腫瘍微小環境治療の有望な夜明け： 口腔細菌の操作
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公開日:2024年3月13日
腫瘍微小環境治療の有望な夜明け： 口腔細菌の操作
https://www.nature.com/articles/s41368-024-00282-3#citeas
王紫菲ワンス・サン...張恒果 著者を表示
国際口腔科学ジャーナル音量、16、記事番号: 24 ( 2024 ) この記事を引用する
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1オルトメトリック
メトリクス詳細
抽象的な
何十年にもわたる研究にもかかわらず、がんは依然として世界的な健康上の大きな懸念事項です。データベースに基づいて関連文献を検索およびレビューしました。私たちは、癌の発生と進行に関与する、腫瘍微小環境に関連する多数の微生物と関連メカニズムに焦点を当てました。
導入
がんは依然として世界的な健康問題であり、予防、発見、治療における最近の進歩にもかかわらず、依然として世界的な死因の上位を占めており、2020年には推定1,000万人が死亡するといわれている1。研究により、多くのがんの発生は、高度に分裂する細胞集団におけるランダムなDNA変異に起因することが示されている2。例えば、外科手術は、腫瘍の休眠状態、炎症反応、および術後感染症の変調に起因する、高い再発率と予後不良に終わる可能性がある6,7,8。さらに、深く根を下ろした腫瘍組織に対するそれらの有効性はやや限定的であるため、固有の課題が存在する。5,9その結果、これらの細胞傷害性療法は、正常組織を損傷する代償としてがん細胞を除去することが多く、その結果、許容できない毒性が生じる。したがって、がん治療の目的は、健康な細胞への害を最小限に抑えながら、腫瘍を選択的に根絶することである。そのためには、効果的な標的がん治療法を開発するためのさらなる研究努力が必要である。近年、腫瘍を直接殺すことから宿主の免疫系を活性化させることに焦点を移すことで、従来のがん治療のアプローチに革命をもたらした免疫療法の分野で大きな進歩があった。しかし、腫瘍に対するがん免疫療法の有効性は、様々な障害によって妨げられることが多い。これらの障害には、腫瘍への浸透の制限、腫瘍浸潤リンパ球の不十分な存在、免疫抑制的な腫瘍微小環境などが含まれる。
近年、人工細菌の使用は、これらの課題に対処するためのユニークな治療選択肢を提供している。他の多くの治療法と比べ、腫瘍を標的とする人工細菌は、がんを抑制する複数の経路を持ち、他の従来の治療法と比べていくつかの利点がある： 腫瘍を特異的に標的化できること、様々な悪性腫瘍で活発に増殖すること、遺伝子レベルでの操作が容易であること、高度な合成生物工学によってさらにプログラムされ、抗がん剤を生産・送達できること、安価に生産できること12,13。さらに重要なことに、無制限に遺伝子をパッケージングできるという驚くべき能力により、組み換え細菌は、キメラ毒素、サイトカイン、プロドラッグ変換酵素、免疫調節物質、血管新生調節物質など、がんと闘うための多様な治療ペイロードを発現・送達することができる14。(表1）その一例として、工学的に設計された細菌は、細菌毒素（黄色ブドウ球菌αヘモリシン）やリゾチームなどの抗腫瘍物質を分泌し、腫瘍細胞を直接攻撃して死滅させることができる15,16。さらに、一部の細菌はプロドラッグ変換酵素を発現することができる。プロドラッグ変換酵素とは、非毒性のプロドラッグを局所的に薬物に変換できる分子の一種で、例えば大腸菌のシトシンデアミナーゼ（CD）は、非毒性のプロドラッグである5-フルオロシトシンを毒性の5-フルオロウラシルに変換する17。固有の生体適合性や運動性といったバクテリアのユニークな特徴を考慮すると、バクテリアを利用した送達システムは、様々な疾患、特に癌の診断や治療において幅広い関心を集めている18。
表1 化学的、生物学的、物理的戦略による細菌工学
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人体で2番目に大きなマイクロバイオームの生息地であるヒトの口腔内には、700種を超える細菌と100種類を超える真菌が生息しており、典型的な個人の口腔内には296種レベルの分類群が確認されている。口腔微生物叢の形成異常は、口腔扁平上皮がん（OSCC）、大腸がん（CRC）、膵臓がん（PC）、アルツハイマー病、心血管疾患など、多くの全身疾患と関連している22,23,24,25。さらに、大腸がんや食道がんにおけるFusobacterium nucleatum27,28や、口腔扁平上皮がんにおけるPorphyromonas gingivalis29など、特定の歯周病菌が、口腔内の微生物異常とがんとの関連において重要な因子として浮上していることが研究で示されている。ヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）のような先駆的な取り組みは、健康なマイクロバイオームの複雑な構成を解明する上で重要な役割を果たしてきた。しかし、このような多様な口腔マイクロバイオームにおいて、がん治療に有効な人工口腔細菌が存在することは、現在の研究ではまだ稀である。
図1
図1
口腔内細菌叢の多様性 ヒトの口腔内には、700種以上の細菌と100種類以上の真菌を含む多様な微生物が生息している。これらの微生物は8つの系統に分類される： 放線菌門、ファーミキューテス門、バクテロイデーテス門、フソバクテリア門、プロテオバクテリア門、スピロヘータ門、テネリキューテス門、子嚢菌門である。
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口腔細菌工学は、口腔細菌種の特定の遺伝子編集や改変を伴う微生物の明確なカテゴリーである。口腔細菌工学は、ゲノムの改変や特定の遺伝子の発現による活性の増強、特定の分子の合成、特定の標的効果を達成するための薬剤やナノ粒子の搭載など、一般的な工学的細菌と同様の特徴を有している31,32。さらに、以下のような口腔微生物固有の特徴も保持している： (1）多様性： 1）多様性：口腔微生物叢は、工学的アプローチで利用・操作可能な種や株の膨大な多様性を示している。(2)バイオフィルムの形成と接着： バイオフィルムの形成と接着：口腔内細菌はバイオフィルムを形成し、歯石に接着する能力を有している。この能力により、人工口腔細菌は表面にコロニーを形成し、その持続性と機能的有効性を高めることができる： 3）口腔環境適合性：人工口腔細菌は、唾液、口腔粘膜、さまざまなpHレベルにさらされるなど、口腔特有の条件下で生存・増殖するように適応している。この適合性により、口腔環境で治療薬や担体として使用された場合、より優れた性能と寿命が得られる： 口腔内の微生物は、口腔内の生態系において他の微生物と複雑な相互作用やコミュニケーションを行う。このような特徴を保持することで、口腔細菌を工学的に設計することにより、有益な微生物間相互作用を利用して治療効果やコロニー形成動態を向上させることができる可能性がある。
腫瘍を標的とする人工細菌のメカニズムの概要
標的化と局在化
細菌べん毛モーターは、細菌べん毛に沿って分布するタンパク質のステーターとローターから構成される。38,39,40。pH値、栄養濃度、酸素含有量、光強度、干ばつ湿潤度の調節といったこれらの特性は、口腔内細菌を工学的に設計し、細菌を特定の場所に誘導するドラッグデリバリーシステムの設計において極めて重要である41,42,43。例えば、低pHで誘導されるプロモーターの制御下で志賀毒素を発現する弱毒化サルモネラ菌株は、有意な腫瘍選択性と抗腫瘍活性を示した44。さらに、腫瘍細胞の急速な増殖は、腫瘍中心部内の未成熟な血管構造を引き起こし、低酸素腫瘍微小環境（TME）を作り出し、その結果生じる代謝障害と免疫細胞の抑制を伴う18,45,46,47。しかし、このような微小環境は、嫌気性細菌（クロストリジウムやビフィドバクテリウムなど）や通性嫌気性細菌（サルモネラ菌、枯草菌、リステリア菌、大腸菌など）のコロニー形成や増殖にとって魅力的であると考えられている48,49。さらに、細菌を遺伝子操作して結合ペプチドを発現させ、がんバイオマーカーを選択的に標的とし、腫瘍にコロニー形成することもできる50,51。現在、遺伝子操作された細菌の標的化特性を評価する主な方法は、LuxCDABEオペロン52やレニラ・ルシフェラーゼ・バリアント8などのルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を利用することである53。しかし、腫瘍治療への細菌標的化の利用は研究の初期段階にあり、より特異的な分子マーカーの開発や細菌の航行能力の最適化など、細菌の局在化精度を向上させる戦略には、まださらなる探求が必要であることに留意する必要がある。
治療メカニズム
直接的・間接的細胞毒性
遺伝子組換え細菌株は、さまざまなメカニズムで腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を発揮する。あるアプローチでは、細菌は腫瘍細胞を直接破壊する毒素を産生するように改変された。例えば、大腸菌K-12株はサイトリジンA（ClyA）を産生するように改変され、ClyAを発現する大腸菌で治療すると、転移性腫瘍の増殖が有意に抑制され、マウスモデルでの生存期間が延長した。さらに、孔形成タンパク質である黄色ブドウ球菌α-ヘモリシン（SAH）の遺伝子をクローニングし、大腸菌に挿入したところ、これらの人工細菌は組織内に効果的に浸透し、細胞死を引き起こし、腫瘍壊死を拡大させることができた16。サイトカインは、感染、免疫反応、炎症、外傷に対する宿主の応答を制御する上で重要な役割を果たす、広範かつ多様な炎症促進・抗炎症因子群である。切断型ヒトIL-2（SalpIL2）を発現するサルモネラ・チフスムリウム（Salmonella Typhimurium）株は、IL-2を安定的に発現する能力を示した。さらに、研究者らは大腸菌DH5を操作して、がん細胞死を誘導する可能性のある分子として知られる腫瘍壊死因子（TNF）関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）を発現させており、このアプローチは固形がんの治療に有望である57。全体として、標的細胞毒性とサイトカイン放出のための人工細菌の使用は、がん治療の有望な手段となり、治療成績を改善する可能性を秘めている。
プロドラッグ変換酵素の発現
最近、細菌療法の有効性を高め、治療量を減らすための新しいアプローチとして、細菌を酵素キャリアとして用い、腫瘍部位内で特異的にプロドラッグを毒性薬物に変換する細菌指向性酵素プロドラッグ療法が注目されている17。例えば、luxCDABE遺伝子クラスターを持ち、β-グルクロニダーゼを過剰発現する大腸菌DH5αを発光と酵素発現に用いた研究により、転移性の高いマウス乳がん細胞株4T1をグリチルレチン酸とDH5α-lux/βGで共処理すると、マウスモデルでIC50値が有意に低下し、乳がんの増殖が遅延することが明らかになった58。さらに、Abigailら（59）は、大腸菌ニトロレダクターゼNfsAを操作して、治療上重要なプロドラッグ（デュオカルマイシン類似体ニトロ-CBI-DEI、ジニトロベンズアミド系アジリジンCB1954、5-ニトロイミダゾール系メトロニダゾール）の活性を向上させる酵素-薬物活性化システムを構築した。研究チームは、人工細菌がプロドラッグ活性化ニトロレダクターゼを大幅に改善できることを発見し、標的細胞切除と自殺遺伝子治療の両方の応用に有利であることを示した。
免疫活性化と免疫調節物質
細菌工学は、S. Typhimurium60,61やListeria. モノサイトゲネス（L. Monocytogenes）、クロストリジウム（Clostridium. Novyi-NT芽胞。62,63 これらの人工細菌は、免疫系を活性化するだけでなく、TNF-α、65 IL-1β、IL-2、IL-1266、IFN-γなどの炎症性因子64の有意な高発現を伴う腫瘍局所の炎症を誘発する。これらの細菌をマウスに投与すると、マクロファージの表現型が著しく変化し、M2様状態からM1様状態へと移行した。さらに、腫瘍微小環境内でのCD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、NKT細胞の増殖と活性化が明らかに増大した。例えば、非病原性の大腸菌株が、腫瘍微小環境内でCD47ナノアンタゴンを選択的に放出するように設計され、リンパ腫マウスモデルにおいて、腫瘍退縮の促進、腫瘍浸潤T細胞の活性化の促進、転移の防止、長期生存をもたらすことに成功した70。さらに、IL-7と顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-SF）を安定的に合成する弱毒化サルモネラ・チフス菌VNP20009は、樹状細胞（DC）をリクルートし、T細胞のプライミングを高めて抗腫瘍反応を誘発することがわかった71。同様に、IFNγを過剰発現する弱毒化サルモネラ・チフス菌は、B16F10メラノーマ腫瘍の増殖を効果的に抑制することが研究で示された72。
物理的要因の感知
近年、細菌と腫瘍微小環境外の外部技術との相互作用が、研究で大きな注目を集めている。研究により、工学的な細菌を超音波や磁気を利用したアプローチなどの材料や技術と組み合わせることで、細菌の挙動を強化し、治療戦略を最適化できることが実証されている。超音波は、非侵襲性、安全性、組織への浸透性の点で多くの利点があることが知られている73,74,75。超音波から発生するビーム波は、組織の深部まで焦点を合わせることができ、照射領域の温度を正確かつ局所的に上昇させることができるため、温度ベースの遺伝子制御要素と組み合わせると、超音波は遺伝子発現の理想的な遠隔調節を提供する76。最近、Chenら（77）は、超音波刺激に応答して外来遺伝子の発現を制御できる超音波応答性細菌（URB）を作製した。集束超音波によって誘導される温熱は、IFN-γ遺伝子の発現を促進する顕著な可能性を示し、それによって腫瘍免疫療法におけるURBの抗腫瘍効果を高めた。さらに、超音波で制御可能な人工細菌は、その活性を免疫チェックポイント阻害剤の放出に結びつけ、臨床がん免疫療法において腫瘍増殖の顕著な抑制を誘導した78。磁気ベースのアプローチとしては、Akolpogluら79が、光熱剤と化学療法分子を担持させた磁性ナノ粒子とナノリポソームを大腸菌に集積させた。その結果、大腸菌は本来の運動性を維持し、磁場によって腫瘍体に定着し、近赤外線刺激によって薬物分子を放出した。さらに、マグネトコッカス・マリヌス（Magnetococcus marinus）細菌の一種の磁気エアロタクチック特性が明らかになり、外部からの磁気トルク駆動による作動が可能になった。このユニークな性質を利用することで、腫瘍微小環境内での工学的細菌の蓄積を促進し、リポソーム物質の送達を容易にすることができるだろう80。
活性酸素産生
活性酸素（ROS）は、不安定な酸素含有分子として特徴づけられる。一般的な活性酸素には、一重項過酸化水素（H2O2）、酸素（O2-）、スーパーオキシド（-O2-）、ヒドロキシラジカル（-OH）、一酸化窒素（-NO）、およびペルオキシ亜硝酸塩（ONOO-）が含まれる81,82。近年、細菌治療における活性酸素の応用は、主に光線力学的療法（PDT）に焦点が当てられている。光線力学的療法は、適切な励起光の照射により活性酸素種（ROS）を生成する光増感剤（PS）を利用するものである。例えば、Guoら85は、蛍光活性化タンパク質（FAP）を発現する遺伝子組み換えS. typhimuriumを用いたPDT増強オンコロティック細菌免疫療法（OBI）の利用を提案している。FAPを刺激すると、蛍光と活性酸素が発生し、がん細胞と過剰に蓄積した細菌を死滅させる。一方、破壊された細菌やがん細胞は、免疫細胞（マクロファージ、好中球、樹状細胞など）を活性化し、炎症性サイトカイン（TNF-αやIL-1β）を放出したり、抗炎症性サイトカイン（IL-10）を減少させたりする。ミトコンドリアは、その代謝（解糖およびTCAサイクル）ならびにアポトーシスおよび活性酸素の恒常性を標的とすることにより、抗がん戦略において重要な役割を果たしている。その結果、光線力学療法におけるミトコンドリアを標的としたがん治療は、同様の目的を持つ非標的技術と比較して、優れた効果を示すことがわかった86。腫瘍を標的とする前述の人工細菌のメカニズムは、（図2）にさらに示されている。
図2
図2
腫瘍を標的とする工学的細菌のメカニズム。ナノ材料と生物工学技術の進歩により、人工細菌を用いた腫瘍治療のための様々な殺傷メカニズムが出現した。これらのメカニズムには次のようなものがある：a 直接細胞毒性と間接細胞毒性： 直接的および間接的な細胞毒性：人工細菌は、腫瘍細胞に直接細胞毒性分子を産生・放出し、腫瘍細胞を死滅させるように設計することができる。あるいは、これらの細菌は局所的な免疫反応を誘導し、間接的に腫瘍に対する細胞毒性作用をもたらすことができる： 不活性なプロドラッグを腫瘍微小環境内で特異的に活性な抗癌剤に変換する酵素を発現するように細菌を遺伝子改変することができる。 c 免疫活性化と免疫調節剤： 遺伝子改変された細菌は、免疫細胞を引き寄せたり、その機能を刺激する因子を放出することにより、免疫系を活性化することができる。さらに、細菌は免疫調節タンパク質を備えて、腫瘍に対する身体の自然な防御機構を強化することができる： 人工細菌は、温度、磁場、低酸素（酸素レベルが低い）などのユニークな物理的特性を感知するように設計することができる。検出されると、これらのバクテリアは特定の殺傷メカニズムを発動させ、健康な組織を温存しながらがん細胞の標的破壊を確実にすることができる： 活性酸素種（ROS）は、細胞障害を引き起こす可能性のある非常に反応性の高い分子である。腫瘍細胞内で活性酸素を特異的に発生させ、酸化ストレスによる細胞死をもたらすように、遺伝子操作された細菌が開発されている。
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腫瘍治療における人工細菌の応用
主な投与経路
人工細菌の腫瘍治療への応用については、抗がん治療の効果が投与経路に大きく依存することが知られている。現在、がん治療における人工細菌の主な投与経路には、経口投与、静脈内投与、腫瘍内注射などがある。経口投与は、患者のコンプライアンスが向上し、使いやすいことから、最も簡便な投与経路であると広く考えられている87。しかし、経口投与を検討する際には、胃酸や腸内環境が人工細菌の活性や抗がん剤の放出に与える影響を考慮する必要がある。現在、優れた酸安定性特性で知られるラクトバチルスやビフィドバクテリウムの人工菌株が、腫瘍治療を目的とした経口ワクチンの開発に採用されている88,89,90。
人工細菌の静脈内投与は、細菌治療における主要な投与経路の一つであり、細菌を介したがん治療の分野では大きな進展が達成されている。例えば、2022年、Liuら63は、生きたリステリア菌の静脈内投与が腫瘍細胞のパイロプトーシスを誘導し、免疫抑制性の腫瘍微小環境を効果的に逆転させ、強固で長期間持続する全身性の抗腫瘍免疫応答を刺激することを発見した。このアプローチは、固形腫瘍の治療と腫瘍転移の抑制において卓越した治療効果を示した。同様の結果は、ビフィズス菌91、サルモネラ・チフスムリウム92、大腸菌K-12でも認められている。しかしながら、静脈内投与にはいくつかの懸念が伴う。ひとつは、注入された人工細菌が血流内で無秩序に増殖し、重篤な菌血症に陥ることをいかに防ぐかという懸念である。もうひとつの重要な点は、安全な投与量と効果的な投与量の微妙なバランスをとることであり、人工細菌が身体に大きな害を与えることなくその使命を果たせるようにすることである。このような課題については、今後もさらなる研究が必要である。
人工細菌の全身的な生体内分布は、安全性を考慮する必要があるため、最適以下の投与量を使用する必要があったり、臨床的な進歩の障害になることさえある。腫瘍内注入は、標的腫瘍内に人工細菌を直接沈着させ、腫瘍細胞に対して局所的な殺傷効果を効果的に発揮させるという利点がある。この方法は、体内の免疫系への影響が少ないため、静脈内投与に比べて全身毒性を最小限に抑えられるという明確な利点がある。Gurbatriら69は、PD-L1とCTLA-4を選択的に標的とするナノボディの意図的産生と制御された腫瘍内放出のための人工プロバイオティック細菌システムを報告している。彼らの研究では、この人工システムを1回注射するだけで、治療反応が著しく増強され、マウスモデルにおいて腫瘍の退縮につながったことが示された。さらに、抗原吸着カチオン性ポリマーナノ粒子でコーティングした遺伝子減弱サルモネラを腫瘍内に注射すると、樹状細胞の活性化が促進され、全身的な抗腫瘍効果が得られ、複数の腫瘍モデルで生存期間が延長することがわかった。人工細菌の腫瘍内注入には注目すべき利点があるが、このアプローチは深在性腫瘍や重要臓器関連腫瘍の治療には好ましくない。
免疫療法
早くも1891年には、William B. Coley博士が手術不能の癌患者に連鎖球菌を注射し、腫瘍縮小という免疫療法効果を得ることに成功した。これらの細菌や細菌産物は、後にColey毒素と呼ばれるようになった94,95。細菌による免疫反応は、人体、特に局所腫瘍において深刻に受け止められている96。偏性嫌気性微生物や通性嫌気性微生物が腫瘍の低酸素領域に浸潤・増殖する能力を持つことから、細菌を介した腫瘍免疫療法は有望ながん治療法となりつつあり、今日まで再注目されている97。細胞免疫療法を促進するための人工細菌の応用は、主に免疫チェックポイント阻害、免疫細胞浸潤、腫瘍ワクチンによるものである67,98。
腫瘍が採用する免疫逃避メカニズムは、特にプログラム死-1とそのリガンド（PD-1/PD-L1）、CD47/シグナル制御タンパク質-α（CD47/SIRP-α）、CD28/細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CD28/CTLA-4）が関与する幅広い免疫チェックポイントシグナル伝達経路を包含している99,100。2021年、Zhengら22は、マウスOSCC腫瘍において、ハイドロゲルを組み込んだナノ粒子と外因性P. anaerobiusとの併用療法が、PD-1によるチェックポイント阻害と相乗効果を発揮することを報告した。さらに、合成生物学の出現により、人工細菌を用いた多様な免疫チェックポイント阻害剤の合成が容易になった。例えば、CD47（大腸菌）およびPD-1（ビフィズス菌）を標的とするナノボディアンタゴニストの生産は、免疫療法アプローチの強化に有望である。彼らは、腫瘍微小環境内でのナノボディの制御放出を可能にする安定化溶菌放出機構を採用し、単回投与で合成遺伝子マウスモデルにおいて腫瘍の退縮を誘発する深い有効性を示した。同様に、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム（Bifidobacterium pseudolongum）、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Lactobacillus johnsonii）、オルセネラ（Olsenella）属細菌も、がんモデルマウスにおける免疫チェックポイント阻害剤の有効性を著しく高めた103。例えば、サルモネラ菌は、単球／マクロファージや好中球などの免疫細胞の浸潤を著しく誘導するタンパク質であるFlaBを分泌するように操作されている。例えば、BCG（Bacillus Calmette-Guérin）のような生きた細菌は、腫瘍の発生と闘うために臨床的に使用されてきた107。この考えにヒントを得て、リステリア菌、サルモネラ・チフス菌、大腸菌などの多様な弱毒化細菌株が、がん治療のためのワクチンとして使用されるようになった108。
薬物送達システム
例えば、ナノ材料は現在、サルモネラ菌などの治療用細菌に組み込まれている。従来の薬物送達システムとは対照的に、細菌とその細胞外小胞（MV）は、がん治療における薬物送達のためのビークルとして、比類のない利点を示している。さらに、これらの物質は強力な抗腫瘍免疫応答を引き起こす顕著な能力を持っており、がんと闘う上での治療的可能性をさらに高めている114,115,116。
最近、細胞膜、細菌小胞、その他の活性物質を含む細胞や細菌の構成成分が、そのユニークなターゲティング特性と抗腫瘍能力を受け継いでいる。96 Zhanら117は、アプタマーAS1411と5-フルオロウラシル（AT5）を共有結合させた四面体フレームワーク核酸を利用した。その後、口腔病原性細菌であるストレプトコッカス・ミュータンス（S. mutans）をバイオキャリアとして用い、相乗的なバイオフィルム標的化と免疫調節を行った。その後の研究により、これらのナノ細胞は、樹状細胞（DC）の成熟の強力な誘導とT細胞の正確な制御を特徴とする深遠な免疫調節効果を伴って、高濃度の薬物の制御放出を示すことが確信に満ちた形で確認された。さらに、外膜タンパク質にビオチン分子を表示したサルモネラ・チフスムリウム菌の工学的設計により、パクリタキセルを担持したストレプトアビジンコートリポソームと結合し、自由にカプセル化された薬剤を含むリポソームと比較して抗腫瘍効果が向上したことが報告されている118。Escherichia coli Nissle 1917（EcN）は、最もよく研究されているプロバイオティクス菌株のひとつであり、ドキソルビシン（DOX）をシスアコニット酸無水物の酸可溶性リンカーを介してEcNに結合させ（EcN-ca-Dox）、腫瘍内への抗がん剤の菌体内蓄積と酸応答性放出を実現した119。さらに大腸菌は、薬剤を担持した高分子電解質多層膜（PEM）微粒子に付着するように操作され、この微粒子の表面には磁性ナノ粒子が複雑に埋め込まれていた。この先駆的なアプローチは、in vitroでの正確な磁気誘導のもとで、ドキソルビシンを4T1乳がん細胞に効率的に輸送するバクテリアの能力を例証している120。さらに、赤血球（ドキソルビシンと超常磁性酸化鉄ナノ粒子（SPIONs）を担持）を、ビオチン-アビジン-ビオチン結合複合体を介してバイオエンジニアリングされた大腸菌MG1655に付着させることにより、多機能バイオハイブリッド・マイクロスイマーが作製され、受動的カーゴキャリアから能動的で誘導可能なカーゴキャリアへの転換が達成された121。これらの顕著な特性は、健康な組織に対する薬剤の全身毒性を緩和し、輸送中の薬剤の不活性化を妨げるという大きな利点を提供する122。抗がん剤送達アプローチの開発に関連する現代の研究において顕著な進歩が見られるにもかかわらず、早急な注意と解決が求められる手ごわい障害も存在する。これらの障害は、正常細胞に対する治療薬の細胞毒性影響を緩和し、腫瘍部位への標的定着を増強し、悪性増殖を根絶するための効力を増幅することに大きく関わっている。
遺伝子標的細菌療法
遺伝子組み換え技術や合成生物学の飛躍的な進歩に後押しされ、標的遺伝子の欠失や多面的機能の統合による細菌の操作が現実のものとなった。こうした意図的な改変は、細菌の安全性を最大限に確保するだけでなく、菌株に環境応答性を付与することで、腫瘍ターゲティングの有効性を強化した111,123。例えば、サルモネラの外膜に含まれるリポ多糖（LPS）が腫瘍壊死因子α（TNF-α）産生の刺激に寄与し、それによって強力な抗腫瘍効果を示すことが研究で証明されている。さらに、Fanら65 は、大腸菌MG1655を用いて、非侵襲的な熱感受性プログラマブル治療システムを構築した。このシステムは、TNF-αを発現するプラスミドで細菌を形質転換し、腫瘍治療の効果を向上させるために、バイオミネラル化金ナノ粒子（AuNPs）で飾ったものである。
遺伝子操作されたサルモネラは、合成生物学や遺伝子工学のツールを用いることで、DNA、RNA、あるいはタンパク質など、カスタマイズされたペイロードを腫瘍細胞に送達するための多機能プラットフォームとして機能する。例えば、JRG4401として知られるS. Typhimuriumの遺伝子組換え株は、FF+20*プロモーターの制御下で、レポーター遺伝子（lacZ）または新規治療遺伝子（HlyE）のいずれかを送達するように特別に設計されている。別の代表的な例では、弱毒化したS. Typhimurium ΔppGppにイメージングレポーター遺伝子（Renilla luciferase variant 8またはlux）を組み込み、プラスミドにコードされた抗腫瘍遺伝子サイトリジンA（ClyA）で形質転換し、がんに対する標的治療を行った53,127。さらに、正常細胞への毒性を抑えつつ、低酸素腫瘍微小環境内でのサルモネラの選択的生存を促進するために、低酸素条件下プロモーターの制御下に必須遺伝子を組み込んだサルモネラYB1と名付けられた人工株が派生している128。RNA関連細菌療法については、弱毒化サルモネラを用いてsiRNA-PD-L1の送達に成功した研究があり、レンバチニブとの併用により腫瘍細胞の増殖が効果的に抑制され、アポトーシスの増加が誘導されることが実証された129。さらに、弱毒化したS.チフス菌が、STAT3を標的とするshRNA発現ベクターを肝細胞がん（HCC）細胞に効果的に送達し、in vivoでRNA干渉を引き起こすことで、HCCの大幅な遅延と減少につながることが発見された130。構成的に活性なカスパーゼ-3のサルモネラ菌によるデリバリーの有効性を強調した例では、肝細胞がんと肺転移の発生を阻止した131。さらに、最適化された弱毒化サルモネラ・チフス菌を、血管新生阻害剤エンドスタチンやアポトーシス誘導剤TRAILなどの抗腫瘍分子を送達するライブベクターとして利用し、その後の研究で、サルモネラ菌が腫瘍組織にコロニー形成されることにより、著しい細胞アポトーシスと腫瘍血管新生抑制がもたらされることが確認された132。
臨床試験
細菌が提供する顕著な抗腫瘍効果を利用し、がんと闘うための細菌関連微生物の分野は、構築と応用の両面で目覚ましい進歩を遂げてきた。例えば、人工細菌株SYNB1891は、腫瘍内の貪食性抗原提示細胞（APC）におけるSTING経路の活性化に特化し、相補的な自然免疫経路を活性化するように設計されている134。SYNB1891は現在、進行性の固形がんおよびリンパ腫患者を対象とした第1相臨床試験（NCT04167137）で評価中である。さらに、悪性胸膜中皮腫で高発現している腫瘍関連抗原であるメソセリンを発現するように、生きたまま弱毒化したリステリア菌が操作された。さらに、難治性がん患者を対象とした臨床試験では、サルモネラ・チフス菌VNP20009株を患者に投与したところ、安全なプロフィールが示された。しかし、この試験では、最適な腫瘍コロニー形成を達成するには最高耐容量では不十分であったため、安全な投与量と有効な投与量との微妙なバランスにも注目が集まり、安全な投与量と有効な投与量との適切なバランスを見出すことの難しさが示された136。BCG（Bacillus Calmette-Guerin）は、Mycobacterium bovisの弱毒株であり、非筋肉浸潤性膀胱がんの治療に適用された、米国食品医薬品局（FDA）認可の唯一のがん細菌療法である137,138。さらに、生物学的に活性なIL-2を発現するサルモネラ菌株は、20年以上前に作製された139。IL-2を発現するサルモネラ菌は、イヌとヒトの両方の臨床試験で試験されている140。クロストリジウム、ラクトコッカス、ビフィズス菌、シゲラ、ビブリオ、リステリア、およびエシェリヒアのさまざまな菌株もまた、動物モデルでがんに対する評価が行われている141。
図3
図3
腫瘍治療における改変細菌の応用。遺伝子組換え細菌は、そのユニークなターゲティングの優位性から、腫瘍治療において幅広い応用が可能であるとして注目されている。これらの応用例には以下のようなものがある： 1. 免疫療法： 大腸菌やビフィズス菌を操作して免疫チェックポイント阻害剤を発現させることで、免疫療法の効果を高めることができる。2. d サルモネラ菌は、抗腫瘍効果を高めるために、パクリタキセルを担持したストレプトアビジンコートリポソームに結合するように設計された。 e 大腸菌は、正確な磁気誘導薬物送達を達成するために、その表面に磁気ナノ粒子を埋め込むように設計された。3. g TNF-α遺伝子を大腸菌MG1655に導入し、腫瘍治療の効果を向上させるためにAuNPsで修飾した。 h 改造細菌は、腫瘍細胞内のがん関連遺伝子を標的として修飾するために、siRNAやshRNA成分などの治療分子を産生・送達することができる。4. 臨床試験：人工細菌は、腫瘍治療における安全性と有効性について臨床試験で評価されている。 j 人工細菌株SYNB1891は、腫瘍内の貪食APCにおいてSTING経路を活性化することができ、現在第1相臨床試験で評価中である。
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発癌における口腔微生物叢の概要
工学的な微生物と腫瘍の関係については、ヘリコバクター・ピロリ142、サルモネラ・チフスムリウム143、大腸菌144など、腸内細菌叢に焦点を当てた研究が最も広く行われている。さらに、口腔内細菌叢の構成とがんに対するその複雑な影響に関する現在の理解は急速に拡大しつつある。以下のセクションでは、口腔内細菌叢の異なるメンバーとがんとの関連を明らかにし、同様にその関係を（図4）に示す。
図4
図4
口腔内細菌叢は多臓器腫瘍の発生に影響する。口腔内細菌叢は、口腔の健康と体内の様々な臓器腫瘍の発生との関連において重要な役割を果たしている。いくつかの細菌は、腫瘍の発生や進行に影響を及ぼす可能性について広く研究されている。これらには、Fusobacterium sp、Porphyromonas gingivalis、Streptococcus sp、Peptostreptococcus sp、Actinomyces sp、Lactobacillusなどが含まれる。口腔内の微生物群集は、複雑なシグナル伝達ネットワークとメカニズムを通じて、腫瘍の発生に影響を及ぼす可能性がある。関与する重要なプロセスのいくつかは以下の通りである： (1). EMT（上皮間葉転換）： ある種の口腔内細菌はEMTを誘導することが判明している。EMTは、正常な上皮細胞がより遊走性で浸潤性のある間葉様細胞への転換を促進するプロセスである。この移行は、腫瘍の攻撃性や転移の亢進と関連している。(2). 炎症： 口腔内細菌は口腔内の慢性炎症を誘発し、それが全身の炎症性微小環境の一因となる可能性がある。慢性炎症は様々な腫瘍の発生と進行に密接に関連している。(3). アポトーシス経路： 細菌の産物や成分は、プログラムされた細胞死を担う正常な細胞のアポトーシス経路を破壊する可能性がある。アポトーシスを操作することにより、これらの細菌は腫瘍細胞の生存と増殖を促進する可能性がある。(4). 免疫調節： 特定の口腔内細菌の存在は、免疫反応を引き起こし、炎症や免疫細胞の動員を引き起こす。これらの免疫応答は腫瘍の発生に影響を及ぼし、腫瘍の成長や進行を抑制したり促進したりする。(5). 転移促進シグナル伝達： 一部の口腔内細菌は、腫瘍転移に関与するシグナル伝達経路を増強することが示されている。このようなメカニズムにより、口腔内細菌はがん細胞の遠隔臓器への拡散を促進し、二次腫瘍の形成に寄与する可能性がある。(6). ネットの形成：ある種の細菌は好中球細胞外トラップ（NET）の形成に影響を与える。これらの構造は、細菌が生存し宿主組織と相互作用できる保護環境を提供し、腫瘍の発生を促進する可能性がある。
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フソバクテリウム属細菌
フソバクテリウム属細菌は、口腔粘膜で一般的に見られる嫌気性の粘着性細菌である。147しかし、フソバクテリウム・ヌクレアタム（F. nucleatum）は、様々な種類の癌とも関連している。例えば、腫瘍組織におけるF. nucleatumの存在は、ESCC、早期HPV陰性舌癌における全生存率の低下、およびCRCにおける転移の増加と関連することが、研究により示されている148,149。さらに、F. nucleatumは他の乳がんコホートと同様、乳がんの約30%で同定されており154,155、その存在量は乳がんのステージが高いほど増加することが観察されている156。
がんにおけるF. nucleatumの具体的な発がん機序は非常に複雑である。例えば、血行性のF. nucleatumは、腫瘍に発現しているGal-GalNAcに結合するレクチンFap2を用いてCRC組織をコロニー形成し、ヒト乳癌の進行に伴ってGal-GalNAcのレベルが増加する。さらに、ヌクレアタム菌が分泌するOMVは、EMT関連タンパク質（E-カドヘリン、ビメンチン、N-カドヘリン）の発現レベルを変化させ、細胞内のオートファジー経路を活性化し、がん細胞の遊走と浸潤を促進する158。最近の研究によると、ヌクレアタムは腫瘍におけるIL-8とCXCL1の産生を直接的、間接的に調節し、その結果、細胞の播種や転移の可能性、予後不良、腫瘍関連マクロファージや線維芽細胞の動員亢進を制御することが示されている159。さらに、RNA配列決定と検証研究により、F. nucleatumによるCRC肺転移は、ロング・ノン・コーディングRNAであるケラチン7、アンチセンス（KRT7-AS）およびケラチン7（KRT7）の発現増加、ならびにNF-κBシグナル伝達経路に関与していることが明らかになった160。炎症と免疫における役割で知られるカスパーゼ活性化・リクルートメントドメイン3（CARD3）は、カルボキシ末端にカスパーゼ活性化・リクルートメントドメイン（CARD）を持つセリン／スレオニン／チロシンキナーゼである161。さらに、F. nucleatum感染は、NF-κBに対するtoll-like receptor 4シグナル（TLR4）を活性化し、マイクロRNA-21の発現レベルを上昇させ、大腸がん細胞の増殖を増加させた163。最近の研究では、F. nucleatumは、TLR4-活性酸素種（ROS）シグナル伝達経路およびNOD様受容体（NOD1/2）依存性シグナル伝達経路を介して好中球細胞外トラップ（NETs）形成も刺激し、F. nucleatumが誘導するNETsが間接的に腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を促進することが判明した164。
がんの化学療法抵抗性は、遺伝子制御と環境との間の複雑な相互作用の結果である。165 研究は、微生物叢が局所的な免疫応答を調節する可能性を示し、ひいては化学療法の結果に影響を及ぼすことを示している。具体的には、ヒトの大腸腫瘍内にF. nucleatumが存在すると、IL-6、IL-8、IL-1β、GM-CSF、CXCL1、MIP-3αなどの炎症性サイトカインが上昇することが示唆されている169,170,171,172。さらに、F. nucleatumは、TLR4およびMYD88自然免疫シグナル伝達経路、ならびにマイクロRNAを標的とし、オートファジー経路を活性化する能力を有しており、それによって大腸がんにおける化学療法反応を制御する作用を発揮する173。さらに、免疫療法に反応しなかった転移性CRC患者では、F. nucleatumがより多く存在し、コハク酸が増加していた174。F. nucleatum由来のコハク酸は、cGASインターフェロン-β経路を阻害し、その結果、腫瘍微小環境へのCD8+ T細胞の輸送を制限することにより、抗腫瘍反応を弱める可能性がある174。プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）は、そのリガンドであるPD-L1と結合すると、T細胞の活性化を阻害し、抗腫瘍免疫応答の障害に関与することが知られている。がん細胞内のF. nucleatumと免疫チェックポイント阻害剤との相互作用の可能性は、今後の研究において大きな勢いを増している177。F. nucleatum特異的バクテリオファージであるFNU1は、細胞を死滅させ、F. nucleatumのバイオフィルム量を有意に減少させることが判明した。さらに、F. nucleatumを抗生物質で接種することで、乳がんからF. nucleatumを除去でき、F. nucleatumによる腫瘍増殖がさらに抑制されることが判明した。157 Fusobacteriumは腫瘍に対する強力な治療標的の可能性を示しているが、Fusobacteriumに基づく効果的な細菌療法は現在のところ限られており、今後さらに研究を進める必要がある。
ポルフィロモナス・ジンジバリス
ポルフィロモナス・ジンジバリス（P. gingivalis）はグラム陰性の口腔内嫌気性菌で、歯周炎の病因に関与することが知られている179。しかし、この微生物叢が特定のがん、特に口腔および口腔消化器領域のがんの発生および発症に果たす役割が注目されつつある。P. gingivalis感染が口腔消化器がんと関連していることが報告されており、血清中の抗P. gingivalis IgG抗体の異常値は、がん細胞の死亡率、がん細胞浸潤の増加、がん幹細胞の増殖と関連していることが判明している180,181。さらに、P. gingivalisは食道がん組織において有意に豊富であり、唾液中のP. gingivalisレベルはESCCの進行と関連していた182。さらに、最近の研究では、唾液中のP. gingivalisがESCCの早期発見のための特徴的なバイオマーカーとなる可能性が強調され、P. gingivalis/PrevotellaおよびP. gingivalis/Allの比率が診断精度を著しく高めることが示された183,184。動物の担癌実験では、腫瘍微小環境においてP. gingivalisに感染したサンプルは、最高レベルの細胞浸潤と増殖を示し、腫瘍容積も最大であった。
P.ジンジバリスが示す腫瘍発生を助長する可能性のある特性には、発がん性代謝産物を産生する能力、上皮間葉転換を活性化する能力、異生物の炎症性微小環境を誘導する能力、アポトーシスを阻害する能力などが含まれる189。例えば、P. gingivalisが産生するホスホエタノールアミン・ジヒドロセラミド（PEDHC）は、酸性セラミダーゼの発現を阻害し、細胞内セラミドの蓄積を引き起こし、in vitroでのOSCC細胞の生存と遊走を抑制する190。上皮間葉転換（EMT）のプロセスは、上皮細胞が表現型の変化を受け、遊走性を獲得する高度な細胞変態を伴う191。EMTの重要な促進因子は、転写因子であるジンクフィンガーE-ボックス結合ホメオボックス1および2タンパク質（ZEB1/2）であり、これらのタンパク質は5′-CACCTG配列に選択的に結合し、E-カドヘリンなどの上皮特異的遺伝子の転写を抑制する効果を発揮する192。P. gingivalisは、上皮間葉系への移行を制御する経路の活性に 影響を与え、間葉系表現型への驚くべき可塑性を引き出す顕著な 能力を示す193。例えば、フィンブリアタンパク質を欠失したP. gingivalis株は、ZEB1の発現を誘発する能力が低下していた。さらに、P. gingivalisはZEB2の発現をアップレギュレートする能力も示し、この調節はβ-カテニンとFOXO1が関与する複雑な経路を介して行われた193。
147,195。P. gingivalisは、微生物群集の増殖を促進し、ディスバイオシスを引き起こして、炎症反応の制御を乱す可能性がある196,197。特に、P. gingivalisが存在すると、TNFα、IL-12、IL-1βなどの炎症性サイトカインが過剰に分泌され、その結果、軟組織の分解と歯槽骨の吸収が進行した147,197。さらに、P. gingivalisは、インターロイキン-6（IL-6）の分泌を誘発する能力を持ち、CXCモチーフリガンド8（CXCL8）の産生を組織化した198。IL-6とCXCL8は、マトリックスメタロプロテアーゼのレベルを高め、細胞浸潤性を強め、細胞周期の動態とアポトーシス経路の制御に複雑に関与する遺伝子の発現に調節的影響を及ぼす可能性を示した23,199。さらに、P. gingivalisに暴露されると、膵臓がん内での発育が促進され、微小環境では好中球が優勢となり、炎症性状態であることが示された。メカニズム的には、好中球を引き寄せるケモカインの分泌を増幅し、好中球エラスターゼ（NE）の放出を誘導することによって、P. gingivalisの腫瘍内存在は膵臓がんの進行を促進した。P. gingivalisが存在するとJAK3が活性化され、ユビキチン化依存性のWnt3分解を通じてIL-6とTNFの産生が抑制されることが報告されている201。
P.ジンジバリスが誘発するがんの病因と進行は、多くの古典的なシグナル伝達経路を包含している。例えば、P. gingivalisは、NF-κBシグナル伝達経路の下流標的であるCyclin D1およびc-Mycのアップレギュレーションを制御し、ESCCの腫瘍形成および転移を誘導する役割を果たす可能性がある202。Gaoら204は、P. gingivalisのフィンブリア（FimA）が糖タンパク質A反復優位型（GARP）の発現に強力な影響を及ぼし、その結果、TGFβ/Smadシグナル伝達カスケードの活性化を引き起こし、その結果、がん細胞の増殖を助長し、肺転移を促進することを示した。Nod様受容体（NLR）は、インフラマソームの構築に関与する自然免疫受容体の一種であり、P. gingivalisのような病原体に対する自然免疫反応に関与している205。最近の研究では、P. gingivalisがNLRP3インフラマソームの活性化を通じて大腸がんを促進し、P. gingivalisの病原性に対するNLRP3の効果が造血源によって媒介されることが示された206。Grainy head-like 3（Grhl3）は、表皮の発達と恒常性に重要な、高度に保存された転写因子ファミリーのメンバーである207,208。P. gingivalisに感染すると、食道がん細胞内でp-Aktレベルが上昇すると同時に、GRHL3とPTENがダウンレギュレーションされ、ESCC細胞の増殖と遊走能が増強されることが発見されている209。さらに、P. gingivalisはESCC細胞内でGSK3βタンパク質の発現を大幅に上昇させ、その結果、ヒトESCCにおいてGSK3βを介したミトコンドリア酸化的リン酸化（mtOXPHOS）を介して、化学療法抵抗性の進展と発達を促進した210。Guoら185は、P. gingivalisがOSCCのTMEにおいてCXCL2/CXCR2軸の活性化を介してTANをリクルートし、同時にJAK1/STAT3シグナル伝達経路および上皮間葉転換を活性化し、それによってOSCCの進行を促進する可能性を示した。細菌感染にはPD-L1発現の変化を誘導する能力があり、生菌または加熱死菌したP. gingivalisおよびP. gingivalisの膜は、がん細胞において強固なPD-L1発現を誘導する能力を実証している211。さらに、P. gingivalisの感染は、Akt-STAT3シグナル伝達経路を介して樹状細胞（DC）上のPD-L1発現の上昇を誘発し、それによってCD8+ T細胞の細胞傷害性を弱め、口腔がん細胞の増殖を悪化させることが判明した212。さらに、P. gingivalisはPDCD4（プログラム細胞死因子4）の発現を阻害し、ESCC細胞におけるがん幹細胞（CSC）の濃縮につながる可能性がある。P. gingivalisを除去すると、PDCD4の発現が上昇し、ESCCにおけるCSCsの割合、化学療法抵抗性、悪性度が低下した213。
レンサ球菌
例えば、初期のがん免疫療法であるColeyの毒素は、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）に基づくものであった215。最近の研究では、化膿連鎖球菌の代謝物が調べられ、化膿連鎖球菌がTLR2-TLR1シグナル伝達経路のアゴニストとして作用し、6μMのEC50（中央効果濃度）を示すことが明らかになった。この刺激によりTNF-αが強力に誘導され、免疫制御とがん免疫療法に潜在的な意味を持つことが示唆された。216 研究により、レンサ球菌と頭頸部がんの発生および発症には密接な関連があることが示されている214,217。最近の研究では、S. anginosusがOSCC患者で増加していることが判明しており、口腔の発がんにおけるこの細菌の継続的な関連性が強調されている218。さらに、レンサ球菌の増殖は、腫瘍組織内のGrzB+およびCD8+ T細胞の浸潤と直接的な正の関連を示すことが観察され、レンサ球菌の多さは、ESCCと診断された患者の無病生存期間の延長を効果的に予測した222。ストレプトコッカス・ミュータンスは歯垢の主成分の一つとして、通常う蝕の病原菌であると考えられている223。最近、OSCCにおいて、ストレプトコッカス・ミュータンス感染の有無が、上皮間葉転換、腫瘍の攻撃性亢進、インターロイキン-6（IL-6）産生と関連していることが判明した224。さらに、ストレプトコッカス・ミュータンスは、血管の炎症と血管バリア機能の破壊を通じて、乳がん細胞の肺への転移を促進する能力を持っていることが研究によって明らかにされている。例えば、肺がん患者の下気道にはレンサ球菌が豊富であり、ERKおよびPI3Kシグナル伝達経路のアップレギュレーションと関連していることが判明した228。さらに、レンサ球菌はNOD/RIP2/NF-κBシグナル伝達カスケードと密接な相関を示し、この複雑な相互作用はいくつかの化学療法剤によって調節される可能性がある229。Baraniyaら230は、レンサ球菌による転写変化が主に抗がん作用を示し、HOTAIR制御経路、JAK/STATシグナル伝達、サイクリン/サイクリン依存性キナーゼ、およびエンドセリン1シグナル伝達経路の阻害が顕著であることを発見した。好中球細胞外トラップ（NET）は、活性化した好中球が排出するDNA-ヒストン複合体とタンパク質からなる複雑な格子状の構造体であり、抗菌剤耐性と免疫制御に不可欠な関与があることが最初に同定された。さらに、口腔病原性細菌であるS. mutansは、相乗的なバイオフィルムのターゲティングと免疫調節のためのバイオキャリアとしても使用された。
ペプトストレプトコッカス属
ペプトストレプトコッカス属細菌はグラム陽性菌で、口腔、腸、泌尿生殖器など、身体のさまざまな部位で見られる正常な細菌叢の一部である。ペプトストレプトコッカス属は、嫌気性（酸素欠乏）環境で増殖する能力で知られている。ペプトストレプトコッカスは、心内膜炎や泌尿生殖器系および消化器系の感染症など、いくつかの疾患の原因菌として長い間関与してきた。近年、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス（P. anaerobius）と、大腸がん、口腔扁平上皮がん、胃がんなど、さまざまな悪性腫瘍の病因との複雑な関連が解明されつつある。例えば、最近の研究で、化学療法抵抗性の大腸がん（CRC）患者の腸内細菌叢にP. anaerobiusが顕著に濃縮されていることが明らかになり、ペプトストレプトコッカスの存在量が大腸新生物のリスク予測のための微生物マーカーの可能性が指摘された173,238,239,240,241,242。さらに、P. anaerobiusはCRC細胞とその微小環境を直接教育し、癌の進行促進に寄与する可能性がある243。大腸がん以外では、OSCC患者から採取した54の口腔スワブサンプルについて16 S rRNAアンプリコンシークエンシングを行った結果、研究者らはペプトストレプトコッカスがOSCC再発において有意に濃縮されていることを発見し、OSCC転移の高い診断力または微生物マーカーであることを示した22,244,245,246。さらに、あるメタアナリシスでは、胃がんにおいて日和見病原細菌であるペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）の存在が増大し、その存在量はがん進行中に徐々に増加することが明らかにされている247。16 S rRNA分析に基づく既存の微生物データでは、胃がんとそれ以外のがん症例との間でペプトストレプトコッカスレベルにかなりの差があることが示されており、胃がんに罹患した患者に対する潜在的な診断効果と幅広い適用性が示されている248。
ペプトストレプトコッカスによる複雑な発がんメカニズムはほとんど知られていない。その結果、P. anaerobiusがAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）シグナル伝達とToll様受容体（TLR）シグナル伝達を担う遺伝子をアップレギュレートし、結腸がん細胞の増殖を促進することが判明した243。大腸組織に発現するTLR2およびTLR4とP. anaerobiusの相互作用は、コレステロール合成および細胞増殖、反応性酸化種（ROS）レベルの上昇、ならびに炎症反応の促進をもたらした。MDSCによるIL-23の分泌の増加は、STAT3-EMT経路を活性化し、続いて腫瘍細胞の上皮間葉転換（EMT）を促進し、CRCにおける化学療法抵抗性を誘導する250。
放線菌属
アクチノマイセス属は、糸状の非芽胞形成性グラム陽性桿菌からなる。これらの細菌は主に通性嫌気性菌であり、主に、頻度は低いが膿瘍形成に大きく寄与することで知られている251。しかし、放線菌感染は悪性腫瘍によく関連する症状を模倣することも指摘されている。最近の研究で、放線菌は若年発症大腸癌（yCRC）における微生物叢の重要な構成成分であることが明らかになった。驚くべきことに、放線菌はyCRC内でがん関連線維芽細胞と共局在化し、この共生的相互作用がTLR2/NF-κB経路を活性化し、最終的にCRC微小環境へのCD8+Tリンパ球の流入を抑制することが判明した252。さらに、OSCC患者からの16S rRNAアンプリコンシークエンシングにより、放線菌がOSCCの再発において有意に濃縮されていることが示された244。さらに、経口放線菌は免疫遺伝子のメチル化変化と強く相互作用し、患者の予後と関連していた254。Chuaら255は、慢性炎症を経験した急性リンパ芽球性白血病（ALL）の生存者において、腸内の放線菌の存在量の増加が免疫活性化の亢進と関連していることを示す研究を行った。現在、放線菌と癌の関係に関する研究は限られている。しかし、この分野への関心が高まっていることを示唆する新たなパターンが出現しており、今後の研究においてより詳細な調査が必要であることを強調している。
乳酸菌
乳酸菌は、口腔やその他の内臓に存在するプロバイオティクスの一種である。ラクトバチルス・ロイテリは、表面カプセル化メソポーラス・ナノ粒子の薬物キャリアとして使用することができ、このバクテリオボートは、乾燥重量に対して最大16％という驚くべき薬物ペイロードを達成し、卓越した薬物充填能力を示した。さらに、プロバイオティクス乳酸菌サリバリウスRENまたはその分泌物の経口投与は、4NQO誘発口腔発がんを初期および後初期段階の両方で有意に抑制する効果を示し、この抑制は用量依存的な関係を示した257。Gaoら258は、Lactobacillus rhamnosus Probio-M9の投与が、抗PD-1ベースの免疫療法の有効性と反応性を高めることにより、腫瘍抑制を有意に改善することを確認した。乳酸菌由来のエクソポリサッカライド（EPS）は、抗がん、免疫調節、抗ウイルス活性において重要な役割を果たすことが示されている259。研究により、Lactobacillus acidophilus ATCC 4356由来のEPSは、肝細胞がんの発生を抑制する有意な効果を示すことが確認されている。この効果は、TLR2/STAT-3/P38-MAPK経路の制御を介していると考えられている。
今後の期待
近年、生物工学技術とナノ材料の著しい進歩により、がん治療への人工細菌の利用に関する多くの報告がなされている。しかし、これらの報告の大半は、主に消化管微生物を対象としており、人工口腔細菌に焦点を当てた研究はほとんどない。消化管の微小環境と比較すると、口腔内細菌叢は病原性の低い穏やかな環境に存在する。さらに、唾液が存在するため、口腔微生物叢と消化管微生物叢の間には一定のバランスと相互作用がある。したがって、口腔微生物叢は、他の疾患を治療するための工学的応用により適している可能性がある。口腔微生物叢の特徴の一つは、その多様性と複雑性である。口腔は、唾液1ミリリットルあたり数十億から数兆の微生物細胞が存在する、人体で最も豊富な微生物生息地のひとつであり、多様な種を包含している。
口腔微生物叢と消化管微生物叢の間には、物理的および化学的なつながりがあることは注目に値する。例えば、ビフィドバクテリウムは新生児の腸内で優勢な細菌属として知られているが、腸内に生息するビフィドバクテリウムは口腔液からも検出されており、一見異なるように見えるこの2つの環境には特別な関連性があることが明らかになっている264,265。このような交流や相互作用は共生関係の形成につながり、微生物群集全体のバランスの調整に寄与する268。口腔-腸内細菌叢の軸もまた、がんの進行における極めて重要な役割に関して大きな注目を集めている。その例として、大腸がん患者の腸内細菌叢で同定されたパルビモナス、ペプトストレプトコッカス、フソバクテリウムなどが挙げられる269。さらに、腸内細菌叢の異常が肝細胞がん（HCC）の進行に大きく影響することはよく知られている270。興味深いことに、HCC患者は唾液中の微生物叢にHaemophilus属、Porphyromonas属、Filifactor属が、舌苔にはOribacterium属とFusobacterium属が顕著に多いことから、HCCの進行に口腔-腸内マイクロバイオーム軸が極めて重要な役割を果たしていることが示唆される271,272。しかしながら、口腔マイクロバイオームと腸内マイクロバイオームに関する研究の大半は、包括的な統合的アプローチを採用するのではなく、臓器特異的な方法で別々に実施されてきた。口腔微生物叢と消化管微生物叢の相互関係を考慮すると、この戦略は、より広範な消化管関連疾患に対処するために拡張できる可能性がある。
現在のところ、腫瘍治療への人工口腔内細菌の応用はまだ初期段階にあり、この目的に利用されている特定の微生物はわずかである。例えば、ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス、P. anaerobiusなどである。例えば、Kikuchiら274は、トラスツズマブ一本鎖可変フラグメント（scFv）を発現・分泌するようにビフィズス菌を遺伝子組み換えした。この組換えscFvは細胞表面のHER2レセプターとうまく結合し、HER2陽性がん細胞の増殖を阻害する能力を示した。さらに、ウィルムス腫瘍1タンパク質を発現する組換えビフィズス菌は、経口がんワクチンの開発にも用いられた。この標的化送達アプローチは、がん治療のための高強度集束超音波（HIFU）療法の有効性を著しく向上させた。プロバイオティック細菌として広く認知されている乳酸菌は、腫瘍と闘うための潜在的な治療ツールとして、積極的に工学的に利用されつつある。Espinalらは、第二世代のプロバイオティック乳酸菌Lactobacillus-reuteri-Interleukin-22（LR-IL-22）を開発し、LR-IL-22が腸、免疫系、骨髄の放射線障害に関連する複数のバイオマーカーにおいて顕著な改善を示し、広範な腹腔内卵巣がんに対する治療的全腹部照射を促進できることを明らかにした278,279。この人工細菌は、強力な誘導性プロモーターによって駆動される二重遺伝子カセットを備えており、分泌シグナルペプチドと相補系に融合した治療用タンパク質P8をコードしている。その後の研究で、この人工プロバイオティクスがCRCマウスモデルにおいて腫瘍体積を有意に減少させ、腫瘍増殖を抑制することがわかった280。研究により、ある種の生体材料がP. anaerobiusの仲介によって抗腫瘍効果を発揮することが明らかになった。銀ナノ粒子を組み込んだ粘着性ハイドロゲルが嫌気性菌のホメオスタシスを制御し、口腔扁平上皮癌マウスにおけるPD-1遮断と相乗効果を示すという重要な知見が示唆された22。
人工細菌治療には、従来の治療法では得られなかった無数の利点があるにもかかわらず、迅速な技術革新と解決が必要な多くの制約がある。第一に、細菌関連微生物の治療利用には、規制当局、特に米国食品医薬品局（FDA）が定めた規制やガイドラインを厳格に遵守する必要がある。この遵守は、薬剤の確実な有効性と、治療を受ける患者の揺るぎない安全性の両方を保証するために不可欠である。このような規制の枠組みに従うことで、細菌を用いた治療薬の開発、厳格な試験、最終的な承認という困難な段階を通じて、細心のプロトコルが確実に守られることになる。そうすることで、これらの治療法が臨床に導入される前に、品質、安全性、有効性に関する必要なベンチマークが満たされていることが保証される。
つ目の懸念は、生きたバイオ治療薬の体内導入から生じる自己免疫疾患の潜在的リスクであり、細菌の毒性は宿主に有害反応や有害作用を引き起こす可能性がある。その結果、徹底的なスクリーニングと非病原性あるいは弱毒株の選択は、このリスクを軽減し、患者の健康を維持する上で極めて重要なステップとなる。さらに、投与された細菌内の遺伝子変異の可能性は、もう一つの重要なハードルである。遺伝子の変化によって、細菌が意図する治療特性が変化したり、場合によっては全く効果がなくなったりする可能性がある。したがって、使用する細菌株の遺伝的安定性を維持することを目的とした強固な戦略によって、この課題に対処することが不可欠である。操作された細菌が治療期間中、意図された機能を確実に保持することが重要な検討事項となり、投与された細菌集団内の遺伝的安定性を維持する戦略の開発は、一貫した予測可能な治療結果を得るために不可欠である。最後に、投与後の体内での細菌の制御不能な増殖は、よくある厄介な問題である。細菌の過剰増殖は、宿主の微生物叢の不均衡や副作用の拡大など、予期せぬ結果をもたらす可能性がある。細菌の増殖を制御し、無秩序な増殖を防ぐための厳格な制御機構の開発は、これらの介入の安全性と治療効果を確保する上で最も重要である。口腔微生物叢を工学的介入に利用することにはまだ課題や限界があるが、この研究領域は革新的な癌治療法を発見するための新たな機会を与えてくれる。口腔微生物叢の複雑さと人間の健康全般との関係を掘り下げることで、将来のがん治療において、より効果的な予防・治療アプローチへの道を開く可能性がある。
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謝辞
すべてのチームメンバーの貢献に感謝する。
資金提供
本研究は、安徽医科大学基礎・臨床共同研究推進プログラム（2021xkjT038）、安徽医科大学歯学部2022年度分野建設プロジェクト（2022xkfyhz09）、中国国家自然科学基金（第82201026号）の助成を受けた。
著者情報
著者および所属
安徽省口腔疾患研究重点実験室、安徽医科大学口腔医学院、合肥、中国
王子菲、瑞雪華、王元茵、張恒国
中国合肥市安徽医科大学第一付属病院口腔科
孫万洙
中国合肥市安徽医科大学生命科学部遺伝学科
ヤン・リー
貢献
ソフトウェア、調査、原稿執筆： 原案作成：Zifei Wang、Hengguo Zhang。執筆-校閲、編集： 孫完洙、華瑞雪。可視化、監修： 王元茵。構想、資金獲得： Yang Li、Hengguo Zhang。著者全員が最終原稿を読み、承認した。
対応する著者
Yang LiまたはHengguo Zhangまで。
倫理申告
競合利益
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
権利と許可
オープンアクセス 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされている。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものである。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
転載と許可
この記事について
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Wang, Z., Sun, W., Hua, R. et al. Promising dawn in tumor microenvironment therapy: engineering oral bacteria. Int J Oral Sci 16, 24 (2024). https://doi.org/10.1038/s41368-024-00282-3
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受領
2023年10月27日
改訂
2024年01月06日
受理
2024年01月07日
発行
2024年3月13日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41368-024-00282-3
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