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オリジナル研究論文
Front. 微生物学、2024年2月26日
Sec.脊椎動物の消化器系における微生物
第15巻-2024年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1354989
この論文は次の研究テーマの一部です。
データ駆動型アプローチによるヒト微生物叢と複雑な疾患との広範なつながりと緊密な相互作用を解き明かす、第2巻
全25記事を見る
インフルエンザ-亜急性甲状腺炎-甲状腺機能低下症」のクリニカルパスにおけるデフルビレア科の腸内細菌叢の因果関係

https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2024.1354989/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FCIMB_XXXXXXXX_auto-dlvrit

\Xin Zhang,&&x;Xin Zhang
1,2
†
Pei-Heng Li&#x;Pei-Heng Li
3
†
Dongyue Wang&#x;Dongyue Wang
4
†
ハンコン・リーハンコン・リー
3
Xiangyu KongXiangyu Kong
3
Gongshuang ZhangGongshuang Zhang
3
ユエ・チャオYue Zhao
3
ジェイエ・リウJiaye Liu
3
ウー・ウェンシュアンWenshuang Wu
3
ユウェイ・チャン
ユウェイ・チャン
5,6
*
李 志輝
李志輝
3
*
ハン・ルオ
ハン・ルオ
3,7
*
1中国・成都、四川大学西中病院がんセンター放射線腫瘍科
2四川大学西中央病院癌センター生体療法科、中国、成都
3四川大学西中国病院総合外科学科甲状腺外科、中国四川省成都市
4中国四川省成都市、四川大学華西病院眼科
5中国・成都、四川大学華西病院内分泌代謝科
6中国・成都、四川大学華西病院糖尿病・代謝研究センター
7中国四川省成都市四川大学西中国病院臨床検査科／臨床検査医学研究センター
はじめに 甲状腺機能低下症は腸内細菌叢に影響されることがわかっている。しかし、腸内細菌叢のどの分類群がこの機能に重要な役割を果たしているかはまだ不明である。甲状腺機能低下症に影響を及ぼす重要な細菌を同定し、どのようなメカニズムで甲状腺機能低下症に影響を及ぼすのかを明らかにすることは、特定の臨床経路を通じた甲状腺機能低下症の予防に役立つであろう。

材料と方法 研究Aでは、35科130属の腸内細菌叢を曝露対象として、甲状腺機能低下症をアウトカムとした。甲状腺機能低下症に対する腸内細菌叢の因果関係は、2標本のメンデルランダム化により推定した。2つの分類レベルの結果を組み合わせて、重要な分類群を選択し、研究Bでは、一般に認められている甲状腺機能低下症の複数の原因およびその上流因子との因果関係を調査する。潜在的なメカニズムを検証し明らかにするために、関連遺伝子と相互作用する転写因子の濃縮解析を行った。

結果 研究Aでは、Defluviitaleaceae（OR：0.043、95％CI：0.005-0.363、P＝0.018）/Defluviitaleaceae_UCG_011（OR：0.385、95％CI：0.172-0.865、P＝0.021）は、両分類群において甲状腺機能低下症と有意な因果関係が認められた。研究Bでは、Defluviitaleaceae科とDefluviitaleaceae_UCG_011属が甲状腺炎の減少と因果関係を示した（Family： OR：0.174、95％CI：0.046-0.653、P＝0.029；属名： OR：0.139、95％CI：0.029-0.664、P＝0.043）、亜急性甲状腺炎の減少（Family： OR：0.028、95％CI：0.004-0.213、P＝0.007；属名： OR：0.018、95％CI：0.002-0.194、P＝0.013）、インフルエンザの減少（家族： OR：0.818、95％CI：0.676-0.989、P = 0.038；属名： OR：0.792、95％CI：0.644-0.974、P＝0.027）、抗インフルエンザH3N2 IgG値の上昇（Family： OR：1.934、95％CI：1.123-3.332、P＝0.017；属名： 遺伝子：OR：1.675、95％CI：0.953-2.943、P＝0.073）。濃縮解析の結果は、所見や示唆された可能性のあるメカニズムと一致している。

結論 腸内細菌叢のデフルエンザ菌は、「インフルエンザ-亜急性甲状腺炎-甲状腺機能低下症」の臨床経路を因果的に阻害する可能性を示し、インフルエンザ、亜急性甲状腺炎、甲状腺機能低下症を予防するプロバイオティクスとして機能する可能性がある。

図抄録
www.frontiersin.org
グラフィカルアブストラクト 本研究は、腸内細菌叢中のDefluviitaleaceaeが、"インフルエンザ-亜急性甲状腺炎-甲状腺機能低下症 "の臨床経路を因果的に阻害する可能性を示すことを示している。

はじめに
甲状腺機能低下症は甲状腺ホルモン欠乏症と定義される。甲状腺機能低下症の有病率は約3％～7％である（Hollowellら、2002；Garmendia Madariagaら、2014）。患者は、疲労、無気力、寒冷不耐性、体重増加、便秘、声の変化、皮膚の乾燥に悩まされる。臨床症状は、生命を脅かす状態から全く症状のないものまで様々である（Chakerら、2017年）。甲状腺機能低下症は、冠動脈疾患や心不全などの心臓疾患と関連し、死亡率が高くなることも分かっている（Vanhaelstら、1967；Rodondiら、2010；Gencerら、2012）。甲状腺機能低下症は、原発性甲状腺機能低下症、中枢性甲状腺機能低下症、末梢性甲状腺機能低下症に分類することができます。その中でも、慢性自己免疫性甲状腺炎や亜急性甲状腺炎などの甲状腺炎が一般的な原因である(Chakerら、2017年)。甲状腺機能低下症の標準的な治療は、レボチロキシンによる甲状腺ホルモン補充療法である。しかし、治療後にQOLが改善しない患者もいる（Hegedüsら、2022年）。したがって、甲状腺機能低下症の原因を理解し、甲状腺機能低下症を予防・治療するための潜在的治療法を特定することが重要である。

ヒトの腸内細菌叢は、細菌、真菌、ウイルス、古細菌を含む何兆もの微生物から構成されている（Eckburgら、2005年）。腸内細菌叢は、人体に不可欠な構成要素として、栄養素の消化、いくつかの薬物の代謝、宿主免疫系の発達に関与しており、これらは人体の恒常性維持にとって極めて重要である（Round and Mazmanian, 2009; Dodd et al.） 16S rRNA遺伝子とメタゲノム配列決定の発展により、微生物叢とヒトの相互作用に関する研究は新たな時代へと突入した（Gill et al., 2006; Qin et al., 2010）。腸内細菌叢と消化器疾患、精神疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患などの疾患との関係を探る研究が数多く行われている（Tlaskalová-Hogenováら、2011；Chenら、2016；Vitaleら、2021）。腸内細菌叢と甲状腺疾患との関連を「甲状腺-腸軸」の概念とともに示した研究もある（Lernerら、2017；Fröhlich and Wahl、2019；Jiangら、2022；Viriliら、2023）。しかし、微生物叢の変化が甲状腺疾患の原因であるかどうかは断定できない。メンデルランダム化（MR）を利用すれば、曝露と転帰の因果関係を確認することができる。従来の観察研究と比較して、MRは遺伝的変異を利用して因果関係を推測するため、より信頼性が高い（Yaoら、2022年）。

本研究は、甲状腺機能低下症に対する腸内細菌叢の因果関係を明らかにし、スクリーニングされた微生物叢の分類群が甲状腺機能低下症をどのように引き起こすかをさらに探求することを目的としている。

材料と方法
研究デザイン
本研究は、甲状腺機能低下症に対する腸内細菌叢の因果関係を明らかにし、スクリーニングした微生物叢の分類群がどのような経路で甲状腺機能低下症を引き起こすかをさらに探索することを目的とする。MR解析（Burgess and Thompson, 2021）を用いて、微生物叢と甲状腺機能低下症に至る臨床的経路のステップとの因果関係のエビデンスを提供する。

研究Aは、甲状腺機能低下症と因果関係のある腸内細菌叢の潜在的分類群をスクリーニングするようにデザインされている（図1A）。研究Aでは、甲状腺機能低下症の発生に因果関係を持ちうる腸内細菌叢の2つの科と属を調査する。多重比較の厳密な補正は甲状腺機能低下症と因果関係のある潜在的な分類群を無視する可能性があるため、研究Aでは多重検定を行っていない。最初の基準は、科と属の両方のレベルで有意であることで、選択された微生物叢の結果の頑健性と信頼性を高めることができる。潜在的に価値のある微生物群を誤って除去する可能性はあるが、連続した結果をより正しくすることができる。2つ目の基準は、複数のMR法で検証することである。各MR法にはそれぞれの強みがある。より多くのMR法で有意な結果が得られれば、逐次分析はより信頼できるものになる。第三の基準は、プロバイオティクスと有害微生物叢が同時にスクリーニングされた場合、プロバイオティクスが最終的なターゲット候補として選択されることである。細菌を対象とするよりも、細菌を対象とする方がより簡単で経済的であるため、得られた知見はより高い臨床的価値を持つことになる。スクリーニングされた腸内細菌叢の主要な分類群は、より具体的なメカニズムを明らかにするために研究Bで使用される。

図1
www.frontiersin.org
図1（A）腸内細菌叢と甲状腺機能低下症の因果関係を調べた研究Aのフローチャート、（B）Defluviitaleaceae科とDefluviitaleaceae_UCG_011属が甲状腺機能低下症の要因にどのように影響するかを調べた研究Bのフローチャート。

研究Bでは、スクリーニングした "key taxon "を用いて、甲状腺機能低下症の既知の原因因子と因果関係があるかどうかをMR解析で調べる（図1B）。次に、前者の既知の原因因子をさらに調べ、因果的に影響を受ける臨床経路を同定する。既知の臨床経路の各ステップにおいて「キー分類群」の線形因果効果を確認することにより、同定された腸内細菌叢の分類群の応用可能性を証明することができる。

データソース
本研究で使用したデータはすべて、ゲノムワイド関連研究（GWAS）の要約レベルのデータである。すべてのデータの出典を補足表S1にまとめた。

腸内細菌叢のデータは、Kurilshikovら(2021)によって提供されたMiBioGenデータベース(https://mibiogen.gcc.rug.nl/)から入手可能である。これらの腸内細菌叢の包括的なGWASデータは、24のコホートから18,340人のプールから収集された。最終的に165分類群（35科130属を含む）のデータが本研究で使用されている。測定方法の詳細については、Kurilshikovら（2021年）が以前に発表した研究を参照されたい。補足表S2に、本研究で使用した腸内細菌叢の全分類群を示す（「曝露」の欄）。

糞便サンプルは18,340人から採取され、その大半はヨーロッパ人で年齢の中央値は約55歳である。各コホートから糞便サンプルを採取した後、DNA精製キットを用いてDNAを抽出した。DNA配列決定にはほとんどのコホートでMiSeq技術が使用されたが、1つのコホートではHiSeq2500技術が使用された。コホート間で16S rRNA遺伝子のドメインが異なるため、著者は分類学的分類のためにリードをSILVAリボソームRNAデータベースに直接マッピングした。各分類レベルで0.8のカットオフ事後確率を適用し、リードをそれぞれの分類群に割り当てた。このカットオフ事後確率は、各分類レベルで独立に評価した。各コホート内のサンプルの10%以上に存在する分類群のみが残された。マルチコホートの量的形質遺伝子の包括的なマッピングのために、研究全体の基準は、最小3,000サンプルの有効サンプルサイズと、少なくとも3つのコホートでの存在であった。コホートの一塩基多型（SNP）パネルは主にIlluminaとAffymetrixから提供された。品質管理後、異なる分類群のいずれかと強く関連するSNP（P < 0.0001）、および対応する位置、対立遺伝子、回帰結果、サンプルサイズが記録され、本研究で使用したMiBioGenデータベースにアップロードされた。

結果変数はすべて、ブリストル大学によって構築されたIEU OpenGWASプロジェクト（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）から収集されたもので、複数のデータベースから要約レベルのGWASデータが含まれている。例えば、研究Aの結果変数である甲状腺機能低下症は、UK Biobankに由来するが、IEU OpenGWASプロジェクトからダウンロードしたものである。

甲状腺機能低下症の要因の研究では、甲状腺機能低下症を自己免疫性甲状腺機能低下症や薬や他の外因性要因による甲状腺機能低下症などのサブタイプに分類しているため、大部分のデータはヘルシンキ大学が構築したFinnGenデータベースから得ている。しかし、亜急性甲状腺炎に関連する感染変数の探索では、FinnGenデータベースにはコクサッキーウイルスとアデノウイルスに関するデータはない。その代わりに、Sunら（2018）が提供するコクサッキーウイルスとアデノウイルス受容体の要約レベルのGWASデータを使用している。詳細は各ソースデータベースで確認できる（補足表S1）。

年）。
機器変数（IV）の選択は、P値閾値と連鎖不平衡（LD）クランピングを用いたMR解析の標準化されたプロセスに従って行われる。IVとして適切な数の遺伝的変異を取得し、腸内細菌叢の各分類群に強く関連するIVを保持するために、有意な閾値は最終的に1×10-5に設定され、これは腸内細菌叢の多くの高品質なMR研究でも一般的な閾値である（Li et al.） 次に、r2 < 0.001の閾値と10,000 kbの最大距離を用いて、LDを持つSNPも除去される。最終的に、165の細菌形質に関連する2,105の独立したSNPがIVとして同定される。

ー メンデルランダム化解析法
(1)IVsは腸内細菌叢の分類群と強く関連していること、(2)IVsは結果変数に影響を及ぼす交絡因子から独立していること、(3)IVsは代替経路を経由せず、曝露のみを通じて結果変数に影響を及ぼすこと。最初の仮定はSNPsの選択において満たされ、最後の2つはpleiotropy検定によって評価される。

この研究では、5つのMR分析法、すなわち、逆分散重み付け（IVW）、MRエッガー、重み付け中央値、重み付け最頻値、単純中央値が使用されている。IVWは最も統計的検出力の高い方法であるが、水平方向のpleiotropyがある場合には偏りがある。逆に、MR Egger法は水平プリオトロピーに頑健である。重み付き中央値法は、IVWよりも外れ値に強く、異質性検定で有意な結果が得られた場合に有用です。加重最頻値法と単純中央値法は、加重中央値法を補足するものである。したがって、MR分析の主な手法は、水平方向の多質性や異質性が認められない場合はIVW法、水平方向の多質性が認められる場合はMR Egger法、異質性は認められるが水平方向の多質性は認められない場合は加重中央値法となります（Burgess and Thompson, 2021）。補足資料には、これらのMRの分析手法のより詳細な紹介と、手法選択の方法と根拠が記載されています。

MR分析は、メンデルの遺伝の法則と道具変数推定法に依存しており、未観測の交絡が存在しても因果効果を計算できるように設計されている（Sanderson et al.） 潜在的な交絡因子に対処するためには、異質性と多面性を推定し、ロバストMR法の選択に使用しなければならない。異質性とは、SNP特異的な因果推定値の差や外れ値のことである。本研究では異質性を評価するためにコクランQ統計量を計算し、これは全体のIVW推定値からのSNP特異的因果推定値の二乗距離の重み付き合計である。pleiotropyという用語は、"horizontal pleiotropy "と互換的に使われることがあり、"mediation "は "vertical pleiotropy "と呼ばれることがある。水平pleiotropyは、IVが暴露だけでなく共変量を通して結果に影響する可能性があることを示し、垂直pleiotropyは、暴露が共変量を通して結果に影響することを示します。水平pleiotropyはMR Egger法で検出され、水平pleiotropyはロバストでも検出される。

さらに、因果推定値の信頼性、安定性、頑健性を評価するために、leave-one-out法による感度分析を行い、特に、結果が個々のSNPによって不釣り合いに影響を受けていないかどうかを調査した。すべての解析の計算は、R（バージョン4.2.2）上の "TwoSampleMR "パッケージ（バージョン0.5.6）を用いて行われた。MR解析の結果は、オッズ比（OR）と信頼区間（CI）で示した。P＜0.05以下の有意水準で、因果関係があるかもしれないと結論づけることができる。

濃縮解析による関連メカニズムの探索
臨床転帰のMR解析では分子メカニズムは明らかにならないため、主要な分類群IVの濃縮解析を試みた。

まず、米国国立衛生研究所が提供する一塩基多型データベース（dbSNP）を利用して、IVsの関連遺伝子を決定した（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）。次に、米国国立衛生研究所が提供するdatabase for annotation, visualization and integrated discovery (DAVID)として知られるツールを用いて、疾患のアノテーションカテゴリー(Genetic Association Disease Databaseより)と遺伝子オントロジー(Huang and Sherman, 2009; Sherman et al., 2022)を用いた遺伝子濃縮解析を行った(https://david.ncifcrf.gov/)。デフォルトの閾値はP < 0.1、count >2である。

Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)パスウェイの濃縮解析を試みたが、有意な結果は得られなかった。別の方法として、IV関連遺伝子の産物と相互作用する転写因子遺伝子をまず調べ、間接的に関連する可能性のある分子経路を探索した。また、相互作用する転写因子をDAVIDツールを用いて調べた。次に、同定された転写因子を用いてKEGGパスウェイの濃縮解析を再度行い、関連する可能性のある分子パスウェイを確認した（これらの間接的な結果は示唆的なものであり、検出力がはるかに弱いことは注目に値する）。

結果
研究A：甲状腺機能低下症に対する腸内細菌叢の影響
35科130属の腸内細菌叢について、合計2,151個のSNPがIVとして選択され、これを補足表S2に示した。各分類群について前述の5つのMR法を実施し、すべての結果を補足表S3に、異質性の検定と水平多面性の検定結果を補足表S4に示した。また、逆因果を避けるために、Steiger検定で分類群と結果の各対の方向性をさらに確認した（補足表S6）。

簡単に確認できるように、主要な手法の有意な結果を表1にまとめて表示し、対応する異質性と水平多面性の結果を補足表S5に示した。有意な科と属の関係を図2に示す。この図から、2科2属が甲状腺機能低下症を因果的に抑制し、2科6属が甲状腺機能低下症を促進することがわかる。甲状腺機能低下症は、Defluviitaleaceae（OR 0.043、95%CI 0.005-0.363、P = 0.018）/Defluviitaleaceae_UCG_011（OR 0.385、95%CI 0.172-0.865、P = 0.021）とBacteroidaceae（OR 3. 363、95%CI 1.312-8.617、P = 0.012）、Bacteroides（OR 3.363、95%CI 1.312-8.617、P = 0.012）は分類学的レベルの両方で有意であった。

表1
www.frontiersin.org
表1. MR分析における腸内細菌叢と甲状腺機能低下症の有意な因果関係の推定値。

図2
www.frontiersin.org
図2. 黄色の星印のある分類群は、一次分析法で統計的に有意である。

Defluviitaleaceaeについては、一次解析でも有意な結果が得られているが、二次解析でも有意な結果が得られている。一方、プロバイオティクス細菌の補助は、有害細菌を対象とするよりも経済的であり、応用価値が高い。したがって、Defluviitaleaceae科とDefluviitaleaceae_UCG_011属は、研究Bでさらに調査するための腸内細菌叢の重要な分類群として選択されている。

研究B：甲状腺機能低下症の原因に対するDefluviitaleaceaeの影響
このパートでは、IVとして使用したSNPをSupplementary Table S7に示す。この部分のMRの結果はすべて補足表S8にまとめ、異質性の検定と水平多面性の検定の結果は補足表S9に示した。Defluviitaleaceaeとアウトカムの因果関係をSteiger検定で調べたところ、逆因果は見られなかった（補足表S11）。有意な結果を含む結果のMR結果を表2に示し、異質性と多面性の対応する結果を補足表S10に示す。

表2
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表2. MR解析における甲状腺機能低下症、甲状腺炎、亜甲状腺炎、インフルエンザ、抗インフルエンザH3N2 IgG値とのDefluviitaleaceae科およびDefluviitaleaceae_UCG_011属の有意な因果関係推定値。

まず、デフルビタレア属の因果関係を理解するために、FinnGenデータベースにある甲状腺機能低下症に関連する変数を結果変数として選択した。これらの因子には、"甲状腺炎"、"先天性ヨード欠乏症候群"、"自己免疫性甲状腺機能低下症"、"感染後甲状腺機能低下症"、"医薬品およびその他の外因性による甲状腺機能低下症"、および "その他/特定不能の甲状腺機能低下症 "が含まれる。甲状腺炎の結果は、Defluviitaleaceae科（OR 0.174、95％CI 0.046-0.653、P = 0.029）とDefluviitaleaceae_UCG_011属（OR 0.139、95％CI 0.029-0.664、P = 0.043）の両方で有意であった（図3A、B）。

図3
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図3. Defluviitaleaceae科とDefluviitaleaceae_UCG_011属の有意なMR結果。(A)Defluviitaleaceae科の結果、(B)DefluviitaleaceaeDefluviitaleaceae_UCG_011属の結果、(C)本研究の結果から、Defluviitaleaceaeは抗インフルエンザH3N2 IgGレベルを増加させ、インフルエンザを抑制し、亜急性甲状腺炎や甲状腺機能低下症を予防することが示唆された。

次に、DefluviitaleaceaeとFinnGenデータベースにある3つの甲状腺炎のサブタイプとの間でMR解析を行った： 属：OR 0.028、95％CI 0.004-0.213、P = 0.007： OR 0.018、95％CI 0.002-0.194、P = 0.013）（図3A、B）、「自己免疫性甲状腺炎」（科： OR 0.982、95％CI 0.459-2.104、P = 0.964；属： OR 0.916、95％CI 0.391-2.146、P = 0.840）、「特定不能の甲状腺炎」（科： OR 1.401、95％CI 0.632-3.103、P = 0.406；属名： OR 2.254、95％CI 0.926-5.487、P = 0.073）であった（補足表S8）。

OR 0.811、95％CI 0.460-1.429、P = 0.469；属名： OR 0.791、95%CI 0.419-1.492、P = 0.468）（補足表S8）およびインフルエンザ（科：OR 0.818、95%CI 0.460-1.429、P = 0.469： 科：OR 0.818、95％CI 0.676-0.989、P = 0.038；属： OR 0.792、95%CI 0.644-0.974、P = 0.027）（図3A、B）をさらに調べ、これらは亜急性甲状腺炎を引き起こす一般的な感染症である。コクサッキーウイルスとアデノウイルスの要約レベルのGWASデータがないため、主要タンパク質であるコクサッキーウイルスとアデノウイルスレセプターを代替解析した（ファミリー： OR 0.99,4 95%CI0.818-1.209、P = 0.956；属： 属：OR 1.045、95％CI 0.847-1.289、P = 0.679）（補足表S8）。本研究ではコクサッキーウイルスとアデノウイルスレセプターとの因果関係は認められなかったが、証明としてはより直接的なエビデンスが必要である。

最後に、Defluviitaleaceaeと異なる亜型インフルエンザの抗体レベルとの間のMR解析を行った。Defluviitaleaceae科（OR 1.934, 95%CI 1.123-3.332, P = 0.017）ではH3N2 IgGレベルの有意な増加が観察されたが、Defluviitaleaceae_UCG_011属（OR 1.675, 95%CI 0.953-2.943, P = 0.073）では有意ではなかったが、H3N2抗体レベルの増加が示唆された（図3A, B）。科および属はいずれもH1N1抗体価との間に有意性を認めなかった（科：OR 1.260, 95%CI0.953-2.943、P = 0.073）： 科：OR 1.260、95％CI 0.705-2.255、P＝0.435；属 属：OR 1.210、95％CI 0.651-2.249、P = 0.547）（補足表S8）。

まとめると、本研究の結果は、デフルエンザ菌が抗インフルエンザH3N2 IgGレベルを上昇させ、インフルエンザの発生を減少させる可能性を示唆している。Defluviitaleaceaeによるインフルエンザの減少は、亜急性甲状腺炎および甲状腺機能低下症を予防する（図3C）。図4は、散布図の形で有意な所見を示している。

図4
www.frontiersin.org
図4. Defluviitaleaceae科とDefluviitaleaceae_UCG_011属のMR結果の散布図。(A、B）甲状腺機能低下症の結果、（C、D）甲状腺炎の結果、（E、F）亜急性甲状腺炎の結果、（G、H）インフルエンザの結果、（I、J）抗インフルエンザH3N2 IgG値の結果； (A、C、E、G、I）は、Defluviitaleaceae科を曝露変数とした結果、（A、C、E、G、I）は、DefluviitaleaceaeDefluviitaleaceae_UCG_011属を曝露変数とした結果である。

補足として、変数のフォレストプロット（MR結果の頑健性を示す）とleave-one-outプロット（IVの外れ値を示す）を補足図S1、S2に示す。

濃縮解析による関連メカニズムの探索
DefluviitaleaceaeのIVとして13種類のSNPがあり、そのうち対応する遺伝子が9種類あり、表3Aに示した。濃縮解析のインプットとして9つの遺伝子のみを用いたため、P<0.1の結果は限られ、そのすべてを表3Bに示した。その結果、代謝および免疫分野、特に好中球、呼吸機能検査、セリアック病、リポ蛋白、心エコー検査の結果との関与が示された。GO解析では、これらの遺伝子は細胞接着と関連している。細胞接着とインフルエンザ、甲状腺炎、甲状腺機能低下症との関連を観察することは難しいが、免疫系と好中球数を示す濃縮結果は本研究の所見と一致する。

表3
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表3. Defluviitaleaceaeの機器変数に関連する遺伝子と、これらの遺伝子の有意な濃縮解析。

9つのSNP関連遺伝子はKEGGパスウェイ濃縮解析で関与するパスウェイを見つけることができなかったので、代わりにそれらと相互作用する転写因子を同定し、それらを補足表S12Aに示した。これらの転写因子のKEGGパスウェイは、関与する分子経路についてのヒントを与えてくれるかもしれない。その結果は補足表S12Bで見ることができる。注目すべきは、これらの間接的な結果は示唆的なものであり、検出力はかなり弱いということである。相互作用する転写因子の間接的な結果であるため、その範囲は大きくなり、FoxOやJAK-STATシグナル伝達経路、免疫（Th17細胞の分化など）、ウイルス感染（麻疹やウイルス性肝炎など）、ホルモン（プロラクチンなど）、代謝、がんなどに関与している。免疫、ウイルス感染、ホルモンについては、本研究の前段で得られた知見とまったく一致している。

考察
甲状腺-腸-軸」概念（Lernerら、2017）の提案以来、かなりの数の研究が腸内細菌叢と甲状腺関連疾患との関連を調査してきた。以前の研究では、腸内細菌叢が甲状腺ホルモン関連栄養素の吸収、酵素によるヨードサイロニン代謝の調節を通じて甲状腺疾患に影響を及ぼすことが示された（Virili and Centanni, 2017; Knezevic et al.） その上、腸内細菌叢は宿主免疫細胞と相互作用し、サイトカインを分泌することにより、甲状腺自己免疫疾患に影響を及ぼす可能性がある（Köhlingら、2017；Shaoら、2018）。本研究では、Defluviitaleaceae/Defluviitaleaceae_UCG_011が甲状腺機能低下症の保護因子であり、Bacteroidaceae/Bacteroidesが危険因子であることが明らかになった。さらに、Defluviitaleaceaeはインフルエンザとの相互作用により亜急性甲状腺炎による甲状腺機能低下症を予防する可能性がある。

ヒトの腸内では、FrimicutesとBacteroidetesが優勢な門である。バクテロイデス類は、外因性の食物繊維や内因性のムチンの加水分解と発酵に不可欠である。バクテロイデス属は、グレーブ病患者ではコロニー形成が少ないことが明らかになっている（Ishaq et al.） さらに、この属は、グレーブ病の進行症状であるグレーブ眼症のマウスの腸内でも減少している（Masetti et al.） 逆に、橋本甲状腺炎患者の糞便サンプルではバクテロイデスが減少しているという研究結果も発表されている（Sawicka-Gutajら、2022年）。バクテロイデス類は抗サイロプレオキシダーゼ抗体と正の相関があり、甲状腺刺激ホルモン値と負の相関があることも発見された（Sawicka-Gutajら、2022；Fennemanら、2023）。しかし、Bacteroidesの1種であるBacteroides fragilisは橋本甲状腺炎患者に多い。Bacteroides fragilisは、橋本甲状腺炎患者の甲状腺組織で過剰発現しているNLRP3の発現を活性化する（Gong et al.）

Defluviitaleaceae/Defluviitaleaceae_UCG_011は、甲状腺機能低下症を抑制することが私たちによって発見された。Defluviitaleaceae/Defluviitaleaceae_UCG_011は、クロストリジウムの仲間として、プロバイオティクスであると思われる。以前の研究では、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫関連疾患において、デフルビレア科/デフルビレア属_UCG_011の存在量が減少していることが示唆されている（Tong et al.） さらに、Defluviitaleaceae_UCG_011は、心臓線維症を軽減する保護的な役割を果たすかもしれない（Duら、2022）。しかしながら、甲状腺関連疾患とDefluviitaleaceae_UCG_011との関連は調査されていない。Defluviitaleaceae/Defluviitaleaceae_UCG_011と甲状腺機能低下症の異なるサブタイプとの関連をさらに検討する。Defluviitaleaceae/Defluviitaleaceae_UCG_011は亜急性甲状腺炎の有意な予防因子であることが判明した。これらの微生物叢が甲状腺機能に影響を及ぼす潜在的な機序については、これまで調査されていない。おたふくかぜやインフルエンザを含むウイルス感染は、亜急性甲状腺炎の主な原因とみなされることが多かった(Desailloud and Hober, 2009)。H1N1インフルエンザ感染など、インフルエンザが亜急性甲状腺炎を引き起こす可能性があることが観察された（Dimosら、2010；Michasら、2014）。本研究の結果と一致して、インフルエンザ抗体に対するデフルビツツジ科植物の有意な効果が発見された。Defluviitaleaceaeは、インフルエンザによる亜急性甲状腺炎や甲状腺機能低下症を予防する可能性が高いと考えられた。デフルビタレア科Defluviitaleaceae_UCG_011。

ホメオスタシスをモデル化して病気を予防するプロバイオティクスは数多く発見されている（Mahmud et al.） Defluviitaleaceaeについては、本研究の濃縮解析の結果、ホメオスタシスの重要な分野である個体の代謝と免疫に関与していることが示された。免疫系の分野では、好中球との関連が示唆されている（表3）。別の研究では、Defluviitaleaceaeは顆粒球のCD11cを介して多発血管炎性肉芽腫症を抑制することが見出されており（Chen and Tang, 2023）、そのほとんどが好中球であることから、本研究の結果と一致する。さらに、本研究における関連転写因子との間接的濃縮解析（補足表S12）は、インフルエンザもウイルス性疾患であるが、複数のウイルス感染症との関連が示唆されることを示している。本研究の代謝に関する結果では、デフルビレア科植物はセリアック病やリポ蛋白に影響を与えるようである。また、Defluviitaleaceaeの研究は限られているが、支持する研究もある。Caoら(2023)は、Defluviitaleaceaeが内臓脂肪組織産生の保護因子であることを証明し、Warbeckら(2021)は、Defluviitaleaceaeの存在量がセリアック病の治療群において対照群よりも高いことを報告している。IVsの関連遺伝子の濃縮解析では有意な結果は得られなかったが、示唆的な参考文献として補足表S12の相互作用転写因子を調べた結果、FoxO経路とJAK-STAT経路が上位にランクされた。JAK-STATシグナル伝達経路は、感染症との戦い、バリアの強化、さらにはがん予防を含む免疫系機能に特に重要である（Huら、2023a）。研究により、インフルエンザとJAK-STATシグナル伝達との関連性が証明されている（Uetani et al.、2008）。JAK-STATシグナル伝達経路と甲状腺炎の関係に関連して、亜急性甲状腺炎以外の甲状腺炎であるグレーブ病に関与する経路について言及した研究は1つしかない(Liら、2024)。しかし、デフルビタレアのメカニズムの探求は示唆的である。Defluviitaleaceaeがどのように人のホメオスタシスをリモデリングするかをさらに理解するためには、さらなる研究が必要である。

本研究で用いた主な方法として、MRは疫学や遺伝学において、修正可能な曝露、中間因子、転帰の間の因果関係を探索するために用いられる方法である。しかし、十分なGWASデータがない場合、分子メカニズムや潜在的な薬剤標的部位を探索することは困難である。いくつかの高度な予測アルゴリズムは、さらなる調査に役立つことがある（Huら、2023b）。例えば、研究者たちは、薬剤の再配置（Zhao et al., 2022）だけでなく、薬剤開発とトランスレーショナル医療において重要な薬剤-標的相互作用（Zhao et al., 2023）においても有用な、新しい幾何学的ディープラーニングと異種情報ネットワークを発見した。将来的には、高度な計算アルゴリズムを応用することで、デフルビレア科植物がどのように個体のホメオスタシスをリモデリングし、本研究の知見に関連した治療法の開発に貢献するのかの理解が促進されるはずである。

本研究には限界がある。第一に、本研究で用いた要約レベルのGWASデータは、年齢や性別などの共変量による層別化解析を行うために用いることができない。第二に、本研究の知見は2標本MR法に基づいており、これは線形因果関係を調べるために用いられる。本研究の結果変数に対する腸内細菌叢の非線形効果は評価できない。第三に、本研究における分子メカニズムの解明はまだ表面的なものであり、他の疾患への外挿は難しいかもしれない。この研究結果を検証し、デフルビタレア科植物がどのようにホメオスタシスを制御し、疾病を予防するのかをさらに理解するためには、さらなる研究、特にin vivoでの細菌研究が必要である。最後に、今回の結果は、デフルビタレア科とデフルビタレア属Defluviitaleaceae_UCG_011の重要な役割を示しているに過ぎない。腸内細菌叢のデータソースには特定の細菌種のデータが含まれていないため、本研究では、DefluviitaleaceaeDefluviitaleaceae_UCG_011属の異なる種の影響を調べることができなかった。したがって、Defluviitaleaceaeと "インフルエンザ-亜急性甲状腺炎-甲状腺機能低下症 "の臨床経路との関係を検証するために、今後さらなるDefluviitaleaceaeの補充試験が必要である。

データ利用声明
本研究で発表された原著論文は、論文／補足資料に含まれている。

著者貢献
XZ：概念化、形式分析、方法論、原稿執筆。 概念化、形式分析、方法論、原案執筆。DW: 概念化、形式分析、方法論、執筆 - 原案。HLi: 検証、執筆 - レビューと編集。XK: バリデーション、執筆-校閲・編集。GZ：検証、執筆-校閲・編集。ーYZhao： 検証、執筆-校閲・編集。JL: 検証、執筆-校閲・編集。WW: 検証、執筆-校閲・編集。族: YZhan： 資金獲得、監修、執筆-校閲・編集。山東: Z-HL： 資金獲得、監修、執筆-校閲・編集。HLu：資金獲得、監修、執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または発表のために資金援助を受けたことを表明する。四川省科学技術プログラム（2023YFS0098、2023YFG0278、2023YFS0113）、四川大学西中病院臨床研究インキュベーションプロジェクト（22HXFH019）から資金援助を受けた； 四川大学西中病院ポストドクター研究プロジェクト（2021HXBH054）、四川大学ポストドクター学際イノベーション基金、四川省自然科学基金（2023NSFSC1851）、中国ポストドクター科学基金（2023M732446）。

著者らは、本研究が、利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2024.1354989/full#supplementary-material からオンラインで入手できる。

表記略号
CI、信頼区間、GWAS、ゲノムワイド関連研究、IV、機器変数、IVW、逆分散重み付け、MR、メンデルランダム化、OR、オッズ比、SNP、一塩基多型。

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また、このような研究成果は、生物学的な相互作用の予測に有用であることが示唆された。バイオインフォマティクス 39:btad451.

抄録｜抄録集(山形大学)

Zhao, B. W., Su, X. R., Hu, P. W., Ma, Y. P., and Zhou, X. (2022). ー異質なー情報ネットワーク上のーにおけるーにおけるーにおけるーにおけるーにおける Brief. Bioinform. 23:bbac384. doi: 10.1093/bib/bbac384

、年鑑抄録｜年鑑抄録｜年鑑抄録(年号順)データベースより年鑑(年号順)

キーワード：腸内細菌叢、甲状腺機能低下症、インフルエンザ、メンデルランダム化、亜急性甲状腺炎

引用 Zhang X, Li P-H, Wang D, Li H, Kong X, Zhang G, Zhao Y, Liu J, Wu W, Zhang Y, Li Z-H and Luo H (2024) 「インフルエンザ-亜急性甲状腺炎-甲状腺機能低下症」の臨床経路におけるデフルビタレア科の腸内細菌叢の因果関係。Front. Microbiol. 15:1354989.

受理された： 西暦2023年12月13日; 受理：西暦2024年12024年1
発行：2024年2月26日

編集者

中国遼寧科学技術大学Qi Zhao氏
査読者

Georgia Damoraki, アテネ国立カポディストリア大学, ギリシャ
ーBo-Wei Zhao, 中国科学院(中国)
ーYuchen Li, スタンフォード大学, 米国
Copyright © 2024 Zhang, Li, Wang, Li, Kong, Zhang, Zhao, Liu, Wu, Zhang, Li and Luo. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。テーマにテーマをー *本誌にー *本著作物ー *本著作者ー *本著作権者ー *本誌編集委員会ー *本誌編集委員会ー

*文責 Han Luo, luohan-hx@scu.edu.cn; Zhi-Hui Li, rockoliver@vip.sina.com; Yuwei Zhang, doczhangyw@scu.edu.cn.

これらの著者は本研究に等しく貢献している。

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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