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神経毒性学と催奇形学
第101巻 2024年1-2月号 107319号
出生前のアセトアミノフェン曝露と幼児期の注意関連行動との関係

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0892036224000011?via%3Dihub



著者リンク オーバーレイパネルを開くMegan L. Woodbury a b 1, Sarah D. Geiger b c, Susan L. Schantz b d
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https://doi.org/10.1016/j.ntt.2024.107319
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ハイライト

出生前のアセトアミノフェン曝露は、注意関連CBCL得点の高さと関連していた。

特に妊娠第2期の使用量が多いほど、注意の問題が多い。

CBCLスコアの増加は小さいが、2歳、3歳、4歳で明らかであった。

妊娠中のアセトアミノフェンの使用は、幼児期における注意力の低下に関連する可能性がある。

要旨
アセトアミノフェンは現在、妊娠中を通して安全に使用できると考えられている唯一の鎮痛薬であるが、最近の研究から、出生前のアセトアミノフェン曝露が神経発達の転帰の悪化に関連する可能性があることが示されている。複数の研究で、アセトアミノフェンが注意の問題と関連している可能性が示唆されているが、曝露の時期別にこの関連を検討した研究はほとんどない。Illinois Kids Development Studyは、イリノイ州中東部に位置する前向き出生コホートである。曝露データは2013年12月から2020年3月の間に収集され、この期間に535人の新生児が登録された。母親は、妊娠中の6つの時点でアセトアミノフェンの服用回数を報告した。子どもが2歳、3歳、4歳になった時点で、養育者は1歳半～5歳の児童行動チェックリスト（CBCL）に記入した。妊娠中のアセトアミノフェン使用と、注意問題およびADHD問題症候群尺度、内面化行動および外面化行動複合尺度、および総合問題スコアの関連性が評価された。胎児期第2期のアセトアミノフェン曝露量の多さは、2歳および3歳時の注意問題、ADHD問題、外向化行動、および総合問題のスコアの高さと関連していた。妊娠第2期の曝露量の多さは、4歳時の外向的行動と総合問題のスコアの高さとのみ関連していた。妊娠期間中の累積曝露量が多いほど、2歳および3歳時点での注意問題およびADHD問題のスコアが高かった。この結果は、出生前のアセトアミノフェン曝露、特に妊娠後期の曝露が、幼児期における注意の問題と関連している可能性を示唆している。

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キーワード
アセトアミノフェンパラセタモール幼児期注意力出生前CBCL

1. はじめに
   アセトアミノフェン（パラセタモール）は、米国で最も一般的な医薬品成分であり、現在、妊娠中も安全に使用できると考えられている唯一の鎮痛薬である（Servey and Chang, 2014）。これまでの調査によると、北米と欧州の妊婦の50～65％が、妊娠中に少なくとも1回はアセトアミノフェンまたはそれを含む薬を服用したと報告している（Brandlistuenら、2013；Jiら、2018；Servey and Chang、2014；Thorpeら、2013a）。妊婦を対象とした臨床試験が行われていないこと、発育中の児に副作用が報告された症例が極めて少ないことから、妊娠中のアセトアミノフェン使用の発育中の胎児に対する安全性についてはほとんど知られていない（Black and Hill, 2003; Cendejas-Hernandez et al.） アセトアミノフェンは胎盤を通過することが知られており（Levy et al., 1975; Nitsche et al., 2017; Thiele et al., 2013）、妊娠中の母親のアセトアミノフェン使用と神経発達転帰との関係を認めなかった研究もあるが（Castro et al., 2022; De Castro et al、 2020）、他の多くは関係があることを示唆している（Bakerら、2022；Blecharz-Klinら、2018；Blecharz-Klinら、2017；Blecharz-Klinら、2016；Blecharz-Klinら、2015a；Blecharz-Klinら、2015b；Blecharz-Klinら、 2015b; Blecharz-Klin et al., 2013; Cendejas-Hernandez et al., 2022; Duesman, 2015; Herrington et al., 2022; Khan et al., 2022; Kwok et al., 2022; Labba et al., 2022; Patel et al., 2022a, Patel et al., 2022b; Philippot et al., 2017）。大規模な出生コホートのデータを用いたいくつかの研究では、妊娠中のアセトアミノフェンの使用は、内面化行動および外面化行動の増加と関連していることが示されている（Brandlistuenら、2013；井上ら、2020；Trønnesら、2020）、 2020）、特に注意欠陥／多動性障害（ADHD）関連行動（Avella-Garciaら、2016；Goldingら、2019；Jiら、2020；Jiら、2018；Liewら、2019；Liewら、2016；Liewら、2014；Stergiakouliら、2016；Thompsonら、2014；Tovo-Rodriguesら、2018；Ystromら、2017）。これまでの研究では、出生前のアセトアミノフェン曝露は、より多くの注意の問題（Avella-Garciaら、2016；Goldingら、2019；Liewら、2016）、衝動的行動（Avella-Garciaら、2016）、および活動性または多動性（Avella-Garciaら、 2016; Brandlistuen et al., 2013; Golding et al., 2019; Stergiakouli et al., 2016; Tovo-Rodrigues et al., 2018）、幼児期におけるADHD診断のリスクが高い（Ji et al., 2020; Ji et al., 2018; Liew et al., 2019; Liew et al., 2014; Ystrom et al., 2017）。しかし、これまでの研究のほとんどは、妊娠中に1～2回、場合によっては出産後にのみ、面接によるアセトアミノフェン使用の母親の自己申告に依存しており、母親は妊娠中の長期間にわたるアセトアミノフェン使用を思い出す必要があるため、報告されたアセトアミノフェン使用に不正確さが生じる可能性が高い。このため、出生前のアセトアミノフェン曝露が神経発達障害と関係しているかどうか、また曝露の時期が関係しているかどうかを正確に評価することは困難である。

Illinois Kids Development Study（IKIDS）コホートでは、妊娠初期に妊娠者を募集し、参加者は妊娠中の6つの個別の期間にわたってアセトアミノフェンの使用を報告したため、出生前のアセトアミノフェン曝露をより正確に評価することができ、アセトアミノフェン曝露の時期が重要であるかどうかを詳しく検討することができた。本研究では、妊娠中のアセトアミノフェン使用と幼児期の行動との関係を、子どもが2歳、3歳、4歳のときにChild Behavior Checklist - 1.5-5 years (CBCL)(Achenbach and Rescorla, 2000)を用いて評価した。出生前のアセトアミノフェン曝露量が多い小児は、注意力の障害を示すと予想され、男性の小児が不釣り合いに影響を受けると予想された。また、妊娠第2期の曝露量が多いほど、特に男児において、より大きな欠損と関連することが予想された。アセトアミノフェンは抗アンドロゲン作用機序を介して作用することが示唆されているため（Golding et al、 2016; Interrante et al., 2017; Kristensen et al., 2012; Kristensen et al., 2011; Lind et al., 2017; Mazaud-Guittot et al., 2013）、第2期は男性胎児によるアンドロゲン産生がピークに達する時期であると考えられている（Auyeung et al.）

1. 方法
   2.1. 研究コホート
   IKIDSは、米国イリノイ州中東部に位置する前向き出生コホートである。参加者は2013年12月から2020年3月の間に地元の2つの産科クリニックで募集され、地元の2つの病院で出産した。クリニックでは、妊婦の初診時に研究に関するパンフレットを配布し、患者には参加について連絡を受けることに関心があることを示す返信用カードへの記入を求めた。興味を示した患者には、参加に関する追加情報を受け取り、参加資格を決定するために電話で連絡した。妊娠15週に達していないこと、すでにIKIDSに参加している子供がいないこと、イリノイ大学キャンパスから車で30分圏内に居住していること、英語に堪能であること、18～40歳であること、多胎児を妊娠していないこと、妊娠期間中、空腹時採血と5回の採尿を行う意思があること、医師からハイリスク妊娠であることを告げられていないこと、子供が1歳の誕生日を迎えるまでその地域に留まる予定であること、などが参加資格とされた。参加を希望した者は、妊娠8週から14週の間に登録された。人口統計、妊娠歴、健康歴、妊娠症状、薬物使用、生活習慣が登録直後の面接で収集され、妊娠中も更新された。

2.2. 妊娠中のアセトアミノフェン使用
妊娠約10～14週、16～18週、22～24週、28～30週、34～36週、および出産後24時間以内に、参加者は妊娠中の薬の使用についてインタビューを受けた。最初の面接（10-14週）で、参加者は妊娠予定日から面接時までに使用したすべての薬をリストアップするよう求められた。また、使用の理由（適応症）、服用を開始した日と中止した日、使用頻度を報告するよう求められた。参加者は、その後の面接のたびに、前回の面接から今回の面接までの期間について同じ情報を思い出すよう求められた。有効成分としてアセトアミノフェンを含む薬、使用された期間、適応症はこれらの情報から特定された。報告された使用頻度と使用日は、参加者が第1、第2、第3妊娠期にアセトアミノフェンを服用した回数を算出するために使用され、累積使用回数は、3つの妊娠期すべてにわたるアセトアミノフェンの服用回数の合計であった。

2.3. 子どもの行動測定
CBCLは100の質問から構成され、2つの複合尺度（内向的行動と外向的行動）に分けられ、両者はさらに症候群下位尺度に分けられている。保護者は、各質問を3段階のリッカート尺度（「当てはまらない」＝0点、「やや当てはまる」＝1点、「非常に当てはまる、または当てはまることが多い」＝2点）で評価し、点数を合計することで、内面化行動と外面化行動の複合尺度と、対応する症候群下位尺度の点数を算出する。得点が高いほど、各質問、下位尺度、複合尺度で扱われている行動領域において問題が多いことに対応する。これらの分析では、対象年齢26.5～28.5ヵ月、36～38ヵ月、46～48ヵ月、すなわちそれぞれ約2歳、3歳、4歳における注意の問題を検討するために、注意問題下位尺度、ADHD問題下位尺度、外向化行動尺度の生得点を用いた。また、内面化行動尺度および総合問題尺度の生得点も調べた。

注意の問題」下位尺度には5つの質問があり、得点は0から10の範囲である。ADHD Problems下位尺度には、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition（DSM-5）のADHD診断基準（Achenbach and Rescorla, 2000）に一致する行動に関する6つの質問があり、そのうちの3つ（項目5、6、59）はAttention Problems下位尺度にも含まれている。外在化行動複合得点は、注意問題下位尺度と攻撃的行動下位尺度の得点の合計で構成される。攻撃的行動下位尺度には、ADHD問題下位尺度の一部でもある項目8と16が含まれる。外向的行動の得点は0から48の範囲である。同様に、内面化行動の複合得点は、情動反応、不安/抑うつ、身体的訴え、および引きこもりの下位尺度得点の合計で構成され、0から72の範囲である。総合問題得点は、CBCLの全項目の合計で構成され、0から200の範囲である（補足図S1）。外向的行動、内向的行動、総合問題スコアは標準化Tスコアに変換することができ、70以上のスコアは臨床的に関連する可能性があると考えられる（Achenbach and Rescorla, 2000）。これらの分析では、標準化されていない生の得点が用いられた。標準化されたTスコアではなく、標準化されていない生のスコアを選択したのは、潜在的な性特異的関連を調べるためであり、また、CBCLのマニュアルでは、生のスコアを使用する方が研究目的に適しているとされているからである（Achenbach and Rescorla, 2000）。注意の問題」、「ADHDの問題」、「外在化行動」の尺度には、同じ項目がいくつか含まれているため、これらの尺度は互いに独立していないが、本分析では、別々の結果として検討した。

2.4. 共変量
以下の社会人口統計学的因子を、先験的知識に基づき、有向無サイクルグラフを用いて共変量として含めることを検討した：アセトアミノフェンの製剤および適応（すなわち、アセトアミノフェンを服用する理由）；母親の年齢、分娩数、教育、妊娠中のタバコ喫煙およびアルコール使用；世帯年収、母親がADHDと診断されたことがあるかどうか、出生時の子どもの妊娠年齢、分娩の種類、および評価時の年齢（月単位）（補足図S2）。さらに、母親の知覚ストレススコア（PSS）（Cohenら、1983）およびEdinburgh Postnatal Depression Scale（EPDS）（Coxら、1987）の妊娠期、乳児期、幼児期の平均スコアと、各評価時の個人スコアも考慮した。母親の言語性IQと出生時体重は欠測が多いため考慮しなかった（表1、表2）。潜在的な共変量と曝露変数および結果変数の相関を調べ、曝露および少なくとも1つのCBCL結果と相関する共変量を組み入れることにした。子どもの性別は、すべてのモデルに潜在的修飾因子として含まれた。以下の共変量が全モデルに含まれた：評価時の子どもの年齢（月齢）、妊娠年齢、母親の年齢、母親の分娩数（正常分娩vs.1以上）、母親の学歴（学士号未満vs. ≥学士号以上）、世帯年収（50,000ドル未満、50,000～99,999ドル、100,000ドル以上）、妊娠中のPSSとEPDSの平均得点、適応症（痛み、病気、その他。）

表1. 出生時に乳児が登録されていたIKIDS参加者全員と、子どもが26.5～28.5ヵ月、36～38ヵ月、46～48ヵ月のときにCBCLデータを提供した各サブサンプルの親の属性。

IKIDSに登録した乳児を持つ参加者 子供が26.5～28.5ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 子供が36～38ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 子供が46～48ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 p値† （n = 535） （n = 535） （n = 535） （n = 535
(n = 535) (n = 268) (n = 240) (n = 180)
n (%) n (%) n (%) n (%)
母親の人種と民族 0.99
白人（非ヒスパニック） 446 (83.4) 229 (85.5) 208 (86.7) 156 (86.7)
その他 87 (16.3) 39 (14.5) 31 (12.9) 23 (12.8)
不明／行方不明 2 (0.4) 0 (0,0) 1 (0.4) 1 (0.6)
父親の人種・民族 0.90
白人（非ヒスパニック） 437 (81.7) 233 (86.9) 207 (86.3) 156 (86.7)
その他 96 (17.9) 35 (13.1) 32 (13.3) 23 (12.8)
不明／行方不明 2 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.6)
母親の婚姻状況 0.91
既婚／結婚している 496 (92.7) 252 (94.0) 229 (95.4) 170 (94.4)
別居・離婚・寡婦・独身 39 (7.3) 15 (5.6) 10 (4.2) 10 (5.6)
不明／行方不明 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.4) 0 (0.0)
母親の学歴 0.95
< 学士号 103 (19.3) 33 (12.3) 28 (11.7) 23 (12.8)
≥ 学士号以上 432 (80.7) 235 (87.7) 212 (88.3) 157 (87.2)
父親の学歴 0.92
< 学士号 158 (29.5) 58 (21.6) 55 (22.9) 42 (23.3)
≥ 学士号以上 374 (69.9) 210 (78.4) 185 (77.1) 138 (76.7)
不明／行方不明 3 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
母親の分娩数 0.99
0 275 (51.4) 152 (56.7) 127 (52.9) 97 (53.9)
≥1 259 (48.4) 116 (43.3) 112 (46.7) 82 (45.6)
欠落 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.6)
世帯収入 0.84
$0-$49,999 103 (19.3) 44 (16.4) 35 (14.6) 27 (15.0)
$50,000-$99,999 256 (47.9) 124 (46.3) 120 (50.0) 91 (50.6)
≥$100,000 172 (32.1) 100 (37.3) 84 (35.0) 62 (34.4)
不明／行方不明 4 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0)
母親の健康保険 0.80
保険加入 532 (99.4) 268 (100.0) 240 (100.0) 180 (100.0)
無保険 3 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

親の属性 乳児を持つ研究参加者 子どもが26.5～28.5ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 子どもが36～38ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 子どもが46～48ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 p値† （n = 535） （n = 535） （n = 535） （n = 535
(n = 535) (n = 268) (n = 240) (n = 180)
n (%) n (%) n (%) n (%)
母親がADHDと診断されたことがある 0.93
はい 16 (3.0) 7 (2.6) 6 (2.5) 5 (2.8)
いいえ 519 (97.0) 261 (97.4) 234 (97.5) 175 (97.2)
妊娠中の母親のタバコ喫煙 0.74
はい 25 (4.7) 7 (2.6) 10 (4.2) 7 (3.9)
いいえ 475 (88.8) 261 (97.4) 230 (95.8) 173 (96.1)
不明/欠落 35 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
妊娠期間中の母親の飲酒 0.65
はい 401 (74.9) 200 (74.6) 182 (75.8) 131 (72.8)
なし 134 (25.1) 68 (25.4) 58 (24.2) 49 (27.2)
妊娠第1期の母親の飲酒量
妊娠週数 0-4 0.96
なし 320 (59.8) 163 (60.8) 144 (60.0) 114 (63.3)
< 4杯/週未満 171 (32.0) 84 (31.3) 71 (29.6) 50 (27.8)
4～10杯/週 37 (6.9) 17 (6.3) 21 (8.8) 15 (8.3)
≥11回以上／週 6 (1.1) 4 (1.5) 4 (1.7) 1 (0.6)
不明/欠落 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
妊娠週数 5～8 0.77
なし 518 (96.8) 259 (96.6) 230 (95.8) 174 (96.7)
< 4杯未満/週 9 (1.7) 7 (2.6) 5 (2.1) 3 (1.7)
不明・欠落 8 (1.5) 2 (0.7) 5 (2.1) 3 (1.7)
妊娠週数 9-14 0.77
なし 525 (98.1) 264 (98.5) 238 (99.2) 178 (98.9)
< 4杯未満/週 6 (1.1) 4 (1.5) 2 (0.8) 2 (1.1)
不明／行方不明 4 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

親の属性 乳児を持つ研究参加者 子どもが26.5～28.5ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 子どもが36～38ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 子どもが46～48ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 p値† （n = 535） （n = 535） （n = 535） （n = 535
(n = 535) (n = 268) (n = 240) (n = 180)
平均(SD) 平均(SD) 平均(SD) 平均(SD)
ベースライン時の母親の年齢（歳） 30.34 (4.11) 30.73 (3.91) 30.73 (3.78) 30.58 (3.78) 0.45
母親の言語性IQ（PPVTa標準化スコア） 107.88 (11.34) 108.23 (11.35) 109.27 (11.06) 109.24 (10.80) 0.91
妊娠中の母親のストレス（PSS-10b）の平均スコア 11.15 (5.68) 10.54 (5.46) 10.37 (5.57) 10.14 (5.31) 0.98
乳児期における母親のストレス（PSS-10c）スコアの平均値 10.34 (6.10) 10.20 (6.03) 10.04 (6.08) 10.00 (6.00) 0.88
CBCL終了時の母親のストレス（PSS-10）スコア - 11.48 (6.20) 11.95 (6.30) 13.15 (6.35) 0.01
妊娠中の母親の抑うつ（EPDSd）スコアの平均値 4.23 (3.31) 3.96 (3.11) 3.87 (3.19) 3.82 (3.18) 0.78
乳児期の母親のうつ病（EPDSe）スコア 3.86 (3.47) 3.83 (3.34) 3.64 (3.35) 3.67 (3.25) 0.99
CBCL終了時の母親のうつ病（EPDS）スコアの平均 - 4.34 (3.54) 4.72 (3.89) 5.21 (4.11) 0.13
PPVT-IV：Peabody Picture Vocabulary Test第4版。

a
PPVTは幼児期に収集された。参加者が4～5ヵ月および7～8ヵ月の乳児期の受診を欠席または直接受診しなかったため、n=170人の参加者については収集できなかった。

b
参加者は妊娠中に知覚ストレス尺度（PSS-10）を1～3回記入している。

c
参加者は子供が乳児である間に1～3回PSS-10に回答した。

d
参加者は妊娠中にEdinburgh Postnatal Depression Scale（EPDS）を1～3回記入した。

e
参加者は子供が乳児である間にEdinburgh Postnatal Depression Scale（EPDS）を1-3回完了した。

†
カテゴリー変数のp値はカイ二乗検定、連続変数のp値はWilcoxon-sum rank検定を用いて推定した。

表2. IKIDSに登録された子どもと、子どもが26.5～28.5ヵ月、36～38ヵ月、46～48ヵ月のときにCBCLデータを収集した各サブサンプルの子どもの人口統計学。

子どもの人口統計 全登録児 26.5～28.5ヵ月時のCBCLデータを持つ子ども 36～38ヵ月時のCBCLデータを持つ子ども 36～38ヵ月時のCBCLデータを持つ子ども p値† （n=535）（n=535）（n=535）（n=535）（n=535）。
(n = 535) (n = 268) (n = 240) (n = 180)
n (%) n (%) n (%) n (%)
子どもの性別 0.26
男 260 (48.6) 128 (47.8) 118 (48.2) 91 (50.6)
女性 275 (51.4) 140 (52.2) 122 (50.8) 89 (49.4)
子どもの人種と民族 0.95
白人（非ヒスパニック） 404 (75.5) 214 (79.9) 193 (80.4) 144 (80.0)
その他 129 (24.1) 54 (20.1) 46 (19.2) 35 (19.4)
不明・欠落 2 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.6)
分娩タイプ 0.86
経膣 365 (68.2) 191 (71.3) 169 (70.4) 124 (68.9)
帝王切開 141 (26.4) 69 (25.7) 63 (26.3) 49 (27.2)
不明/欠落 29 (5.4) 8 (3.0) 8 (3.3) 7 (3.9)

平均(SD) 平均(SD) 平均(SD) 平均(SD)
出生時の子どもの妊娠週数（週） 39.29 (1.48) 39.37 (1.53) 39.39 (1.53) 39.42 (1.48) 0.98
出生時の子どもの体重（kg） 3.48 (0.43)a 3.49 (0.43)b 3.51 (0.44)c 3.53 (0.44)d 0.69
CBCL終了時の子どもの年齢（月齢） - 27.95 (1.02) 37.52 (0.93) 48.09 (1.11)
a
出生時の体重はn=92で欠損。

b
出生時体重はn=46で欠損。

c
出生時の子どもの体重がn=39で欠損している。

d
出生時の子どもの体重がn=29で欠損している。

†
カテゴリー変数についてはカイ二乗検定、連続変数についてはウィルコクソン和順位検定を用いて推定したp値。一対比較では差はなかった。

2.5. 統計的アプローチ
多変量一般化線形回帰モデルを用いて、妊娠第1期、第2期、第3期、および妊娠期間中のアセトアミノフェンの服用回数と、各年齢における各連続転帰の生得点との関係を評価した。これらの関連は、補足分析として標準化Tスコアも用いて検討した。CBCL得点の標準化は、評価時の子どもの性別と年齢の両方を考慮するため、この補足分析ではモデルから除外した。感度分析を用いて、他のいくつかの変数が関連に及ぼす影響を評価した：具体的には、アセトアミノフェンの処方、妊娠中の母親のアルコール使用と喫煙、母親の言語性IQ、母親がADHDと診断されたことがあるかどうか、出生時の子どもの体重と妊娠年齢である。また、潜在的なレバレッジポイント（クックのD＞0.06）を除外したモデルも検討した。すべての時点でデータが得られた小児（n = 149）のみを含む感度分析も行った。すべての統計解析は、SASソフトウェア、SAS System for Windowsのバージョン9.4（Copyright © 2013, SAS Institute Inc.）

1. 結果
   3.1. 参加と人口統計
   2023年1月までに688人の妊婦がIKIDSコホートに登録された。この688人のうち、153人が出産前または出産時に登録解除または登録不適格となり、その結果、535人の乳児が誕生し、研究に登録された。コホートの募集と登録の概要は図1に示されている。IKIDSに登録された乳児を持つ535人の母親の人口統計学的情報は、2歳（n = 268）、3歳（n = 240）、4歳（n = 180）でCBCLを完了した人の人口統計学的情報とほぼ同様であった。一般に、各サブサンプルでは、全コホートと比較して、白人、非ヒスパニック、既婚または既婚者として生活している、妊娠中にタバコを使用していない、学士号以上を取得している親が多かったが、サブサンプルは全コホートまたは互いに有意差はなかった（表1）。各サブサンプルは、母親の言語性IQスコアが高く、妊娠中と乳児期のPSSとEPDSの平均スコアが低かったが、これも有意差はなかった。しかし、CBCLデータが収集された各年齢でデータが得られたサブサンプルでは、PSSとEPDSスコアに明らかな増加傾向が見られたが、これはPSSスコアでのみ有意であった。具体的には、2歳時と3歳時のPSS得点に差はなかったが、4歳時の得点と比較するといずれも低かった（2歳対4歳 p = 0.01、3歳対4歳 p = 0.05）。本研究に登録された小児の人口統計学的情報は表2に示されており、各年齢のデータがあるサブセットは、各サブセットでより多くの小児が白人、非ヒスパニック系であったが、全コホートのものとほぼ同様であった（表2）。

図1
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図1. 2023年1月時点におけるIKIDS研究の2年後、3年後、4年後訪問の募集と定着のフローチャート。

3.2. 妊娠中のアセトアミノフェン使用
IKIDSでは、参加者の70.5％が妊娠中に少なくとも1回はアセトアミノフェンを含む薬を使用していた。58.3％が妊娠初期に使用したと報告したが、それ以降の妊娠初期に使用したと報告した参加者は少なく、妊娠後期には52.9％、妊娠中期には36.3％が使用したと報告した（表3）。アセトアミノフェンを含む薬の使用を報告した参加者のうち、風邪薬や多剤併用鎮痛薬（例：アセトアミノフェン＋アスピリン＋カフェイン、アセトアミノフェン＋ブタルビタール）など、アセトアミノフェンを含む他の薬ではなく、アセトアミノフェンそのものを使用したと報告した参加者が最も多く（76.1％）、痛みのためにアセトアミノフェンを服用した参加者が最も多かった（62.3％）。CBCLのデータが得られたサブセットとIKIDSに登録された子どもの全サンプルとの間で、妊娠第1期（クラスカル・ワリス検定、p＝0.99）、第2期（p＝0.89）、第3期（p＝0.96）、または妊娠期間中（p＝0.99；補足図S3）のアセトアミノフェンの使用に差はなかった。また、全サンプルと各サブセットとの間には、使用されたアセトアミノフェンの製剤や適応症に差はなかった（補足表S2）。

表3. IKIDSコホートにおける妊娠中のアセトアミノフェン含有薬の使用に関する母親の報告（出生時に子供が登録されている全参加者と、26.5～28.5ヵ月、36～38ヵ月、46～48ヵ月のCBCLデータが入手可能な各サブサンプル）。

子供が26.5～28.5ヵ月の時にCBCLを完了した参加者。
(n = 535) (n = 268)
妊娠第1期 妊娠第2期 妊娠第3期 妊娠全体 妊娠第1期 妊娠第2期 妊娠第3期 妊娠全体
n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）。
なし 220 (41.1) 250 (46.7) 340 (63.6) 155 (29.0) 125 (46.6) 139 (51.9) 181 (67.5) 87 (32.5)
いずれか 312 (58.3) 283 (52.9) 194 (36.3) 377 (70.5) 143 (53.4) 129 (48.1) 87 (32.5) 181 (67.5)
欠落 3 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.2) 3 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
平均値（SD） 17.9 (39.7) 22.0 (44.1) 15.1 (25.6) 39.1 (75.1) 13.7 (26.3) 20.6 (47.1) 12.6 (21.9) 31.6 (67.5)
中央値 (IQR) 5.0 (14.0) 7.5 (15.0) 5.0 (12.0) 14.0 (31.8) 5.8 (14.0) 7.0 (13.0) 4.0 (10.8) 12.0 (27.0)
範囲 0.5-314.0 0.5-350.0 0.5-153.0 1.0-641.0 1.0-248.5 0.5-339 0.5-119.5 1.0-550.5
剤形
アセトアミノフェン単独 258 (82.7) 229 (80.9) 158 (81.4) 287 (76.1) 118 (82.5) 104 (80.6) 72 (82.8) 138 (76.2)
アセトアミノフェンと他の有効成分の併用 25 (8.0) 19 (6.7) 17 (8.8) 26 (6.9) 14 (9.8) 13 (10.1) 8 (9.2) 18 (9.9)
29 (9.3) 35 (12.4) 19 (9.8) 64 (17.0) 11 (7.7) 12 (9.3) 7 (8.0) 25 (13.8)
適応症
疼痛 214 (68.6) 202 (71.4) 134 (69.1) 235 (62.3) 106 (74.1) 96 (74.4) 64 (73.6) 114 (63.0)
その他 39 (12.5) 31 (11.0) 26 (13.4) 54 (14.3) 23 (16.1) 19 (14.7) 13 (14.9) 35 (19.3)
複数の理由がある 27 (8.7) 28 (9.9) 19 (9.8) 61 (16.2) 14 (9.8) 11 (8.5) 9 (10.3) 31 (17.1)
欠落 32 (10.3) 22 (7.8) 15 (7.7) 27 (7.2) 0 (0.0) 3 (2.3) 1 (1.1) 1 (0.6)

空欄 子どもが36～38ヵ月のときにCBCLを完了した参加者 子どもが46～48ヵ月のときにCBCLを完了した参加者
(n = 240) (n = 180)
妊娠第1期 妊娠第2期 妊娠第3期 妊娠全体 妊娠第1期 妊娠第2期 妊娠第3期 妊娠全体
n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）n（％）。
なし 111 (46.3) 119 (49.6) 164 (68.3) 82 (34.2) 85 (47.2) 98 (54.4) 126 (70.0) 64 (35.6)
いずれか 129 (53.8) 121 (50.4) 76 (31.7) 158 (65.8) 95 (52.8) 82 (45.6) 54 (30.0) 116 (64.4)
欠落 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
平均 (SD) 14.3 (29.1) 23.1 (49.3) 14.5 (24.9) 36.3 (73.5) 16.4 (32.2) 24.9 (47.2) 14.3 (23.6) 37.7 (71.4)
中央値（IQR） 4.5 (11.0) 9.0 (14.0) 4.0 (11.6) 13.8 (31.5) 5.8 (16.5) 9.0 (16.0) 5.3 (10.0) 13.0 (34.5)
1.0-248.5 0.5-339.0 0.5-119.5 1.0-550.5 1.0-248.5 0.5-302.0 0.5-119.5 1.0-550.5
剤形
アセトアミノフェン単独 105 (81.4) 97 (80.2) 63 (82.9) 120 (75.9) 77 (81.1) 62 (75.6) 43 (79.6) 87 (75.0)
アセトアミノフェンと他の有効成分の併用 14 (10.9) 12 (9.9) 7 (9.2) 15 (9.5) 12 (12.6) 11 (13.4) 6 (11.1) 14 (12.1)
複数の製剤 10 (7.8) 12 (9.9) 6 (7.9) 23 (14.6) 6 (6.3) 9 (11.0) 5 (9.3) 15 (12.9)
適応症
疼痛 96 (74.4) 90 (74.4) 57 (75.0) 100 (63.3) 67 (70.5) 58 (70.7) 38 (70.4) 71 (61.2)
その他 21 (16.3) 16 (13.2) 11 (14.5) 28 (17.7) 18 (18.9) 13 (15.9) 11 (20.4) 22 (19.0)
複数の理由がある 12 (9.3) 12 (9.9) 6 (7.9) 29 (18.4) 10 (10.5) 9 (11.0) 4 (7.4) 22 (19.0)
欠落 0 (0.0) 3 (2.5) 2 (2.6) 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (2.4) 1 (1.9) 1 (0.9)
3.3. 2歳、3歳、4歳時のCBCLスコア
2023年4月時点で、2歳時点で305人、3歳時点で262人、4歳時点で196人の子どもがCBCLデータを入手できた。しかし、すべての保護者がすべての質問に回答したわけではないため、CBCLデータを持つすべての子どもが本研究で検討したアウトカムのスコアを持つわけではない（補足表S3）。2歳時の評価では、データを持つ子どもの年齢は25.67～30.90ヵ月で、平均年齢は27.94ヵ月（±0.06）であった（表2）。3年評価でデータが得られた子どもは36.03～41.27ヵ月で、平均37.52（±0.06）ヵ月であった。男児は女児に比べて、注意問題（p=0.02）、ADHD問題（p=0.01）、外向的行動（p=0.03）、総合問題（p=0.03）のスコアが高かった（補足図S4-S6、S8）。4歳時点では、生後46.37ヵ月から58.10ヵ月、平均48.09ヵ月（±0.08）であった。男児は女児に比べて、注意の問題（p=0.003）、ADHDの問題（p=0.002）、外向化行動（p=0.003）のスコアが高かったが、総合問題（p=0.18）のスコアは高くなかった（補足図S43-S6）。各年齢範囲内では、注意問題、ADHD問題、外向的行動、問題全体の得点は互いに強い相関があり（0.60≦ρ≦1.00）、内向的行動の得点は問題全体の得点のみと強い相関があった（補足表S4）。各年齢範囲における各アウトカムのスコアは、互いに中程度から強度の相関（0.40≦ρ≦1.00）がある傾向があった（Swinscow, 1997）。

3.4. 出生前のアセトアミノフェン曝露とCBCLの結果との関連
一般に、出生前の発達においてアセトアミノフェンへの曝露量が多いほど、3つの年齢すべてにおいて注意関連アウトカムのスコアが高くなる（補足表S5）。妊娠第2期におけるアセトアミノフェンの使用量（すなわち、アセトアミノフェンを服用した回数の報告）の増加1単位あたり、2歳（β＝0.009、95％CI：0.003、0.015；p＝0.002）および3歳（β＝0.009、95％CI：0.004、0.014；p＝0.001）の両方において、注意問題のスコア（範囲0～10、補足表S5）にわずかではあるが非常に有意な増加がみられた。妊娠期間中の使用量の増加は、2歳時（β = 0.004, 95% CI: 0.001, 0.008; p = 0.01）と3歳時（β = 0.004, 95% CI: 0.001, 0.007; p = 0.006;図2）の注意問題スコアのわずかな上昇にも関連していた。同様に、図3に示すように、第2期におけるアセトアミノフェンの使用量の多さは、2歳（β＝0.0.010、95％CI：0.002、0.019；p＝0. 01）、3歳（β＝0.013、95％CI：0.005、0.021、p＝0.001）で、累積被曝量が多かった（2年：β＝0.004、95％CI：-0.001、0.01、p＝0.09、3年：β＝0.006、95％CI：0.001、0.010、p＝0.01）。妊娠第2期の曝露量が多いほど、2歳（β＝0.026、95％CI：0.004、0.048、p＝0.02）、3歳（β＝0.025、95％CI：0.003、0.047、p＝0.02）、4歳（β＝0.026、95％CI：0.003、0.049、p＝0.03；図4）における外向行動スコア（範囲0-48）が高かった。出生前のアセトアミノフェン曝露は、3歳時の内面化問題得点（範囲0-72、図5）と関連しなかったが、妊娠第1期の曝露が高いほど3歳時の得点が低いという弱い関連がみられた（β＝-0.021、95％CI：-0.045、0.002；p＝0.07）。また、2年目（β＝0.052、95％CI：-0.009、0.113、p＝0.09）、3年目（β＝0.066、95％CI：0.019、0.112、p＝0.006）、4年目（β＝0.066、95％CI：0.011、0.121、p＝0.02）においても、妊娠後期のアセトアミノフェン曝露量が多いほど、Total Problemsスコア（範囲0-200）が増加した（図6）。累積曝露量が多いことは、3年後のTotal Problemsスコアの増加とのみ有意に関連していた（β＝0.028、95％CI：0.0002、0.056；p＝0.04）。関連は、生のCBCL得点の代わりに標準化CBCL得点を用いてもほぼ同様であり（補足図S9-13）、感度分析でも関連は概ね変わらなかった（補足表S6）。

図2
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図2. 妊娠中のアセトアミノフェン使用と2歳時（左図）、3歳時（中図）、4歳時（右図）におけるCBCLの注意問題得点との関連。

a 2歳では、妊娠第2期（β=0.009、95％CI：0.003、0.015）および妊娠期間中（β=0.004、95％CI：0.001、0.008）のアセトアミノフェン曝露量が多いほど、注意問題スコアが高かった。妊娠中期（β = 0.009、95％CI：0.004、0.014）および妊娠中（β = 0.004、95％CI：0.001、0.007）のアセトアミノフェン曝露量の多さも、3歳時の注意問題スコアの高さと関連していた。

aすべてのモデルは、子どもの性別、評価時の年齢、妊娠期間、母親の年齢、母親の分娩数（1歳以上 vs 1歳未満）、母親の学歴（学士号未満 vs 学士号以上）、妊娠中の平均知覚ストレススコア、妊娠中の平均エディンバラ産後うつ病尺度スコア、適応症（該当なし、疼痛、その他、複数）で調整した。

*p＜0.05、**p＜0.01。

図3
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図3. 妊娠中のアセトアミノフェン使用と2歳（左図）、3歳（中図）、4歳（右図）におけるCBCLのADHD問題点との関連。

a 妊娠第2期の出生前のアセトアミノフェン曝露量（すなわち、アセトアミノフェンを服用した回数の報告）1単位増加あたり、2歳時のADHD問題スコアは0.010ポイント（95％CI：0.002, 0.019）増加した。妊娠期間中の使用量の増加も、2歳時のスコアの増加（β＝0.004、95％CI：-0.001、0.009）と関連していた。同様に、妊娠第2期のアセトアミノフェンの使用量（β＝0.013、95％CI：0.005、0.021）および妊娠期間中の使用量（β＝0.006、95％CI：0.001、0.010）は、3歳時のADHD問題スコアの上昇と関連していた。この傾向は46～48ヵ月でもみられたが、いずれもp＜0.10であった。

aすべてのモデルは、子どもの性別、評価時の年齢、妊娠月齢、母親の年齢、母親の分娩数（未分娩vs.1以上）、母親の学歴（学士号vs.学士号以上）、妊娠中の平均知覚ストレススコア、妊娠中の平均Edinburgh Postnatal Depression Scaleスコア、適応症（該当なし、疼痛、その他、複数）で調整した。

p < 0.10、*p < 0.05。

図4
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図4. 妊娠中のアセトアミノフェン使用と2歳時（左図）、3歳時（中図）、4歳時（右図）におけるCBCLの外在化行動得点との関連。

a 妊娠第2期のアセトアミノフェン曝露量が多いほど、2歳（β＝0.026、95％CI：0.004、0.048）、3歳（β＝0.025、95％CI：0.003、0.047）、4歳（β＝0.026、95％CI：0.003、0.049）の得点が高かった。

aすべてのモデルは、子どもの性別、評価時の年齢、妊娠期間、母親の年齢、母親の分娩数（1歳以上 vs 1歳未満）、母親の学歴（<学士号 vs ≥学士号）、妊娠中の平均知覚ストレススコア、妊娠中の平均Edinburgh Postnatal Depression Scaleスコア、適応症（該当なし、疼痛、その他、複数）で調整した。

*p < 0.05.

図5
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図5. 妊娠中のアセトアミノフェン使用と2歳（左図）、3歳（中図）、4歳（右図）におけるCBCLの内面化行動得点との関連。

a 妊娠初期のアセトアミノフェン曝露量が多いほど、内面化行動のスコアが低かった（β＝-0.021、95％CI：-0.045、0.002）。

aすべてのモデルは，子どもの性別，評価時の年齢，妊娠期間，母親の年齢，母親の分娩数（1胎位以上 vs 1胎位未満），母親の学歴（学士号未満 vs 学士号以上），妊娠中の平均知覚ストレススコア，妊娠中の平均エディンバラ産後うつ病尺度スコア，適応症（該当なし，疼痛，その他，複数）で調整した。

p < 0.10.

図6
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図6. 妊娠中のアセトアミノフェン使用と2歳時（左図）、3歳時（中図）、4歳時（右図）におけるCBCLのTotal Problemsスコアとの関連。

a 妊娠第2期のアセトアミノフェン曝露量が多いほど、2歳時（β＝0.052、95％CI：-0.009、0.113）、3歳時（β＝0.066、95％CI：0.019、0.112）、4歳時（β＝0.066、95％CI：0.011、0.121）のスコアが高かった。妊娠期間中の累積被曝量の増加は、3歳時（β = 0.028, 95% CI: 0.0002, 0.056）のみ高スコアと関連していた。

aすべてのモデルは、子どもの性別、評価時の年齢、妊娠月齢、母親の年齢、母親の分娩数（未分娩vs.1以上）、母親の学歴（学士号未満vs.学士号以上）、妊娠中の平均知覚ストレススコア、妊娠中の平均エディンバラ産後うつ病尺度スコア、適応症（該当なし、疼痛、その他、複数）で調整した。

p < 0.10、*p < 0.05、**p < 0.01。

1. 考察
   この大部分が白人、非ヒスパニック、高学歴、高所得のコホートでは、妊娠中のアセトアミノフェンの使用は、先行研究の報告よりも高かった（Brandlistuenら、2013；Jiら、2018；Servey and Chang、2014；Thorpeら、2013b）。本分析では、出生前のアセトアミノフェンへの曝露が高いこと、特に発育第2期の曝露が高いことは、幼児期を通じて、注意力に関連するCBCLのアウトカムにおけるスコアの上昇（不良化）と一貫して関連していた。具体的には、第2三半期における曝露量の増加は、2歳および3歳における注意問題、ADHD問題、外向的行動、および問題全体の得点の増加、ならびに4歳における外向的行動および問題全体の得点の増加と関連していた。累積被曝量が多いこともまた、2歳と3歳における注意問題とADHD問題の得点の増加、および3歳における問題全体の得点の増加と関連していた。最初の3ヵ月間の曝露量が多いことは、3歳時の内面化行動得点のわずかな低下と関連していたが、内面化行動については、曝露の時期や年齢間の関連性の方向性に明確なパターンはみられなかった。このコホートの男児は女児よりも注意問題、ADHD問題、外向的行動のスコアが高く、特に3歳および4歳では、アセトアミノフェン使用との性差による関連は観察されなかった。

いくつかの先行研究では、出生前のアセトアミノフェン曝露が子どもの行動に及ぼす潜在的影響についてCBCLを用いて検討されているが、アセトアミノフェンが注意関連の転帰の増加と関連することを明らかにしたのは2件のみであった。本研究の結果と同様に、Brandlistuenら（2013）は、ノルウェー母子コホート研究（MoBa）において、妊娠中の短期および長期のアセトアミノフェン使用は、3歳時の外向的行動スコアの増加と関連していることを明らかにした。Trønnesら（2020）は、これらの小児が5歳になったとき、出生前発育の3学期すべてにおいてアセトアミノフェン曝露が外向化行動スコアの上昇と関連していることを観察した。しかし、Tovo-Rodriguesら（2020）は、Pelotas出生コホートにおいて、妊娠中のアセトアミノフェンの使用と48ヵ月時点のCBCLの得点との間に関連は認められなかった。Tovo-Rodriguesら（2020）とは異なり、IKIDSの4歳時点の注意問題、ADHD問題、内面化行動スコアと出生前のアセトアミノフェン曝露との関連は認められなかったが、妊娠後期の使用量が多いほど、外面化行動スコアおよび総合問題スコアが高くなった。他のいくつかの先行研究でも、出生前のアセトアミノフェン曝露と注意力との関連が、他の評価手段を用いて認められている。他の研究では、出生前のアセトアミノフェン曝露と11年後の外向行動の増加（Inoue et al.、2020）、幼児期の注意力の低下（Avella-Garcia et al.、2016；Golding et al.、2019；Liew et al、 Ji et al., 2020; Ji et al., 2018; Liew et al., 2019; Liew et al., 2014; Thompson et al., 2014; Ystrom et al., 2017）といった他の尺度や方法を用いて、ADHD診断や関連行動（Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ)や医療記録）を評価した。

これまでの研究では、妊娠中のアセトアミノフェン曝露と行動転帰との関係を、妊娠期別に評価することはほとんどできなかった。本研究では、参加者は妊娠中に6回薬の使用について調査された；したがって、出生前のアセトアミノフェン曝露は、これまでの研究よりも正確に測定された可能性が高く、妊娠3ヵ月ごとの使用を調べることが可能であった。妊娠中のアセトアミノフェン使用に関する自己報告による測定が想起バイアスにつながるという潜在的な懸念や、先行研究と比較して本研究のサンプルサイズが小さいにもかかわらず、これらの知見は、妊娠第2期のアセトアミノフェンへの出生前の曝露量が多いこと、および妊娠期間中の累積曝露量が多いことが、注意関連問題の増加と一貫して関連していることを示している。本研究の結果は、出生前のアセトアミノフェン曝露と注意力の問題との関連を観察したいくつかの先行研究の結果と一致しており、さらに、妊娠第2期はアセトアミノフェン曝露の影響を特に受けやすい神経発達の時期である可能性を示唆している。

最近の証拠は、アセトアミノフェンの鎮痛作用がエンドカンナビノイド系を介して起こることを示している。エンドカンナビノイド系は脳の発達において重要な役割を果たすことが示されており、ミクログリアを介した免疫調節に加えて、細胞の分化、移動、シナプス形成にも役割を果たしている（Bauer et al.） カンナビノイド受容体1（CB1R）は、動物モデルにおいて不注意と多動の両方に関与していることが示唆されている（Navarreteら、2020；Philippotら、2017）。CB1Rは神経発達の初期に発現し、げっ歯類モデル（Wangら、2003）に基づくと、ヒトの胎児発生では、早ければ妊娠5週目頃から神経組織に存在し（Buckleyら、1997；Jutras-Aswadら、2009）、ヒトでは妊娠9週目までに機能する（Baraら、2021；Biegon and Kerman、2001；Jutras-Aswadら、2009）ことを示す証拠がある。CB1Rが神経細胞の分化、増殖、移動に関与していることを考えると（Baraら、2021；Levyら、1975；Nitscheら、2017；Thieleら、2013）、この時期の出生前のアセトアミノフェン曝露が、大脳皮質におけるエンドカンナビノイド系の発達を阻害し、本研究で観察されたような注意障害をもたらすのかもしれない。しかし、この潜在的な関係についてはさらなる調査が必要である。

本研究にはいくつかの長所がある。第一に、観察疫学的研究デザインの中で最も強固なものである、現在進行中の前向き出生コホート研究のデータを用いていることである。これらの小児は継続して追跡されており、幼児期に検出された問題が小児の年齢を重ねても持続するかどうかを将来の研究で明らかにすることができる。第二に、アセトアミノフェンの使用は妊娠期間中に複数回収集されたため、想起バイアスの可能性が低く、また、妊娠期間ごとのアセトアミノフェンの使用を調べることができた。また、本研究では、幼児期にわたって同じ指標を用いて行動学的転帰を評価した。最後に、これらの結果は、出生前のアセトアミノフェン曝露と幼児期の発達転帰との関係に関する限られた研究を補うものであり、今後の追跡研究の方向性を示すものである。

本研究にはいくつかの限界もある。第一に、多くの解析が多重比較の補正なしに行われたことである。疫学における将来の研究によりよい情報を提供するために、結果の傾向を調べることに焦点を当てるべきであると主張されてきた（Rothman, 1990）が、本研究ではそのようなアプローチがとられ、所見は3つの年齢すべてで一貫していた。第二に、このコホートはかなり均質であり、乳幼児期の評価後も研究に参加し続ける参加者は、白人、非ヒスパニック、高所得、高学歴に偏る傾向があるため、これらの知見の一般集団への適用性が制限される可能性がある。参加者は妊娠中に数回薬の使用を報告したが、これらの報告は想起バイアスのために完全には正確でなかった可能性が高い。さらに、投与量に関する情報は収集されなかったため、本研究では評価できなかった。さらに、ほとんどの参加者が痛みのためにアセトアミノフェンを服用していると報告しているため、本研究で観察された関連性の潜在的な原因として、アセトアミノフェンを除外することはできない。母体尿、母体血漿、臍帯血、および胎便中のアセトアミノフェン曝露のバイオマーカーの利用を試みた研究はいくつかあるが、アセトアミノフェンは半減期が短く、人体からの排泄が速いため、これらにはそれぞれ限界がある（Bakerら、2020；Bauerら、2018；Jiら、2020；Jiら、2018；Laueら、2019）。まだ調査されていない有望な潜在的バイオマーカーは、抜けた歯である。歯は胎児発育の第2期中に成長し始め、その成長パターンにより、樹木のような成長環を有し、その結果、胎生期に発育を始めてから抜け落ちるまでの暴露の時間軸が生じる（Andraら、2016；Andraら、2015；Arora and Austin、2013；Petrickら、2020；Yuら、2021）。歯における重金属への一時的な曝露は、数十年前から調べられてきた（Arora and Austin, 2013）が、最近の技術進歩により、パーフルオロアルキル物質、農薬、フタル酸エステル、脂質など、他の化合物の測定が可能になった（Andra et al., 2016; Petrick et al.） ある先行研究では、乳児期におけるアセトアミノフェンの使用は、抜けた歯でも測定できることが判明している（Camann et al. このような限界があるにもかかわらず、本研究の結果は、出生前のアセトアミノフェン曝露が神経発達に及ぼす影響をさらに調査すべきであることを示している。

1. 結論
   非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）やオピオイドなど、鎮痛に使用される他のクラスの薬剤を母体が使用した場合にみられる先天性欠損症との関連は認められていないことから、アセトアミノフェンは広く使用されており、妊娠中の使用は安全であると一般に認識されている。しかし、妊娠中のアセトアミノフェンの使用は、神経発達の転帰の悪化に関係している可能性を示唆する文献が増えつつあり、本研究での関連性は小さいものであったが、これらの結果は、アセトアミノフェンが注意力の障害に関係している可能性を示す証拠に加わった。さらに、本研究は、胎児発育の第2期がアセトアミノフェン曝露に敏感な時期である可能性を示唆している。これらの結果は、潜在的なメカニズムを調査し、より大規模で多様なコホートにおいて同様の結果が観察されるかどうかを検討し、強い因果関係の証拠があるかどうかを確定するための今後の研究計画に役立つ。

資金提供
本研究は、米国国立環境保健科学研究所（助成金番号P01 ES022848）および米国環境保護庁（助成金番号RD83543401）の助成によるChildren's Environmental Health and Disease Prevention Research Center、および米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）のEnvironmental Influences on Child Health Outcomes（ECHO）プログラム（助成金番号OD023272）の支援を受けた。

著者貢献
IKIDSは、2013年に米国イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の主任研究者S.S.によって、Children's Environmental Health and Disease Prevention Research Centerからの資金援助を受けて開始され、現在も米国国立衛生研究所Environmental Influences on Child Health Outcomes（ECHO）プログラムから資金援助を受けている。M.L.W.、S.D.G.、S.L.S.は本研究のアイデアとデザインに貢献した。S.L.S.の監督のもと、M.L.W.はデータ収集と準備に携わり、データ解析、結果の解釈、原稿の初稿と改訂稿の執筆を主導した。S.D.G.はデータ解析と結果の解釈についてフィードバックを提供した。S.D.G.とS.L.S.は原稿の改訂に協力した。

同意文
妊娠中および各評価時（子どもが2歳、3歳、4歳の時）に、参加者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。

倫理承認
University of Illinois at Urbana-Champaign Institutional Review Board (IRB) protocol code 09498.

CRediT著者貢献声明
ミーガン・L・ウッドベリー 執筆-校閲・編集、執筆-原案、視覚化、検証、方法論、調査、形式分析、データキュレーション、概念化。サラ・D・ガイガー 執筆-校閲・編集、プロジェクト管理、概念化。Susan L. Schantz: Writing - review & editing, Supervision, Resources, Project Administration, Funding acquisition, Conceptualization.

利益相反宣言
著者らは、競合利益とみなされる可能性のある以下の金銭的利益／個人的関係を申告している：

上席著者はNeurotoxicology and Teratology Editorial Advisory Board - S.L.S.を務めている。

謝辞
IKIDS参加者とその家族、そして本研究に献身的に取り組み続けてくれた研究スタッフに感謝する。

付録A. 補足データ
ダウンロード Word文書ダウンロード（2MB）
補足資料 補足図表

データの利用可能性
これらの分析に使用されたデータは、参加者の匿名性を確保するため、一般に公開することはできない。基礎となるコードはリクエストに応じて入手可能である。

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