL患者評価、PSP-RS、進行性核上性麻痺-リチャードソン症候群、PSPRS、進行性核上性麻痺評価尺度、RBDQ-HK、REM睡眠行動障害アンケート-香港、SEADL、シュワブおよびイングランドの日常生活活動、UPDRS、統一パーキンソン病評価尺度の5つ。治療群間の主要および副次的アウトカムは、治療群、時間（カテゴリー）、治療群と時間の相互作用、ベースライン値、ベースライン値と時間の相互作用の固定効果を用いた混合モデル反復測定分析により、intention-to-treatベースで評価されました。
新しいタブで表を開く
臨床試験の副次的な成果
FMT群の2週目、7週目、12週目、36週目のベースラインからのPSPRS総スコアの平均減少量は、常にプラセボ群に比べ有意に大きかった（2週目：差分： 2週目：差1.7、95％CI：0.6-2.8、P＝0.0046、7週目：差2.8、95％CI：1.7-3.9、P＜0.0001、12週目：差： 4.8、95% CI: 3.7-5.9、P < 0.0001、36週目：差： 3.8, 95% CI: 2.7-4.9, P < 0.0001、それぞれ）（表2）。FMT群のすべての評価時点におけるPSPRS-V+VIのスコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ群と比較して有意に異なっていた（表2）。UPDRS part IIスコアの平均変化量は、FMT群がプラセボ群より徐々に大きくなり、7週目には統計的有意差に達し（P = 0.0026）、12週目に最大となり（差：2.6、95％CI：1.7-3.5、P < 0.0001）、36週目にほぼ維持できた（Table 2）。プラセボ群とFMT群のCSSスコアのベースラインからの平均変化量の差は、7週目に統計的有意差に達し（P = 0.011）、16週目にも統計的有意差は維持された（表2）。すべての評価時点におけるPAC-QoLスコアのベースラインからの平均変化量は、FMT群とプラセボ群の間で有意差があった（表2）。GSRSのスコアのベースラインからの2群間の平均変化は、16週目と36週目に統計的有意差に達した（16週目：差：2.9、95% CI：1.8-4.1, P < 0.0001; 36週目：差：2.6、95% CI：1.4-3.7, P = 0.0001) (Table 2). すべての評価時点において、FMT群のHAMAスコアおよびHAMDスコアのベースラインからの平均減少量は、プラセボ群に比べて有意に大きかった（表2）。MMSEスコアのベースラインからの平均変化量は、FMT群がプラセボ群よりも徐々に良好になり、12週目には統計的有意差に達し（P = 0.024）、16週目に最大となった（差：1.0、95％CI：0.4-1.6、P = 0.0007 ）。この効果は36週目でもほぼ維持された（P = 0.0040）（表2）。RBD-HKスコアのベースラインからの平均変化量は、36週目においてのみFMT群とプラセボ群で有意差があった（P = 0.0051）（Table 2）。SEADLスコアのベースラインから36週目までの平均変化量は、FMT群とプラセボ群の間で差はなかった（表2）。
微生物の多様性と存在感
16週目における両群間のα-diversity indexに差はなく、PSP-RS患者における腸内微生物の濃縮にFMTが有意に影響しないことが示唆された（補足表S4）。PCoA解析の結果、16週目のFMT群とプラセボ群では腸内細菌叢の組成が異なるクラスターを形成していた（P = 0.0010, 図3a）。また、16週目のアドニス解析により、プラセボ群（P = 0.25）ではなく、FMT群（P = 0.0010）で糞便微生物叢のβ多様性（組成）が有意に変化することが確認されました（図3b）。LEfSe解析により、PSP-RS患者の腸内細菌叢は、16週目にFMT前はEscherichia-ShigellaとBacteroidesがより濃縮されていたが、FMT後はBifidobacteriumが濃縮されていたのに対し、16週目にプラセボ群ではDialisterがより濃縮されていた（Figure 3c）。次に、ベースライン時のPSP-RS患者68名の腸内細菌叢における属の平均相対存在量レベルに従い、上位10属を特定した（図3d）。上位10属のうち、Escherichia-Shigella、Bacteroides、Klebsiellaが著しく減少し、Bifidobacterium、Faecalibacteriumが著しく増加するなど、5属がFMT後に著しく変化することがわかった（図3e、補足表S5）。
図3ベースラインから16週目における腸内細菌叢組成の変化 (a) ベースライン時（左）と16週目（右）のそれぞれにおいて、FMT（n = 31）群とプラセボ（n = 32）群間の16S rDNA配列の糞便微生物群の属レベルでのBray-Curtis非類似度に基づいたPCoAプロットである。(b) ベースライン（FMT群、n＝34；プラセボ群、n＝34）と第16週（FMT群、n＝31；プラセボ群、n＝32）の間の16S rDNAシーケンスの観点から見た糞便微生物群の属レベルのブレイ・カーティス非類似度に基づくPCoAプロットを示す。(c）ベースライン（FMT群、n＝34；プラセボ群、n＝34）と第16週（FMT群、n＝31；プラセボ群、n＝32）の間の、異なる豊富な細菌分類群についてのLDAスコアの棒グラフです。(LDAスコア閾値：>4.0）。(d）ベースライン-FMT（n＝34）、第16週-FMT（n＝31）、ベースライン-プラセボ（n＝34）、第16週-プラセボ（n＝32）群間の16S rDNA配列決定による糞便サンプル中の属レベルの棒グラフを示す。(e）Baseline-FMT（n＝31）群とWeek 16-FMT（n＝31）群間の糞便微生物属の相対存在量分布の比較（Wilcoxon matched-pairs signed rank test）。
大きな画像を見る
高解像度画像ダウンロード
腸の病態
糞便中のCALP、LF、α1-AT、ゾヌリンレベルは、FMT治療後に有意に低下した。FMT群におけるベースラインから16週目までの糞便中のCALP、LF、α1-AT、ゾヌリン濃度の平均変化量は、プラセボ群よりも大きかった（CALP：差： 106.1, 95% CI: 51.2-161.1, P = 0.0003; LF: 差: 21.5, 95% CI: 15.0-27.9, P < 0.0001; α1-AT: 差： 160.5、95％CI：81.6-239.4、P＝0.0001；糞便性ゾヌリン：差分 0.8, 95% CI: 0.5-1.2, P < 0.0001）（補足表S6）。血清中のゾヌリン濃度のベースラインから16週目までの平均変化量は、FMT群がプラセボ群より大きかったが、統計的に有意ではなかった（P = 0.061）（Supplementary Table S6）。さらに、FMTグループの参加者は、16週目にIHCを用いてオクルディンおよびクローディン-5の発現の増加を示したが、プラセボグループの参加者では有意な変化は検出されなかった（補足図S3lおよびn）。16週目の便中ドーパミン濃度のベースラインからの平均変化量は、FMT群とプラセボ群の間で有意に異なっていた（P = 0.021）（補足表S6）。IHCにより結腸にptauの集積が検出された参加者の割合は、両群間で基本的に等しかった（P＞0.99）。
安全性の結果
本試験では合計5件（7％）の有害事象が発生し、そのほとんどが消化器系の不調で、FMT群で3件、プラセボ群で2件発生した。FMT群の2名は最初の治療サイクルで中程度の下痢を経験し、もう1名は2番目の治療サイクルで発熱を経験した。プラセボ群では、1回目の治療で軽度の下痢が、2回目の治療で腹痛が発生した人がいた。参加者全員が対症療法を受けた後に完治しましたが、それでも試験から脱落しています。本試験では、重篤な有害事象は発生しませんでした。
考察
腸内細菌叢と中枢神経系との双方向コミュニケーションは、微生物叢-腸-脳軸と呼ばれ、複数の神経疾患に関与することが証明されています。
25
,
26
両者の密接なクロストークは、中枢神経系に影響を及ぼす疾患プロセスが腸管にも影響を及ぼす可能性を示唆しており、その逆もまた然りである。したがって、神経変性疾患の患者の多くが、PSPのような消化器症状を経験していることは驚くべきことではありません。
15
,
27
本研究では、PSP-RS患者の85％が異なる重症度の消化器症状を示したが、これはRadicati FGらによる研究と一致している。
14
その結果、PSP-RS患者における現在の腸内環境の異常は、腸内細菌叢におけるEscherichia-Shigella属の著しい増加によって特徴付けられることが明らかになりました。注目すべきは、病原性細菌（Escherichia-Shigella）の著しい増加に加え、Faecalibacterium属、Blautia属、Roseburia属を含む短鎖脂肪酸（SCFA）生産者のほとんどである、
28
,
29
は、PSP-RS患者において、HCのそれよりも有意に低かった。SCFAは、大腸のpHと炎症を抑えることで、宿主の健康に保護効果を発揮する、
30
と、腸管上皮細胞の代謝と増殖を増加させる。
31
,
32
腸管機能障害は、SCFAsの生産者である微生物叢の変化と関連している可能性が疑われた。さらに、PSP-RS患者では、血清および便のゾヌリン濃度の上昇、AJおよびTJタンパク質の発現低下により、腸管粘膜バリアが崩壊していたことが示された。便および血清のゾヌリンレベルは、これまでにも腸管バリアーの完全性のバイオマーカーとして使用されてきた。
33
,
34
この2つのバイオマーカーの変化傾向は同じであり、AJおよびTJタンパク質の発現の結果と一致した。さらに、腸内で生成されるドーパミンは、腸粘膜の保護や大腸を中心とした消化管運動のコントロールに関与しています。
35
腸内のドーパミンレベルの低下は、PSP-RS患者における便秘の潜在的なメカニズムの1つである可能性があると推測される。上記の仮説をさらに明らかにするために、さらなる研究が必要である。
FMTは、腸内細菌異常症と密接に関連するCDIや潰瘍性大腸炎の治療オプションとして提案されている。
13
,
36
,
37
,
38
この用途にとどまらず、PDやADなどの神経変性疾患の治療法として、この新しい治療法の可能性が検討されていますが、ほとんどの研究は動物実験に限られています。
39
,
40
,
41
,
42
PSP-RS患者68名を対象に、単施設での無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。腸内細菌叢の組成は、非抗生物質を含む薬剤によって影響を受ける可能性があることから、薬剤の交絡効果を排除するために、抗パーキンソン病薬を服用している患者を除外しました。
43
,
44
本試験の主な結果は、3サイクル12週間の間欠的なFMTにより、PSP-RS患者の運動症状と非運動症状の両方が有意に改善したことであった。また、副次的アウトカムの解析では、PSP-RS患者の日常生活動作と便秘、および心理的健康に対するFMTの効果が示された。最近の臨床試験では、PSPRSスコアの変化について統計的に有意な差がないことを主な理由として、PSPの治療に対する有益性を示すことができなかった。
45
,
46
本研究では、PSPRSスコアが低下したことから、FMT療法はPSP-RS患者にとって臨床的に有意義であり、PSP-RSの進行をある程度まで遅らせることができることが示唆されました。また、脱落率が7％と低いことから、FMTはPSP-RS患者にとって一般的に受け入れられやすいことが示唆された。さらに、性別はFMT治療の臨床結果に影響を及ぼさないことが示された（Supplementary Table S7）。
さらに、FMTはPSP-RS患者の腸内細菌叢の組成を変化させることがわかった。特に、Escherichia-Shigellaの相対量が著しく減少し、FaecalibacteriumおよびBifidobacteriumを含むSCFAs産生菌のレベルが低下した。
47
は、プラセボ群に比べFMT群で有意に増加しました。これらの変化は、腸内炎症の抑制と腸管バリア機能の改善に寄与していると考えられます。さらに、腸の炎症に対するFMTの効果は、腸のバリア機能よりも大きいようです。これまでの研究では、腸管バリア機能の回復は複雑で、上皮タンパク質の発現を調節することで達成されることが示されていました、
48
,
49
ムチンの合成を促進する、
50
などが挙げられます。微生物に関連する代謝物をさらにメタボロームで調べることで、その根本的なメカニズムを探ることができるかもしれません。さらに、FMTは腸内のドーパミンレベルを回復させ、これがFMTが便秘を有意に緩和した理由を説明するかもしれない。
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、ショットガンメタゲノムシーケンスではなく16S rDNAを用いた解析により、属レベルの解析にとどまったが、種レベルでのマイクロバイオームの同定に影響を与えた。第二に、対照群には自己便ではなく水ベースのプラセボ便を投与したが、後者の方がこの調査にとってより効果的な対照であったかもしれない。第三に、本試験は安全性を評価するための検出力がなかったため、関連する結論を導き出すためには、さらに大規模な試験が必要である。第四に、追跡調査の期間は比較的短く、より長期の追跡調査が必要である。最後に、この単施設での研究は、PSP-RS患者に対するFMTの臨床的価値を制限するものであり、多施設で実施する今後の研究が必要である。
結論として、PSP-RS患者において、腸粘膜の完全性の低下と腸の炎症を伴う腸内細菌異常症が存在することが示された。重要なことは、3サイクル12週間の間欠的なFMT治療は、PSP-RS患者の運動および非運動症状の改善に効果的であったことである。長期的な有効性と安全性を評価するために、さらなる研究が必要である。
寄稿者
XJW、XBDおよびJFTは本研究を構想・設計し、HYT、RZ、DXL、QYZおよびYPZはデータを取得し、JQW、LMおよびRYFはデータを分析し解釈し、HL、YKCおよびYFは本研究に関連する生データにアクセスし責任を持った； HYT、CQ、XYおよびJQWが統計解析を行い、LJJが統計解析を指導し、HYT、JQWおよびXJWが原稿を作成し、XBDおよびJFTが原稿の重要な知的内容を批判的に改訂し、XJW、XBDおよびJFTがデータの検証を行った。
すべての著者が原稿の最終版を赤入れ、修正、承認した。すべての著者は、本研究のすべてのデータに完全にアクセスすることができ、対応する著者は、本研究を出版に提出する最終的な責任を負っていた。
データ共有声明
本研究で収集されたデータ（非識別化された参加者データおよびデータ辞書を含む）は、合理的な要求があれば、対応する著者Xuejing Wangを通じて研究者に提供される。これらのデータは、出版後3年間利用可能です。データ提供の要請には、方法論に基づいた提案、データアクセス同意書、地域の倫理委員会の承認が必要です。
利害関係の宣言
すべての著者は、利益相反がないことを公表している。
謝辞
鄭州大学第一附属病院の協力者の皆様には、経内視鏡的経腸管と患者サンプル採取にご協力いただき、感謝申し上げます。特に、Shilin Gao医師の優れた技術サポートに感謝する。本研究は、中国国家自然科学基金（82122022号、82171248号、81873791号、82230084号）、河南省自然科学基金優秀青年奨学生（202300410357号）、河南省青年・中年健康科学技術革新才能プロジェクト（YXKC2020033）の支援を受けている。
付録A．補足データ
ダウンロード.pdf (1.32 MB)
pdfファイルに関するヘルプ
補足資料
ダウンロード.pdf (.16 MB)
pdfファイルに関するヘルプ
チェックリスト
参考文献
1.
ボクサー A.L.
ユー J.T.
ゴルベL.I.
リトヴァン I．
ラング A.E.
ホグリンガーG.U.
進行性核上性麻痺の進歩：新しい診断基準、バイオマーカー、治療的アプローチ
Lancet Neurol. 2017; 16: 552-563
記事で見る
スコープス (238)
パブコメ
概要
全文表示
全文PDF
Google Scholar
2.
コイル＝ギルクリスト I.T.（Coyle-Gilchrist I.T.
ディック・K.M.
パターソンK．
他
前頭側頭葉変性症症候群の有病率、特徴、および生存率。
Neurology. 2016; 86: 1736-1743
記事で見る
スコープス（277）
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
3.
ホグリンガーG.U.
レスポンデックG．
スタメロウM．
ら。
進行性核上性麻痺の臨床診断：運動障害学会基準．
Mov Disord. 2017; 32: 853-864
記事で見る
スコープス (989)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
4.
ウィリアムズD.R.
リーズ A.J.
進行性核上性麻痺：臨床病理学的概念と診断上の課題。
Lancet Neurol. 2009; 8: 270-279
記事で見る
スコープス (463)
パブコメ
概要
全文表示
全文PDF
グーグルシュラー
5.
Ling H.
進行性核上性麻痺の臨床的アプローチ．
J Mov Disord. 2016; 9: 3-13
記事で見る
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
6.
レヴィン J．
クルツ A．
アルツベルガー T．
ジーゼ A．
ホグリンガーG.U.
非定型パーキンソニズムの鑑別診断と治療について。
Dtsch Arztebl Int. 2016; 113: 61-69
記事で見る
パブコメ
Google Scholar
7.
ゴルベ・L.I.
オーマン-ストリックランドP.A.
進行性核上性麻痺の臨床評価尺度．
Brain. 2007; 130: 1552-1565
記事で見る
スコープス (374)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
8.
オサリバンS.S.
マッシーL.A.
ウィリアムズD.R.
他
進行性核上性麻痺と多系統萎縮症の臨床的転帰。
Brain. 2008; 131: 1362-1372
記事で見る
スコープス（287）
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
9.
ドイフォデ・T．
ギリダランV.V.
ジェネロソ・J.S.
他
微生物叢-腸-脳軸がアルツハイマー病病態生理に与える影響.
ファーマコル・レズ 2021; 164105314
記事で見る
スコープス (68)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
10.
Sun M.F.
シェン Y.Q.
パーキンソン病における腸内細菌叢のディスバイオシスと微生物代謝産物。
エイジング・レズ・レヴュー 2018; 45: 53-61
記事で見る
スコープス (192)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
11.
フー・X．
Wang T.
ジン・フー（Jin F.
アルツハイマー病と腸内細菌叢。
サイ・チャイナ ライフサイ 2016; 59: 1006-1023
記事で見る
スコープス (204)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
12.
コステロ S.P.
ヒューズ・P.A.
ウォーターズO．
ら。
潰瘍性大腸炎患者の8週間寛解に対する糞便微生物移植の効果：無作為化臨床試験。
JAMA. 2019; 321: 156-164
記事で見る
スコープス (397)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
13.
ユール F.E.
ガーボーグ・K．
ブレットタウアーM．
ら。
クロストリジウム・ディフィシル原発感染症に対する糞便微生物叢移植。
N Engl J Med. 2018; 378: 2535-2536
記事で見る
スコープス (140)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
14.
ラディカティ F.G.
マルティネス・マーティンP.
フォッサティC．
et al.
進行性核上性麻痺における非運動症状：有病率と重症度。
NPJ Parkinsons Dis. 2017; 3: 35
記事で見る
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
15.
Ou R.
Song W.
ウェイ・キュー（Wei Q.
ら．
進行性核上性麻痺における非運動症状の特徴。
Parkinsons Dis. 2016; 20169730319
記事で見る
Google Scholar
16.
シュミットC．
ヘルティング B．
プリューアS．
et al.
進行性核上性麻痺患者における自律神経機能障害。
Mov Disord. 2008; 23: 2083-2089
記事で見る
スコープス (30)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
17.
バリケーラ M．
セヴェルニーニM.
チリアR．
et al.
パーキンソン病と非定型パーキンソニズムにおける腸内細菌叢を解明する。
Mov Disord. 2019; 34: 396-405
記事で見る
スコープス (163)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
18.
ダガー・B.N.
ホフマン・B.R.
スクロギンスA．
他
ヒトの老化と選択されたタウパチーの末梢組織におけるタウ免疫反応性(Tau immunoreactivity in peripheral tissues of human aging and select tauopathies).
ニューロサイ・レッツ. 2019; 696: 132-139
記事で見る
スコープス (22)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
19.
リトヴァンI．
アギド Y．
カルネD．
ら。
進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群）診断のための臨床研究基準：NINDS-SPSP国際ワークショップの報告。
Neurology. 1996; 47: 1-9
記事で見る
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
20.
コステロ S.P.
タッカー E.C.
ラ・ブルーイJ.
シューマンM.N.
アンドリュース J.M.
クロストリジウム・ディフィシル感染症治療のための糞便微生物叢移植サービスの確立。
Clin Infect Dis. 2016; 62: 908-914
記事で見る
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
21.
カンマロータG.
イアニーロG.
ティルグH．
ら。
臨床現場における糞便微生物移植に関する欧州コンセンサス会議。
Gut. 2017; 66: 569-580
記事で見る
スコープス (631)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
22.
リウ・エイチ
チェン X.
Hu X.
et al.
冠動脈疾患重症度による腸内細菌叢と代謝の変化。
Microbiome. 2019; 7: 68
記事で見る
スコープス (134)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
23.
カポラソ J.G.
クチンスキーJ．
ストンボーJ．
ら。
QIIMEでハイスループットなコミュニティシーケンスデータの解析が可能になった。
Nat Methods. 2010; 7: 335-336
記事で見る
スコープス (24821)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
24.
スタメロウ M．
ショペ J.
ワーゲンプファイルS.
ら。
進行性核上性麻痺における今後の臨床試験におけるパワー計算とプラセボ効果。
Mov Disord. 2016; 31: 742-747
記事で見る
スコープス (27)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
25.
ベルムデス＝マーティンP．
ベッカー・J.A.J.
カラメッロ N．
ら。
微生物代謝物p-クレゾールは、腸内細菌叢をリモデリングすることにより、マウスの自閉症様行動を誘発する。
Microbiome. 2021; 9: 157
記事で見る
スコープス (43)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
26.
マ Q.
Xing C.
ロン・W.
Wang H.Y.
Liu Q.
Wang R.F.
中枢神経系および神経疾患に対する微生物叢の影響：腸-脳軸。
J Neuroinflammation. 2019; 16: 53
記事で見る
スコープス (294)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
27.
チャイスラ S.P.
プラサド S．
ホラV.V.
他
進行性核上性麻痺の非運動症状プロファイル。
J Mov Disord. 2020; 13: 118-126
記事で見る
スコープス (12)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
28.
ヤン・ケイ
Deng X.
ジアン S．
et al.
Gallic acid alleviate gut dysfunction and boosts immune and antioxidant activities in puppies under environmental stress based on microbiome-metabolomics analysis.
Front Immunol. 2021; 12813890
記事で見る
Google Scholar
29.
西脇秀樹
伊藤美樹
濱口 亨．
他
短鎖脂肪酸産生腸内細菌とムチン分解腸内細菌は初期パーキンソン病の進行を予測する。
NPJ Parkinsons Dis. 2022; 8: 65
記事で見る
スコープス (8)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
30.
シバプラカサム S．
プラサド P.D.
シン N．
炎症と発がんにおける短鎖脂肪酸とその受容体の有用性。
Pharmacol Ther. 2016; 164: 144-151
記事で見る
スコープス (281)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
31.
チェン S.J.
チェン C.C.
リャオ・H.Y.
et al.
パーキンソン病患者における短鎖脂肪酸の便中および血漿中濃度と腸内細菌叢および臨床的重症度との関連性。
Neurology. 2022; 98: e848-e858
記事で見る
スコープス (40)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
32.
ルップ S.K.
Stengel A.
機能性ディスペプシア患者における微生物叢-腸-脳軸の双方向性：心理療法とプロバイオティクスの関連性。
Front Neurosci. 2022; 16844564
記事で見る
スコープス (1)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
33.
ボナ M.D.
トーレス C.H.M.
リマ S．
リマ A.A.M.
マキエル B.L.L.
メタボリックシンドロームの有無にかかわらず、肥満における腸管バリア機能：システマティックレビュープロトコル。
BMJ Open. 2021; 11e043959
記事で見る
スコープス (3)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
34.
バルムス I.M.
イリエ O.D.
シオビカ A．
et al.
過敏性腸症候群の分子生物学的アプローチと臨床的専門性-酸化ストレスの考え方におけるギャップフィラーを探る-.
Medicina (Kaunas). 2020; 56
記事で見る
Google Scholar
35.
ミッタル R．
デブスL.H.
パテル A.P.
他
神経伝達物質：腸-脳軸を制御する重要なモジュレーター(Neurotransmitters: the critical modulators regulating gut-brain Axis.
J Cell Physiol. 2017; 232: 2359-2372 に掲載されました。
記事で見る
スコープス (258)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
36.
パラムソティS.
ニールセンS．
カムM.A.
ら。
潰瘍性大腸炎患者における糞便微生物移植の反応に関連する特定の細菌および代謝産物。
Gastroenterology. 2019; 156: 1440-14454 e2
記事で見る
パブコメ
概要
全文表示
全文PDF
Google Scholar
37.
モアイェディ・P．
スレットM.G.
キム・P.T.
ら。
無作為化比較試験において、活動性潰瘍性大腸炎患者において、糞便微生物移植が寛解を誘導した。
Gastroenterology. 2015; 149: 102-109 e6
記事で見る
スコープス (991)
パブコメ
概要
全文表示
全文PDF
グーグルシュラー
38.
エルサルヒーM.
ハトレバクJ.G.
ギルヤO.H.
ブラテン・クリストファーセン A．
Hausken T.
過敏性腸症候群患者に対する糞便微生物移植の有効性（無作為化二重盲検プラセボ対照試験）。
Gut. 2020; 69: 859-867
記事で見る
スコープス (199)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
39.
スン・エムエフ
Zhu Y.L.
Zhou Z.L.
et al.
MPTP誘発パーキンソン病マウスに対する糞便微生物叢移植の神経保護効果：腸内細菌叢、グリア反応、TLR4/TNF-αシグナル経路.
Brain Behav Immun. 2018; 70: 48-60
記事で見る
スコープス（307）
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
40.
Zhao Z.
ニン J.
バオ・X.Q.
et al.
糞便微生物叢移植は、微生物叢-腸-脳軸を介したリポポリサッカライド-TLR4シグナル経路による炎症の抑制を介して、ロテノン誘発のパーキンソン病マウスを保護する。
Microbiome. 2021; 9: 226
記事で見る
スコープス (47)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
41.
キム M.S.
キム・Y．
Choi H.
et al.
健康な微生物叢の移入は、アルツハイマー病動物モデルにおいてアミロイドとタウの病理を軽減する。
Gut. 2020; 69: 283-294
記事で見る
スコープス (220)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
42.
キム N.
Jeon S.H.
Ju I.G.
et al.
アルツハイマー病モデルマウス由来の腸内細菌叢の移植は、C57BL/6マウスの記憶機能および神経新生を障害する。
Brain Behav Immun. 2021; 98: 357-365
記事で見る
スコープス (32)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
43.
マイヤー・L．
プルテアヌM.
クーンM．
ら。
非抗生物質がヒトの腸内細菌に及ぼす広範な影響。
ネイチャー（Nature）。2018; 555: 623-628
記事で見る
スコープス (937)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
44.
ウィールスマ・R.K.
ゼルナコバ A．
Fu J.
薬剤と腸内細菌叢の相互作用。
Gut. 2020; 69: 1510-1519
記事で見る
スコープス (203)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
45.
ダムT．
ボクサーA．
ゴルベL.I.
et al.
進行性核上性麻痺に対する抗タウモノクローナル抗体ゴスラネマブの安全性と有効性：第2相ランダム化プラセボ対照試験。
Nat Med. 2021; 27: 1451-1457
記事で見る
スコープス (24)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
46.
ホグリンガーG.U.
リトヴァンI.
メンドンカ・N．
他
進行性核上性麻痺におけるtilavonemabの安全性と有効性：第2相、無作為化、プラセボ対照試験。
Lancet Neurol. 2021; 20: 182-192
記事で見る
スコープス (39)
パブコメ
概要
全文表示
全文PDF
Google Scholar
47.
アルカシールR.
リー J．
リー X.
ジン M.
Zhu B.
ヒトの腸内細菌叢：認知症発症との関連性。
プロテイン・セル。2017; 8: 90-102
記事で見る
スコープス (151)
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
48.
Li H.Y.
Zhou D.D.
ガン・R.Y.
et al.
プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、ポストバイオティクスの腸内細菌叢を標的とした代謝疾患への効果とメカニズム：ナラティブレビュー。
Nutrients. 2021; 13
記事で見る
スコープス (40)
クロスリファレンス
Google Scholar
49.
ロビンソンK.
Deng Z.
ホウ Y.
Zhang G.
宿主防御ペプチドによる腸管バリア機能の制御。
フロント・ベット・サイエンス（Front Vet Sci）2015年；2：57
記事で見る
パブコメ
クロスリファレンス
Google Scholar
50.
ヴィッサー J.T.
ランマース K.
ホーゲンダイク A．
et al.
加水分解カゼイン食による腸管バリア機能低下の回復は、糖尿病傾向のあるBioBreedingラットにおける1型糖尿病の予防に寄与する。
Diabetologia. 2010; 53: 2621-2628
記事で見る
スコープス (88)
パブコメ
クロスリファレンス
グーグルシュラー
記事情報
出版履歴
掲載されました： 2023年3月17日
受理されました： 2023年2月10日
改訂版として受理された： 2023年2月9日
受領しました： 2022年10月13日
アイデンティフィケーション
DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.101888
著作権について
© 2023 The Authors. 発行：エルゼビア・リミテッド
ユーザーライセンス
クリエイティブ・コモンズ 表示 - 非商用 - 非デリバリー (CC BY-NC-ND 4.0)｜Creative Commons Attribution - NonCommercial - NoDerivs
再利用の方法
サイエンスダイレクト
ScienceDirectでこの記事にアクセスする
数値
図1：無作為化比較試験の概要
図2 16週目のベースラインからのPSPRSスコアの変化。(a）個々の患者（FMT群、n=34、プラセボ群、n=34）の16週目のベースラインからのPSPRSスコアの変化量。(b) ITT解析（FMT群、n=34、プラセボ群、n=34）およびPP解析（FMT群、n=31、プラセボ群、n=32）の16週目のベースラインからのPSPRSスコアの平均変化量。治療群間の16週目の主要アウトカムは、治療群、時間（カテゴリー）、治療群と時間の相互作用、ベースライン値、ベースライン値と時間の相互作用の固定効果を用いた混合モデル反復測定分析で評価された。プラセボ群では2件、FMT群では3件の観察結果が、参加者の試験からの離脱により欠落している。
図3第16週におけるベースラインからの腸内細菌叢組成の変化。(a) ベースライン時（左）と16週目（右）のそれぞれFMT群（n = 31）とプラセボ群（n = 32）の16S rDNA配列の糞便微生物群の属レベルでのBray-Curtis非類似度に基づくPCoAプロット。(b) ベースライン（FMT群、n＝34；プラセボ群、n＝34）と第16週（FMT群、n＝31；プラセボ群、n＝32）の間の16S rDNAシーケンスの観点から見た糞便微生物群の属レベルのブレイ・カーティス非類似度に基づくPCoAプロットを示す。(c）ベースライン（FMT群、n＝34；プラセボ群、n＝34）と第16週（FMT群、n＝31；プラセボ群、n＝32）の間の、異なる豊富な細菌分類群についてのLDAスコアの棒グラフである。(LDAスコア閾値：>4.0）。(d）ベースライン-FMT（n＝34）、第16週-FMT（n＝31）、ベースライン-プラセボ（n＝34）、第16週-プラセボ（n＝32）群間の16S rDNA配列決定による糞便サンプル中の属レベルの棒グラフを示す。(e）Baseline-FMT（n＝31）群とWeek 16-FMT（n＝31）群間の糞便微生物属の相対存在量分布の比較（Wilcoxon matched-pairs signed rank test）。
表
表1ベースラインの人口統計学と患者集団の特徴。
表2FMTとプラセボを比較したアウトカム指標。

ランセットジャーナル
ランセット
Lancet Child & Adolescent Health（ランセット チャイルド＆アドレッセント ヘルス
Lancet Diabetes & Endocrinology（ランセット糖尿病と内分泌学
Lancet Digital Health
Lancet Gastroenterology & Hepatology（ランセット消化器病学・肝臓病学）」。
ランセットグローバルヘルス
Lancet Haematology誌
The Lancet 健康長寿
ランセットHIV
Lancet Infectious Diseases（ランセット感染症）誌
ランセットマイクロベ
Lancet Neurology誌
ランセット・オンコロジー
ランセット プラネタリー・ヘルス
ランセット・サイキアトリー
ランセット・パブリックヘルス
The Lancet Regional Health - Americas
The Lancet Regional Health - Europe
The Lancet 地域保健 - 東南アジア
ランセット 地域医療-西太平洋
Lancet Respiratory Medicine誌
Lancet Rheumatology誌
イービオメディシン
eClinicalMedicine
臨床への取り組み
ランセット・クリニック
コミッション
シリーズ
ピクチャークイズ
グローバルヘルスへの取り組み
グローバルヘルスハブ
コミッション
シリーズ
世界的な疾病の負担
気候のカウントダウン
マルチメディア
インフォグラフィックス
ポッドキャスト
動画
INFORMATION
私たちについて
作家の方へ
広告主様向け
プレス向け
不快な歴史的コンテンツに関する声明
オープンアクセス
パブリッシングエクセレンス
採用情報
コミュニティガイドライン
ピアレビュー
プレプリント
ACCESS
コンテンツにアクセスする
パーソナルサブスクリプション
既存のプリント購読者
機関別アクセス権を申請する
リサーチフォーライフ
コネクト
Lancet Alerts
ランセット ウェビナーズ
お問い合わせ
カスタマー・サービス
グローバルチーム
コンファレンス
本サイトのコンテンツは医療従事者を対象としています。
当社は、サービスの提供や強化、コンテンツや広告のテーラーメイド化に役立てるため、Cookieを使用しています。Cookieの設定を更新するには、このサイトのCookie設定にアクセスしてください。
Copyright © 2023 Elsevier Inc. 第三者から提供された一部のコンテンツを除く。本サイトのコンテンツは、医療従事者を対象としています。

プライバシーポリシー 利用規約 アクセシビリティ
進行性核上性麻痺-リチャードソン症候群患者に対する糞便微生物移植の有効性：第2相、単施設、無作為化臨床試験

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36969340/

Haiyan Tianら、EClinicalMedicine. 2023.
詳細を表示
アブストラクト PubMed PMID
引用する
アブストラクト
背景 便微生物移植（FMT）は、クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）や炎症性腸疾患（IBD）などの消化管（GI）疾患の治療に有効であることが実証されています。GI機能障害は、進行性核上性麻痺-リチャードソン症候群（PSP-RS）の頻度の高い、時には支配的な症状である。しかし、FMTがPSP-RSに対して臨床的な有効性を有するかどうかは分かっていない。
方法 この36週間の無作為化プラセボ対照並行群間第2相臨床試験は、中国の大学三次紹介病院で実施された。2021年8月15日から2021年12月31日まで、抗パーキンソン病薬の投与を受けたことがない新規診断のPSP-RS患者（男性40人［59％］、女性28人［41％］）計68人を登録し、経内視鏡的腸管（TET）により健康ドナーFMT（n＝34、FMT群）または偽移植（n＝34、プラセボ群）として0.9％食塩水および食紅（E150c）の混合物を投与するかの無作為割付とした。抗生物質の経口投与から2日後、参加者は1週間の移植を受けた。4週間のインターバルの後、再移植が行われた。その後、さらに4週間のインターバルをおいて最後の移植を行い、参加者は24週間（36週目）フォローアップされた。Clinicaltrials.govの識別子： ChiCTR-2100045397。
所見： 無作為化された68名の患者（平均年齢67.2歳（SD 5.1）、40名［59％］が男性、28名［41％］が女性）において、63名が試験を完了した。有効性解析は、intention-to-treat（ITT）解析セットで行われた。16週目において、PSP評価尺度（PSPRS）の平均スコア（主要評価項目）は、FMT群で40.1（SD 7.6）から36.9（SD 5.9）へ改善したのに対し、プラセボ群では40.1（SD 6.9）から41.7（SD 6.2）へ変化し、治療効果は4.3（95％CI, 3.2-5.4 ）（P＜0.0001）。3サイクル介入後、便秘、抑うつ、不安の症状（副次的アウトカム）は、プラセボ群と比較してFMT群で16週目に有意に改善し、その大部分は24週目のフォローアップ（36週目）でも維持されました。
解釈 今回の結果は、FMT治療がプラセボと比較して、PSP-RS患者の運動・非運動症状を有意に改善し、さらに腸内細菌叢の組成を調整することで腸の炎症を抑え、腸のバリアを強化することを示唆している。
資金提供 中国国家自然科学基金（第82122022号、82171248号、81873791号、82230084号）、河南省優秀青年学者自然科学基金（第202300410357号）、河南省青年・中年健康科学技術革新人材プロジェクト（YXKC2020033）．
キーワードは 便微生物移植、消化管機能障害、腸内細菌叢、進行性核上性麻痺-リチャードソン症候群。
© 2023 The Authors.
利益相反に関する声明
すべての著者は利益相反のないことを公表している。
ama apa mla nlm
NCBI文献資料
MeSH PMCブックシェルフ免責事項
PubMedワードマークとPubMedロゴは、米国保健社会福祉省（HHS）の登録商標です。これらのマークの無断使用は固く禁じられています。
NCBIをフォローする
NLMとつながる

国立医学図書館
8600 Rockville Pike
ベセスダ, MD 20894
ウェブポリシー
エフオーアイエー
HHS 脆弱性情報の公開
ヘルプ
アクセシビリティ
採用情報
エヌエルエム
NIH
エイチエス
USA.gov