炎症性腸疾患患者の重要なアンメットニーズに対応するための研究に基づく製品革新

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炎症性腸疾患患者の重要なアンメットニーズに対応するための研究に基づく製品革新

https://academic.oup.com/ibdjournal/article/27/Supplement_2/S1/6428475?login=false

Gerard Honig, PhD, Paul B Larkin, PhD, Caren Heller, MD, MBA, Andrés Hurtado-Lorenzo, PhD
Inflammatory Bowel Diseases, 27巻, Issue Supplement_2, 2021年12月, S1-S16ページ, https://doi.org/10.1093/ibd/izab230
発行：2021年11月15日 記事履歴
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要旨
ここ数十年の進歩にもかかわらず、炎症性腸疾患患者は多くの重大なアンメットニーズに直面しており、利用可能な治療選択肢の限界を示している。これらのアンメットニーズに対処するためには、利用可能な治療法では標的とされない疾患促進因子を含め、炎症性腸疾患の病態の複数の側面を標的とした介入が必要である。また、後期臨床試験の治療法の大部分は、主に狭い範囲の基本的なメカニズムに焦点を当てている。従って、炎症性腸疾患のより広範な主要機序を直接標的とする差別化された治験薬を臨床段階に進めることが急務である。さらに、患者の特定の異常な生物学的経路に合わせた治療、安全性プロファイルを改善した介入、予後、予測、モニタリング検査を開発するためのバイオマーカー、低侵襲モニタリングなどの非薬理学的アプローチのための新規機器、デジタルヘルス技術などの技術革新が決定的に必要とされている。このようなニーズに対応するため、クローン病・大腸炎財団は、ベンチャー・フィランソロピー資金調達の仕組みであるIBDベンチャーズと、製品に焦点を当てた革新的な学術会議であるIBD Innovate®を立ち上げました。この IBD Innovate® 特別号は、炎症性腸疾患領域で現在進行中の多様でエキサイティングな研究開発を反映し た論文集であり、患者の重要なアンメットニーズに対応する革新的で差別化された製品を提供するものです。ここでは、前臨床および初期臨床開発段階で進行中の新製品のパイプラインに焦点を当てています。(1)疾患経過の予後や治療効果の予測・モニタリングのためのバイオマーカー、(2)エビオシスの回復、(3)バリア機能の回復と粘膜治癒、(4)より効果的で安全な抗炎症薬、(5)神経調節療法と行動療法、(6)疾患合併症の管理、(7)標的薬物送達、などである。

抗炎症薬、バリアーインテグリティー、行動療法、バイオマーカー、合併症、ユビオシス、ガットターゲットドラッグデリバリー、IBD治療、粘膜治癒、神経炎症、神経調節、プレシジョンメディシン、前臨床開発
トピック：抗炎症薬炎症炎症性腸疾患行動療法生物学的マーカー粘膜過敏性腸症候群
主題療法
セクション：補足記事
概要
予後や治療反応のバイオマーカー、エビオシスや粘膜治癒の回復、神経調節、炎症や疾患合併症のコントロール改善など、炎症性腸疾患患者の切迫したアンメットニーズに応える可能性を秘めた、治験中の治療薬、診断薬、デバイスのパイプラインを紹介する。

はじめに
クローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）は、寛解期と再発期を特徴とする慢性の炎症性腸疾患（IBD）である1,2。長期観察研究によると、IBDの病勢は非常に不均一であり、患者の中には、継続的な活動性疾患や再発を繰り返し、治療の増量が必要な、より侵攻性の高い患者もいる3。このような転帰は、一度発症すると治療が非常に困難であり、しばしば手術が必要となり、手術後に再発することが多く、患者のQOLに劇的な影響を与える5-7。治療に対する反応も様々であり、最も有効な治療法である生物学的製剤に対して、患者の約30％～40％が一次非応答者、30％が二次非応答者である8-10。そのため、患者や臨床医は、持続的な寛解を誘導し疾患の進行を予防する疾患修飾療法から、異なる使用背景を持つバイオマーカーに至るまで、新規で差別化された製品を緊急に必要としている。

クローン病・大腸炎財団（以下、財団）のイニシアチブであるChallenges in IBDの出版物で強調されているように、革新的で差別化された、患者にとって効果的な解決策の研究開発（R&D）を進めるためには、以下のようないくつかのトランスレーショナルギャップがまだ残されている12-15： (1) IBD 病態に関連した新たな治療標的の同定により、患者の生物学的特徴に合わせた治療が可能となり、プレシジョン・メディシン（精密医療）が可能となること； (5) 治療への非薬理学的アプローチ、腸の炎症と治癒の低侵襲モニタリング、薬剤の標的送達を提供する新規デバイスの開発、(6) ビッグデータと実世界のエビデンスの力を活用し、ケアと生活の質の向上を目指すデジタルヘルス技術の開発（Fig. 1). IBDの病態、エンドタイプ、潜在的治療標的に関する理解は、ここ数十年で飛躍的に拡大し、標準的な全身免疫経路にとどまらず、粘膜免疫学、マイクロバイオーム、神経系にまで及んでいる（図2）。にもかかわらず、IBDの生物学的要因としてよく認識されているこれらの多くは、現在利用可能な治療法では直接標的とされておらず、後期臨床プログラムの大部分でも、主に炎症の抑制に焦点が当てられている（図3；補足表1）。

図1.
IBDにおけるトランスレーショナルリサーチの課題と機会。研究を患者のための解決策に結びつけるためには、多くのギャップが残されている。これらの課題には、IBDに関連する創薬標的の発見が含まれ、患者の生物学に関連する根本的な経路を反映して治療を調整し、精密医療を可能にする。疾患修飾や非反応性患者の治療には、差別化されたMoAと改善された安全性プロファイルを持つ新薬も必要である。患者の転帰を改善するには、患者の層別化と個別化治療のためのバイオマーカーの改善も必要である。非薬物療法、局所ドラッグデリバリー、炎症の継続的モニタリングのためのバイオセンサーなどのデバイスも必要である。実世界のデータ分析に基づくデジタルヘルスソリューションも、医療成果の向上に貢献できる。略語 IBD、炎症性腸疾患、MoA、作用機序。
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IBDにおけるトランスレーショナルリサーチの課題と機会。研究を患者のための解決策に結びつけるためには、多くのギャップが残されている。これらの課題には、IBDに関連する創薬標的の発見が含まれ、患者の生物学に関連する根本的な経路を反映して治療を調整し、精密医療を可能にする。疾患修飾や非反応性患者の治療には、差別化されたMoAと改善された安全性プロファイルを持つ新薬も必要である。患者の転帰を改善するには、患者の層別化と個別化治療のためのバイオマーカーの改善も必要である。非薬物療法、局所ドラッグデリバリー、炎症の継続的モニタリングのためのバイオセンサーなどのデバイスも必要である。実世界のデータ分析に基づくデジタルヘルスソリューションも、医療成果の向上に貢献できる。略語 IBD、炎症性腸疾患、MoA、作用機序。

図2.
IBDの多因子病態生理。多様な生物学的メカニズムの変化がIBDの複雑な病態を引き起こす。常在菌の枯渇と病原性細菌の過剰増殖は、有害な微生物ディスバイオシスにつながる。上皮細胞間相互作用の早期喪失と粘液層の枯渇はバリアーの崩壊につながり、上皮透過性の亢進（「リーキーガット」）と内腔抗原（微生物、食物由来）の細胞外移行をもたらす。管腔抗原は、リンパ球由来の炎症性シグナルおよび局所神経炎症性シグナルを介する炎症反応を惹起し、その結果、炎症部位への白血球の持続的な動員、慢性炎症、それに伴う粘膜のびらんおよび潰瘍化を引き起こす。潰瘍が粘膜下層に浸透すると、瘻孔や膿瘍などの合併症を引き起こす。炎症が持続し、間質細胞が活性化すると、線維性の合併症も引き起こす。略語 IBD、炎症性腸疾患。
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IBDの多因子病態生理。多様な生物学的機序の変化がIBDの複雑な病態を引き起こす。常在菌の欠乏と病原性細菌の過剰増殖は、有害な微生物ディスバイオシスにつながる。上皮細胞間相互作用の早期喪失と粘液層の枯渇はバリアーの崩壊につながり、上皮透過性の亢進（「リーキーガット」）と内腔抗原（微生物、食物由来）の細胞外移行をもたらす。管腔抗原は、リンパ球由来の炎症性シグナルおよび局所神経炎症性シグナルを介する炎症反応を惹起し、その結果、炎症部位への白血球の持続的な動員、慢性炎症、それに伴う粘膜のびらんおよび潰瘍化を引き起こす。潰瘍が粘膜下層に浸透すると、瘻孔や膿瘍などの合併症を引き起こす。炎症が持続し、間質細胞が活性化すると、線維性の合併症も引き起こす。略語 IBD、炎症性腸疾患。

図3.
IBDにおける最近の第2相および第3相臨床試験で標的とされたメカニズム。2016年4月24日以降に開始され、ClinicalTrials.govに登録されたすべての業界主催の第2相および第3相臨床試験を対象とした。MoAは文献検索とスポンサーの公表に基づいて分類した。各治験薬は、その適応症内で複数の臨床試験が実施された場合でも、適応症ごとに1回ずつカウントした。CDまたはUCの治療薬としてFDAにより承認された治療薬は含まれなかった。データ、分類、試験リストは補足表1に示す。略語 CD、クローン病、FDA、食品医薬品局、IBD、炎症性腸疾患、JAK、ヤヌスキナーゼ、MoA、作用機序、UC、潰瘍性大腸炎。
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IBDにおける最近の第2相および第3相臨床試験で標的とされたメカニズム。2016年4月24日以降に開始され、ClinicalTrials.govに登録されたすべての業界主催の第2相および第3相臨床試験を対象とした。MoAは文献検索とスポンサーの公表に基づいて分類した。各治験薬は、その適応症内で複数の臨床試験が実施された場合でも、適応症ごとに1回ずつカウントした。CDまたはUCの治療薬としてFDAにより承認された治療薬は含まれなかった。データ、分類、試験リストは補足表1に示す。略語 CD、クローン病、FDA、食品医薬品局、IBD、炎症性腸疾患、JAK、ヤヌスキナーゼ、MoA、作用機序、UC、潰瘍性大腸炎。

これらの研究ギャップと満たされていない患者ニーズに対応するため、当財団は2017年にベンチャー・フィランソロピー・プログラムであるIBDベンチャーズ16,17を創設し、研究ポートフォリオを拡大した。IBDベンチャーズプログラムは、新規治療薬、診断薬、機器、デジタルヘルスソリューションの開発に資金を提供し、臨床データや分子データにリンクされたIBD患者サンプルの優れたバイオリポジトリであるIBDプレクサス®にアクセスする機会を企業に提供します18。本特集号では、IBD Innovate® 会議の延長として、新しい研究コンセプト、技術、パラダイムに基づき、患者さんの重要なアンメットニーズに応える革新的で差別化された製品を提供するために、IBD 領域で現在進行中の多様でエキサイティングな研究開発を主要な論文として紹介します。

ここでは、前臨床および初期臨床開発段階で現在進行中の新製品開発パイプラインに焦点を当て、他の文献で詳細に検討されている後期臨床試験パイプラインと比較する： (1) 疾患経過の予後予測および治療効果の予測／モニタリング、(2) 真皮増殖の回復、(3) バリア機能の回復および粘膜治癒、(4) より効果的で安全な抗炎症薬、(5) 神経調節療法および行動療法の開発、(6) 疾患合併症の管理、(7) ターゲットドラックデリバリー。

予後、治療効果予測、モニタリングのためのバイオマーカー
治療を最適化するためのプレシジョン・メディシンの進歩は、すでに利用可能な治療法をより効果的に利用し、将来の治療法を最も必要とし、効果が期待できる患者に的を絞ることで、IBD領域における転帰を改善するエキサイティングかつ達成可能性の高い目標である。IBDに対する承認された治療法の数が増えることは歓迎すべきことであるが、患者や臨床医にとっては、疾患の経過や治療に対する反応が非常に不均一であり、特に疾患修飾的介入の機会がまだある疾患経過の初期には予測が困難であるという課題がある11,13。しかし、有効なバイオマーカーがなければ、トップダウンの治療パラダイムは、第一選択治療で何十年も寛解を維持できるかもしれない低リスクの患者を不必要なリスクとコストにさらすことになりかねない。したがって、生物学的製剤、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤、あるいは将来の治療法の恩恵を受けそうな患者を早期に層別化するためのツールの改善が急務である11。

予後と治療効果の予測
RISK（Risk Stratification in Pediatric Crohn's Disease）のような意欲的な自然史研究により、IBDでは分子バイオマーカーを用いた予後予測が可能であり、高リスク患者への生物学的製剤による早期介入は予後の改善により支持され、瘻孔を予防し長期予後を改善する可能性があるという原則が証明された11,22,23。IBDの重症化予後の検査には、微生物抗原に対する抗体検査、遺伝子検査、多変量リスク評価などが組み込まれている。最近、利用可能な検査レジメンに加わったPredictSURE IBDは、CDとUCの両方で患者が重症化するかどうかの早期予後をサポートすることを目的とした血液ベースの検査であり、2019年にCEマークを取得した。この検査は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）パネルを用いて、CD8+ T細胞に関連する遺伝子発現シグネチャーを検出するもので、その後18カ月間に治療の増量が必要となる患者を特定し、より早期の積極的治療に選択することを目的としている。

合併症などの特定の疾患転帰のリスクや特定の治療法に対する奏効の可能性の予測に取り組むため、RISK試験において、診断時に採取された回腸粘膜生検からの遺伝子発現特徴に基づく新しい予後予測モデルを開発するために機械学習分類法を適用した、 その結果、特定の合併症を発症するリスクの高い小児患者や、抗腫瘍壊死因子α（抗TNFα）療法が奏効する可能性の高い患者を同定するための性能が向上した、コンパクトなバイオマーカー候補パネルが完成した。ベンチャー・フィランソロピー組織であるライフアークとの提携により、私たちはこれらの結果に基づく臨床用qPCR検査の開発に着手している30。

非侵襲的モニタリング
炎症と治癒をモニターする血液ベースの蛋白パネル検査は、CD39とUC用に開発されている40。Glycominds社が開発した新しい血中好中球マーカーのパネルであるUlcerative Colitis Response Indexは、生物学的製剤による治療を受けたUC患者の粘膜治癒を正確に検出した40。新しい医療機器は、非侵襲的モニタリングのさらなる機会を提供する。例えば、UC患者における炎症の継続的モニタリングのために現在評価中のウェアラブル炎症センサー41や、本号でPapaliaら（プレス中）42およびYauら（プレス中）43が述べているように、イメージングおよびサンプリングのための摂取可能なロボットカプセルなどである。

エビオーシスの回復
栄養吸収や病原体抵抗性における腸内細菌叢の役割は長年にわたってよく知られているが、特定の疾患、特にIBDのリスクや進行における個人の微生物叢組成の役割については、近年大きく進展している44。炎症性腸疾患の発症と進行は、マイクロバイオームの組成と機能の変化（ディスバイオーシス；図2）によって特徴付けられ、病原性免疫反応を引き起こす。実験モデルでは、微生物は大腸炎を誘発したり、改善したりする45,46。UCの寛解を誘導するための糞便由来微生物叢移植（FMT）の試験は、このコンセプトの臨床的な原理証明となる47,48。同時に、集中的なプロトコールや効果のばらつきなど、FMTの限界も示しており、より的を絞った、コントロールされた、患者に優しい介入の必要性を強調している46。

マイクロバイオームを標的とした介入によって、多くの重要な患者のニーズに対応できる可能性があり、特定のマイクロバイオーム因子の存在を検査することで、それらの因子を標的とした介入に反応する可能性の高い患者を特定する精密医療的アプローチの可能性がある。作用機序は抗炎症薬とは異なり、直交しているため、免疫抑制剤による寛解導入後の深い寛解の維持など、併用療法は有望である。さらに、袋炎49 や手術後の再発予防など、アンメットニーズにも対応できる可能性がある。51 慢性腹痛の治療の可能性も提唱されている。しかし、この分野への関心が高いにもかかわらず、抗生物質以外の微生物ベースの介入療法が臨床に進んだ例は、現在までに比較的少ない（図3；補足表1）。

抗炎症性コンソーシアム
一つのアプローチは、健康な個体から分離された細菌のコンソーシアムを移植し、胃腸（GI）管にコロニーを形成させ、安定的に生着させ、レシピエントのマイクロバイオームの生態系を変化させることによって、dysbioticでproinflammatoryなマイクロバイオームの全体的な構成を健康な状態にシフトさせることである（図4）。この点で最も進んだ2つのプログラムは、SER-287（Seres Therapeutics社）とVE-202（Vedanta Biosciences社）である。SER-287は、ドナーの糞便に由来する胞子画分製剤で、主にファーミキューテス属菌から構成されている。ファーミキューテス属菌は、UCでは枯渇している細菌の一群で、FMTの研究から、生理活性代謝産物の産生を介して粘膜のホメオスタシスに有益な効果を発揮すると予測されている52。軽度から中等度のUCを対象としたフェーズ1b試験では、ドナー菌の生着、マイクロバイオーム組成の変化、予備的な有効性が観察され、フェーズ2b試験に至ったが、有効性の評価項目には達しなかった。このコンソーシアムは、大腸における制御性T細胞（Treg）の極性化を誘導できる菌株のin vivoスクリーニングに基づいて構築された55, 56。

図4.
分化型MoAによるIBDの新たな治療標的の可能性。IBDの病態機序の多様性は、新規治療アプローチの可能性を示している。前臨床開発段階にある治療薬候補の例として、LBPが挙げられる。LBPは、病原微生物を脱コロニー化し、常在細菌叢を再増殖させることでユーバイオシスを回復させる。RvE1の補充とPAI-1の阻害は、腸細胞の増殖と粘膜治癒を誘導する。MLCK阻害剤は、MLCKのTJへの輸送を阻止し、バリアジャンクションの損傷を回避する。IgAでコートされた細菌由来の毒素に対する中和MAbもバリア障害を防ぐことができる。SPNS2の阻害剤は、炎症部位への白血球輸送を阻害する。BRD4とFbxo3の拮抗薬は炎症性メディエーターを抑制し、GCPIIの阻害薬は局所神経炎症シグナルを抑制する。線維化合併症の治療の可能性としては、中和抗TL1Aモノクローナル抗体やROCK阻害剤などがある。瘻管の組織再建と治癒を可能にするために、プログラム可能な生体高分子が開発中である。略語 BRD4、ブロモドメイン含有タンパク質4、GCPII、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、IBD、炎症性腸疾患、IgA、免疫グロビンA、LBP、ライブバイオセラピー製品、MAb、モノクローナル抗体； MLCK、ミオシン軽鎖キナーゼ、MoA、作用機序、PAI-1、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター-1、ROCK、rho-associated coiled-coil-containing protein kinase、RvE1、レゾルビンE1、TJ、タイトジャンクション。
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MoAが分化したIBDの新たな治療標的の可能性。IBDの病態メカニズムの多様性は、新たな治療アプローチの可能性を示している。前臨床開発段階にある治療薬候補の例としては、LBPが挙げられる。LBPは、病原微生物を脱コロニー化し、常在細菌叢を再増殖させることでユーバイオシスを回復させる。RvE1の補充とPAI-1の阻害は、腸細胞の増殖と粘膜治癒を誘導する。MLCK阻害剤は、MLCKのTJへの輸送を阻止し、バリアジャンクションの損傷を回避する。IgAでコートされた細菌由来の毒素に対する中和MAbもバリア障害を防ぐことができる。SPNS2の阻害剤は、炎症部位への白血球輸送を阻害する。BRD4とFbxo3の拮抗薬は炎症性メディエーターを抑制し、GCPIIの阻害薬は局所神経炎症シグナルを抑制する。線維化合併症の治療の可能性としては、中和抗TL1Aモノクローナル抗体やROCK阻害剤などがある。瘻管の組織再建と治癒を可能にするために、プログラム可能な生体高分子が開発中である。略語 BRD4、ブロモドメイン含有タンパク質4、GCPII、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、IBD、炎症性腸疾患、IgA、免疫グロビンA、LBP、ライブバイオセラピー製品、MAb、モノクローナル抗体； MLCK、ミオシン軽鎖キナーゼ、MoA、作用機序、PAI-1、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター-1、ROCK、Rho関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ、RvE1、レゾルビンE1、TJ、タイトジャンクション。

病原性細菌の脱コロニー化
IBDで増殖しすぎた病原性細菌を除菌することもアプローチの一つである。病原性細菌は、健常人では存在してもマイクロバイオームによって抑制されているが、IBDのようにマイクロバイオームが破壊されると病原性の状態に移行することがある58。IBD患者は、腸内環境の異常や炎症下で増殖する細菌による感染症のリスクが顕著に高まります。しかし、腸内環境の異常で増殖する既知の腸内病原菌に加えて、Clostridioides difficile（C. difficile）59のような腸内細菌科の病原菌に加え、付着性-侵入性大腸菌（AIEC）や肺炎桿菌（KP）のような特定の腸内細菌科の病原菌は、多くのIBD患者で増殖しており、炎症性腸内細菌異常症の悪化や粘膜の完全性への影響により、前臨床モデルで大腸炎を引き起こす可能性がある45,60。FMT試験では、複数の病原体の脱コロニー化（図4）が観察されており61 、治療コンソーシアムの開発を促している。Vedanta Biosciencesは、IBD Venturesの支援を受けて、特定の病原体に対する直接的な阻害効果を調べるin vitroスクリーニング、病原体誘発性大腸炎モデルを用いたin vivo試験、およびFMT試験から得られた知見を利用して、CDのための細菌コンソーシアム（生菌治療製品とも呼ばれる）を開発している（Fig. 溶菌性バクテリオファージのコンソーシアムは、バクテリオファージの狭い殺傷スペクトルと、従来の抗生物質が制限されている抗生物質耐性（63）を克服する能力を利用したもう一つのアプローチである。Intralytix社では、AIEC陽性CD患者を対象としたフェーズ1/2a試験で、AIECに対するファージ製剤を評価している。AIECキャリッジに対する介入の影響が評価され、層別化と薬力学の両方におけるマイクロバイオームバイオマーカーの可能性が示される60。最後に、AIECが腸壁に付着するために用いる細胞表面の病原性因子であるFimHの薬理学的阻害は有望なアプローチである。

細菌毒素の中和
毒素や代謝産物など、FimH以外の微生物由来因子をターゲットにすることも、IBD創薬にとってエキサイティングな方向性である。ベズロトクスマブ（Bezlotoxumab）は、微生物因子を標的とした初のFDA（米国食品医薬品局）認可の抗体治療薬で、C. difficileの毒素を中和し、消化器疾患における微生物由来毒素の中和の原理を証明した70-72。Artizan Biosciencesは、特定のIBDサブ集団における病原性IgA被覆微生物を同定するために、複数のIBD患者コホートにおいて、免疫原性細菌の標的分離と特性解析を可能にする技術である免疫グロビンA（IgA）シーケンシング73, 74を活用している。IBD Venturesの支援により、Artizan社はIgAで被覆された病原性細菌が分泌する毒素を中和する治療薬の開発も行っている（図4）。その他のマイクロバイオーム標的プログラムは補足表2に記載されている。

バリア完全性の回復と粘膜治癒
75、76 上皮細胞は、タイトジャンクション（TJ）およびアドヘレンスジャンクション（AJ）として知られるタンパク質構造によって結合しており、内腔内容物の漏出を制限する不浸透性シールを形成している77、 78 ゴブレット細胞は、ムチンを分泌して粘液層を作り、内腔細菌が組織内部に侵入するのを防ぐ79。

疾患活動性の程度にかかわらず、粘膜バリア機能障害による腸管透過性の亢進がIBDの生物学的特徴であり、発症、再発、合併症の予測因子であることが臨床的証拠によって示されている81。 -84 IBDにおける透過性の亢進と持続的な粘膜びらんにつながるバリア機能不全には、TJsとAJsの構造と機能の低下、杯細胞とムチンの産生低下、粘液層の減少、ディフェンシンの産生障害、上皮アポトーシスの亢進、炎症から増殖への移行障害などがある（図2）85-87。

生物学的製剤の使用と粘膜治癒の改善との間に正の相関があるにもかかわらず、おそらく炎症を制御する間接的な効果として、88粘膜の損傷は、見かけ上は臨床的に寛解している患者においても持続することがある。実際、粘膜治癒の達成は、不完全な治癒と比較して臨床転帰の改善につながることが示されている91,92。このような目標を念頭に置いて、バリア機能を直接回復させ粘膜治癒を誘導する新しい治療法が、現在いくつかのバイオテクノロジー企業や学術グループによって追求されている。脂質メディエーター、細胞増殖誘導剤、抗アポトーシス剤、TJとAJの修復など、有望なアプローチの例を以下に紹介する。

脂質メディエーター
Thetis Pharmaceuticals (TP)はIBD Venturesの支援を受けて、IBD治療薬TP-317を開発している。TP-317はレゾルビンE1（RvE1）を消化管に送達する。レゾルビンE1はオメガ3脂肪酸に由来する脂質で、明らかな免疫抑制を伴わずに炎症を解消し治癒を促進することにより粘膜の恒常性を回復させる内因性分子である93。 -95 上皮の増殖と修復を制御するプロスタグランジンE2は、粘膜修復のメディエーターとして現在注目されているもう一つの脂質標的である。Rodeo Therapeutics社（最近Amgen社に買収された）は、IBDにおける組織再生と粘膜の修復・治癒を誘導するために、独自の低分子15-PGDH阻害剤を開発した。

細胞増殖誘導薬および／または抗アポトーシス薬
グルカゴン様ペプチド2（GLP2）は、陰窩細胞の増殖を刺激し、アポトーシスを減少させ、バリア機能の亢進と炎症の抑制をもたらす。カリフォルニア生物医学研究所（California Institute for Biomedical Research）で開発された新規の長時間作用型GLP2受容体作動薬は、血漿中半減期がteduglutideと比較して10倍以上長く、in vivoでの有効性が優れている101。粘膜治癒の新たな標的はプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1（PAI-1）であり、凝固カスケードを制御する線溶のセリンプロテアーゼインヒビターである102。PAI-1活性の阻害は大腸炎と陰窩過形成を改善する103。103。クリーブランド・クリニックのThaddeus Stappenbeck博士らは、当財団の研究チームと共同で、IBD治療のための、新規で強力な、腸管に制限されたPAI-1阻害剤を開発している（図4）。

AJとTJの回復
104,105。C1orf106は、タンパク質輸送の制御因子であるシトヘシン-1,106のユビキチン化と分解の制御を介してAJの安定性を促進することにより、バリア機能を維持している。106。CDでアップレギュレートされるミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）は、もう一つの潜在的標的である。MLCKは腸上皮TJの中心的な調節因子であり、TNFαによるバリア機能障害のメディエーターとして提案されている109。他の生物学的プロセスに必要なキナーゼ活性を維持したまま、MLCKのTJへの移行を阻害し、バリア機能を回復させる新規低分子化合物（Divertin）が合理的に設計されている（図4）110。

バリア機能と創傷治癒の直接的な回復に焦点を当てた努力は、エキサイティングな進歩をもたらしており、臨床段階の製品へのさらなる開発を検討する価値がある。現在、免疫調節作用の結果としての間接的な粘膜治癒とは対照的に、バリア機能の直接的な回復や創傷治癒に関連するMoAsを標的とする薬剤の有効性を評価する臨床試験のパイプラインは、まだ乏しい。過去5年間に開始された第2相および第3相臨床試験のうち、バリア完全性の回復を直接標的とした臨床試験はわずか4件であり、75件の抗炎症性臨床試験と対照的である（図3；補足表1）。バリア完全性に着目することは薬剤開発にとってメリットがあるが、内視鏡的治癒に加えてバリア透過性の指標をエンドポイントとして用いるべきか112、バリア完全性治療が単独治療として有効か、他の治療と併用すべきか113など、臨床開発上の課題に対処する必要がある。 -115結論として、バリア機能障害は、IBDにおける内腔抗原の細胞外移行と慢性炎症の誘発につながる主要な根本的欠陥である可能性が実験的および臨床的証拠から示唆されているが（図2）、このMoAを用いた治療法は、深い寛解を誘導し、疾患の進行を回避するための正真正銘の疾患修飾治療となるのだろうか？

抗炎症薬の改善
現在市販されている抗炎症薬は、IBDの治療に大きな進歩をもたらしたが、まだ改善の余地は残されている。ここでは、既存の抗炎症薬に対する効果の欠如や消失、安全性が改善された効果的な疾患修飾薬の不足など、アンメットニーズに対応しうる次世代の抗炎症薬について述べる。また、確立されたMoAに基づく改良型抗炎症薬を提供しうる薬物送達の革新については、Targeted Drug Deliveryのセクションで論じている。IBDのための低分子抗炎症薬の発見については、Zhouら（インプレス）により、本号でさらに詳しくレビューされている116。

サイトカインの中和と補充
抗サイトカインモノクローナル抗体は、IBDを含む様々な炎症性疾患に使用されている。いくつかのグループは、さらなる炎症性サイトカインを標的としている。これらの標的は、IBD以外の疾患や疾患モデルからのデータも含め、発表された文献によって裏付けられており、他の文献で詳細に検討されている118。 -121 インターロイキン(IL)17の中和は、他の炎症性疾患では強い有効性を示したが、IBDの臨床試験では転帰を悪化させた。122 このメカニズムはまだ不明であるが、サイトカインの抑制は予期せぬ結果をもたらす可能性があり、複数の炎症性疾患に共通するにもかかわらず、それらは別個の疾患であることを再認識させる重要な知見である。127,128免疫調節性サイトカインを補充することは、概念的にはIBDにとって魅力的であるが、この分野での努力は、多面的な作用のためか、まだ成功していない129。重要な開発努力は、IL-10,130-132トランスフォーミング増殖因子β,133,134および上皮の完全性を回復させるIL-22に集中している。

JAK阻害
生物学的製剤に反応しないことから、複数のサイトカインシグナル伝達経路を一度に阻害できる抗炎症薬の開発が理論的に正当化される。IBDに対して、慢性的な使用には適さないステロイド剤を除いて、この説明に当てはまる治療薬として承認されているのは、経口JAK阻害剤であるトファシチニブのみである。最適な有効性を得るためには投与量136が制限される可能性があり、安全性に懸念があることから137,138、様々な次世代JAK阻害薬が開発中である。これらの薬剤は、JAKファミリーメンバーに対する選択性の向上や腸管内への投与制限など、さまざまな点でトファシチニブの改良を目指している116。JAK阻害剤と同様に、Koutif TherapeuticsがIBD Venturesの支援を受けて開発中の薬剤のようなE3ユビキチンリガーゼFbxo3の阻害剤も、TNF受容体関連因子タンパク質の分解に影響を与えることで、サイトカインシグナル伝達に関与する別のシグナル伝達経路を阻害する（図4）139,140。例えば、ブロモドメインとエクスターターミナルモチーフ（BET）タンパク質の様々な阻害剤が開発されており、炎症を制御する可能性を示している141。しかし、毒性と限られた効能しかないため、テキサス大学の研究者らは、IBD Venturesの支援を受けて、選択性と効力を改善したBETファミリーメンバーであるブロモドメイン含有タンパク質4の次世代阻害剤を開発した（図4）142,143。

白血球輸送阻害剤
特異的な炎症シグナル分子や炎症シグナルカスケードを標的とする以外の方法として、炎症の白血球輸送の側面に焦点を当てた様々なアプローチがある。146 白血球輸送の生物学におけるインテグリンの役割はよく報告されており、このカテゴリーで承認されている治療薬であるvedolizumab（α4β7インテグリンに結合する）に加えて、いくつかの潜在的な標的を提供している。インテグリンは十分に有効な治療標的であるが147,148 、最近、いくつかのインテグリンプログラムが終了している。その中には、エトロリズマブは有効性が限定的であったため149 、オンタマリマブはフェーズ3150-153 まで進行したが、商業的理由で終了した154 。ontamalimabの第3相試験の資産は、IBD Plexusを通じて研究コミュニティーに提供されている155。改良型インテグリン標的治療薬の開発努力は、シグナル伝達経路の異なる要素を追求したり、経口投与を可能にする低分子の利用など、既存製品の改良を追求したりすることができる116,156。

承認された薬剤が白血球輸送を標的としているもう一つの顕著な経路は、スフィンゴシン1-リン酸（S1P）シグナル伝達経路であり、他の適応症で承認された薬剤がいくつかあり、最近、中等度から重度のUCの治療薬としてFDAに承認されたオザニモドもある116。S1Pシグナル伝達を標的とする次世代戦略には、IBD Venturesの支援を受けているニューヨーク大学の研究者らによる、心血管系の副作用を避けるために、リンパ液中のS1P勾配には寄与するが血液中のS1P勾配には寄与しないS1Pトランスポーターであるスフィンゴ糖脂質トランスポーター2（SPNS2）を標的とする取り組みがある（図4）157,158。ケモカインがその例で、ケモカイン受容体9型やCXC4ケモカイン受容体4型などがある。

Tregの調節
Tregは免疫恒常性の維持に重要な役割を果たしていると認識されており、その機能不全がIBDの一因であると考えられている。したがって、Tregの活性や機能を回復させることが重要な注目を集めている。 -治療域を改善するために、複数のグループがTreg特異性を高めたIL-2模倣薬を開発している164,167-169。抗原特異的免疫寛容の誘導は、疾患の病因に対処し、広範な免疫抑制を回避する、より標的を絞った介入の可能性がある。

神経調節療法と行動療法
根底にある生物学的メカニズムはまだ完全には解明されていないが177 、複数のエビデンスから、このようなプロセスを標的とすることが、IBDにおける効果的かつメカニズム的に差別化された治療戦略である可能性が示されている178 。この戦略には、薬理学的介入だけでなく、特定のニューロンまたはニューロンプロセスを刺激または阻害するために新しい医療機器を使用する「生体電子医学」179 も含まれる。認知行動療法(CBT)のようなモダリティもまた、IBDにおける慢性疼痛やその他のネガティブな転帰のリスクを増大させる中枢性感作のような病理学的脳プロセスをコントロールする力を患者に与える大きな可能性を持っている。

腸における神経炎症シグナルの調節
局所神経膠細胞回路は炎症因子に非常に敏感であり、炎症が収まった後でも、炎症を持続させたり、慢性的な内臓痛や運動障害を引き起こしたりする。グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII(GCPII)はグルタミン酸作動性興奮性神経伝達の調節因子であり、神経炎症性疾患の治療標的として広く研究されている。治療作用の具体的な細胞メカニズムはまだ研究中であり、上皮と神経膠の両プロセスが関与している可能性があるが、IBDにおける異常な神経細胞の興奮を直接抑制する可能性は、高度に分化したエキサイティングなアプローチである（図4）。

自律神経機能の調節
自律神経系は局所および全身の免疫反応を制御している。迷走神経のような特定の自律神経経路の調節は、全身的な作用あるいは特定の解剖学的部位を標的とすることにより、炎症やその他の消化器病態を調節する可能性があるため、大きな注目を集めている。この点では、頸迷走神経の刺激が最も広く研究されている。迷走神経刺激（VNS）は、免疫反応を調節する内因性脾回路であるコリン作動性抗炎症反射を誘発する。SetPoint Medical社が開発した頸部迷走神経刺激インプラントは、治療抵抗性の関節リウマチ患者186や生物学的製剤抵抗性のCD患者において安全性と有効性が評価されており、VNSは疾患活動性と炎症マーカーを低下させた187。頸部VNSや一般的な外科的インプラントは、安全性に問題があり、IBDの他の治療法の中では比較的侵襲的である。GE Researchや他のグループが提唱しているように、超音波を含め、より標的を絞り、侵襲性の低い神経調節を可能にするモダリティは、このアプローチの魅力を拡大する可能性がある188,193,194。

行動療法
行動療法を含む包括的で全人的なケアを提供することが、IBDの転帰を改善する可能性があることはコンセンサスとなっている12,196。特に、CBTはIBD患者のQOLを改善する可能性があり197 、臨床的に検証されたデジタルヘルス製品は、そのような介入を提供するのに役立つ可能性がある。例えば、Mahana Therapeutics社は最近、IBSに有効であることが示された遠隔医療CBTプロトコルを提供することにより、IBS症状の重症度を軽減することを目的とした処方箋のみのデジタル治療（PDT）を販売するFDAの認可を受けた198。

合併症の管理
合併症の抑制
生物学的製剤は狭窄に限定的な影響しか与えない可能性があり23、これは生物学的製剤の導入以来、CDの手術率が劇的に低下していないという事実に示されている。このような課題にもかかわらず、この分野は急速に進歩している。

腫瘍壊死因子様サイトカイン1A（TL1A）は、免疫、上皮線維芽細胞の機能を制御するサイトカインであり、遺伝的変異体はTL1Aの発現202を増加させ、CD狭窄のリスクを増加させる202-205。Cedars-Sinaiの研究者らは、TL1Aの発現が狭窄形成を促進すること206,207、および中和抗体が前臨床モデルにおいて線維化を改善することを示した208,209。TL1A中和抗体は、ファイザーとプロメテウス・バイオサイエンシズの2社がIBDを対象に臨床開発中であり、211社はこのプログラムのコンパニオン診断薬も開発中である。ブロモドメイン含有タンパク質4（「抗炎症薬の改善」のセクション）も、他の組織における病原性組織リモデリングに関与していることから、研究が進められている141。

機械的ストレスや分泌シグナルによる筋線維芽細胞の刺激は、狭窄発症のもう一つの重要な原動力であると考えられている；したがって、このプロセスを阻害することは、潜在的な治療メカニズムである212。Rho関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ（ROCKs）は、これらのプロセスの重要なメディエーターであるが、これらのキナーゼの全身的阻害は毒性があるため、RedX Pharma社を含むいくつかのグループは、狭窄の予防と治療のために、腸管に制限されたROCK阻害剤の開発と評価を行っており（図4）、有望な前臨床試験結果が報告されている212-214。

貫通合併症
瘻孔が形成されたら、積極的な抗炎症療法が重要であるが、一般的には手術も必要である。間葉系幹細胞（MSC）の局所適用が、肛門周囲の瘻孔治癒をサポートするために、専門的な臨床の場で広く研究されている215。216,217。Ossium社やMesoblast社など複数の企業が、瘻孔形成性CDやその他のIBDの適応症に対して、拡張性の向上、コストの削減、より正確な生物学的活性218,219が期待できる細胞療法を開発中である220,221。

肛門周囲瘻における重要な課題のひとつは、肛門括約筋の損傷を避けつつ、組織の新生と治癒をサポートしながら、瘻管を迅速かつ持続的に閉鎖することである。パリを拠点とする新興企業Tissium社は、光活性化バイオポリマーとカテーテル技術の多用途セットを開発し222-225、2020年に心臓欠損を修復するシーラント送達デバイスのCEマークと治験機器適用除外を取得した。IBD Venturesの支援により、Tissiumはこのプラットフォームを応用して、瘻孔の治癒を促進するプログラム可能なバイオポリマーベースの改良型シーラントを開発している（図4）。

標的薬物送達
現在承認されている薬剤や開発中の治療薬候補の多くは、消化管では有効であるが、全身曝露による副作用がある。腸管を標的としたアプローチでは、全身への曝露が制限されるため、副作用が少なくなり、投与回数を減らすことで患者の服薬アドヒアランスを改善できる可能性がある。この目標に向けて、長年にわたって腸管ターゲティングの様々なアプローチが開発され、実施されてきた226。

標的化製剤
胃の過酷な条件下での分解を制限するpH感受性の保護層でコーティングされた薬理学的有効成分（API）の経口製剤は、長年にわたって採用されており、現在も進化を続けている227。230,231 ハイドロゲルも、生理的トリガーによる原薬送達の可能性を秘めた製剤の一種である。例えば、Intact Pharma社が開発中の浣腸製剤は、室温では液体であるが、体温に温められるとゲル化し、標準的な液体浣腸よりも薬物曝露が改善され、漏れが少なくなる232。同様に、Alivio Therapeutics社が開発中のハイドロゲルは、炎症部位に優先的に結合し、炎症関連酵素の存在下で薬物を放出し、炎症部位への薬物曝露を特異的に標的化するために使用することができる。

標的分子
腸管ターゲティングのもう一つのアプローチは、キメラ分子を選択した場所に誘導する役割を果たすキャリア分子にAPIを化学的に結合させることである。特殊な輸送を可能にする天然に存在する分子モチーフは、ここで興味深い選択肢となる。Applied Molecular Transport社は、高分子を細菌タンパク質の断片に結合させ、腸上皮細胞バリアを通過して大腸固有層まで高分子を送達した132。二重特異性抗体や抗体-薬物複合体のようなデザイナーズ担体分子も選択肢の一つであり、理論的には、Cluster of Differentiation 11aや粘膜血管アドレシン細胞接着分子1（MAdCAM-1）のような炎症や特定の組織に関連するエピトープを標的とすることができる234,235。例えば、腸内細菌がスルファサラジンやオルサラジンを切断して5-アミノサリチル酸（5-ASA）を放出するときのように、低分子を担体に結合させることで、腸内細菌叢に存在する酵素がAPIを生物学的に活性化して放出することができる236。

薬物送達デバイス
これらの技術に加えて、薬剤を腸に特異的に送達することを目的としたさまざまなデバイスが開発中である。摂取可能なカプセルは直感的な魅力があるが、正確で標的を絞った放出を自動化し、十分な投与量を送達する一方で、カプセルを患者に受け入れられる大きさに抑えることは技術的に困難であった。カプセルの放出部位を特定するために、pHの変化、通過時間の計算、解剖学的ランドマークの光学的検出など、いくつかの技術が採用されてきた。Progenity社と共同研究者は、動物モデルにおいて、上部消化管吸収をバイパスして盲腸にトファシチニブを直接投与することで治療域を改善できることを実証し、盲腸の光学的特徴を認識して薬物放出を誘発するロボットカプセルを開発した。IBD Ventures社の支援により、UCにおけるこの新規薬物送達デバイスのヒト初試験が実施される予定である240。

あるAPIを腸に局在させるための最良の解決策は、APIの特性と治療作用部位によって異なる。どの程度の腸管制限が必要か？原薬を腸管組織のどの部位に投与する必要があるか（腸管内腔、潰瘍床、固有層など）。原薬の化学的性質は様々なリンカーや局在部位とどのように相互作用するか？どの程度の量のAPIを経時的に送達する必要があるのか？また、腸管ターゲティングのほとんどの研究は健康な組織で行われており、観察される腸管制限の程度に影響を与える点で炎症組織とは異なる可能性があることに注意することが重要である。腸管制限にアプローチする選択肢の増加は、IBD治療薬開発の分野全体に広く付加価値を与える可能性を持つ、非常に有望な発展である。

結論
複数の慢性炎症性疾患領域で使用されているブロックバスター的抗炎症薬は、過去数十年にわたりIBDの患者ケアを大きく改善してきた。これらの薬剤は免疫系の機能に関する基礎研究から生まれ、その使用は慢性炎症とその治療に対する様々なアプローチのリスクとベネフィットに対する理解を深めることに貢献した。炎症と免疫の解明が進み続けることで、複数の慢性炎症性疾患に対して適用可能な薬剤の機会が生まれ続けるであろう。

しかし、抗炎症薬の効果が "頭打ち "になり、IBD患者の半数以上が代替療法や併用療法を必要としていることが明らかになっている。そのため、疾患特異的な病態機序を標的とした治療薬の開発が必要とされている。本総説では、CDおよびUCに関連する新規の疾患特異的機序に対処する豊富な革新的治験薬と、より的確な治療アプローチを可能にする可能性を秘めた新規治療法、診断ツール、機器の数々を紹介する。学術界、バイオテクノロジー企業、製薬企業の研究者が、新規でインパクトのある製品を臨床に向けて前進させるために、これらの新しいアプローチの重要性を認識することは極めて重要である。

精密医療と併用療法のアプローチによるこれらの技術革新は、患者のケアに再び革命をもたらし、現在の治療法ではニーズを満たせない患者の生活を大きく改善する大きな可能性を秘めている。

謝辞
本増刊号の編集者であるSonia Friedman、Ben Blass、Fabio Cominelliの編集努力と本総説の投稿依頼に感謝する。本号の企画に参加してくれたOrna Ehrlichに感謝する。また、クローン病・大腸炎財団のポートフォリオプロジェクトの選定を指導したIBDベンチャーズ審査委員会のメンバー、IBDベンチャーズプログラムを寛大に支援するIBDベンチャーズ評議会のメンバー、本号に原稿を寄稿していただいた著者、セルジーン、ブリストル・マイヤーズ スクイブ、武田薬品、PathAI、リリーから寛大な支援を受けたIBD Innovate会議シリーズに参加した発表者に感謝する。

資金提供
発表なし。

サプリメントのスポンサー
本サプリメントはクローン病・大腸炎財団の後援を受けた。

利益相反
すべての著者は、クローン病・大腸炎財団が、この原稿で取り上げたいくつかの企業や学術グループに対し、その製品機会を促進するために、部分的な財政支援を行っているか、現在行っていることを表明する。企業には以下が含まれる： PredictImmune社、Glycominds社、Vedanta社、Artizan社、Koutif Therapeutics社、Tissium社、Progenity社。学術機関 クリーブランド・クリニック、ニューヨーク大学、ジョンズ・ホプキンス大学、テキサス大学医学部。

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