盲腸患者コホートにおけるパーキンソン病の腸内細菌叢：予備的研究
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公開日：2023年2月7日
盲腸患者コホートにおけるパーキンソン病の腸内細菌叢：予備的研究
https://www.nature.com/articles/s41598-023-29219-2
中原圭一, 中根俊哉, ...安藤幸雄 執筆者表示
Scientific Reports 13巻 記事番号：2210 (2023) この記事を引用する
1 アルトメトリック
メトリクス詳細
概要
パーキンソン病患者では、αシヌクレインの病態が迷走神経背側運動核を経由して脳に広がると考えられている。腸内細菌とPDの関連は、様々な研究で検討されている。虫垂は、微生物叢をリザーバーとして維持することにより、免疫において重要な役割を担っているのかもしれない。近年、虫垂切除術はPDのリスク低下と関連しているが、これはおそらく腸内細菌叢を変化させる虫垂の役割に起因すると考えられる。我々は、盲腸切除コホートにおいて、腸内細菌叢がPD発症に影響するかどうかを明らかにすることを目的とした。盲腸切除歴のある PD 患者と健常対照者の糞便微生物組成を分析した。パーキンソン病患者の糞便サンプルでは、腸内細菌科に属する微生物の存在量が、健常対照者から採取したサンプルと比較して高かった。さらに、盲腸切除術を受けたPD患者と健常対照者の間には、有意な系統学的差異があった。また、PD患者とAPPを受けたHCの間には、有意な系統学的差異があった。これらの結果は、APPを受けた患者における腸内細菌叢とPDの相関を示唆するものである。
はじめに
パーキンソン病（PD）は、最も一般的な神経変性運動障害である。神経病理学的に、αシヌクレインからなるレビー小体の存在が特徴である。αシヌクレインの病理は、迷走神経背側運動核を経由して脳に広がります1。神経疾患のない患者だけでなく、PD患者を含むほぼすべての人が虫垂にαシヌクレインを凝集していますが、虫垂からの不溶性画分中のαシヌクレインの量は、健常対照者（HC）と比較してPD患者で多くなっています2。
腸内細菌叢は、腸脳軸を介して中枢神経系（CNS）を含む様々な身体システムの発達と恒常性に重要な役割を果たします3,4。PD患者の糞便微生物叢は、対照群と異なることが示されています5,6。
虫垂は、微生物叢をリザーバーとして維持することにより、免疫において重要な役割を担っている可能性があります7。腸内細菌叢は、疣状虫垂から迷走神経を介して脳への不溶性αシヌクレイン凝集体の拡散に影響を与える可能性があります。虫垂切除術（APP）コホートにおける微生物叢とPDの相関を明らかにするために、PD患者とAPPの既往のあるHCおよびないHCの糞便微生物組成を分析した。これは予備的な研究であるが、本研究の結果は、腸内細菌叢の変化とPDの病態における虫垂の役割との間に意味のある関連性があることを示している。
研究結果
参加者の人口統計学的特徴および臨床的特徴
参加者の年齢中央値は70.0歳（四分位範囲67.0-71.0歳）であった。患者の大半は女性であった（60％）。PD患者はHCと比較してより痩せた体型をしている傾向があり、PD患者、特にPD/APP+の患者はより重度の便秘を抱えていたが、これらの違いはいずれも統計的に有意ではなかった（クラスカル・ウォリス検定により、それぞれp値=0.120、0.219）。発症年齢、罹病期間、Hoehn & Yahr（HY）スケール、統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）、ミニ精神状態検査（MMSE）、日本人用匂いスティック識別テスト（OSIT-J）、レボドパ相当1日量（LEDD）はPD/APP+群とPD/APP-群で有意差を認めなかった（表1）。
表1 人口統計学的特徴および臨床的特徴
フルサイズの表
フローラジェネシスの結果
全20サンプルのデータを用いたクラスタ分類の結果、491の細菌クラスタが分類され、377クラスタ（細菌クラスタの76.8％（全体））にアノテーションが付与された。各サンプルレベルでは、62-77%の菌種クラスターがアノテーションされた。
マイクロバイオームプロファイル解析
各グループの平均的な系統的サブグループのマイクロバイオームプロファイル解析をFig.1に示す。さらに、マイクロバイオームの系統的プロファイルの完全な割り当てデータを表e-1に示す。
図1
図1
平均的な系統的内容のマイクロバイオームプロファイル解析。門（A）、綱（B）、目（C）、科（D）、属（E）の各レベルでのマイクロバイオームプロファイル解析。HC/APP-：虫垂切除術（APP）歴のない対照群；HC/APP+：APP歴のある対照群；PD/APP-：APP歴のないPD患者；PD/APP+：APP歴のあるPD患者。
フルサイズ画像
門レベル（Fig. 1A）では、BacteroidetesとFirmicutesの2つの主要な門が観察された。Firmicutes/Bacteroidetesの比率は、HC/APP+群を除いて4群間で有意差はなかった（PD/APP+ : 0.66; PD/APP- : 0.74; HC/APP+ : 0.97; HC/APP- : 0.72; p = 0.337, Chi-squared test使用）（Table 1）。"Firmicutes "は "Bacteroidetes "よりも多く、"Firmicutes "は "Bacteroidetes "よりも多かった。PD患者（PD/APP+、PD/APP-）では、HC（HC/APP+、HC/APP-）に比べ、プロテオバクテリアが多く存在した（p = 0.017, Mann-Whitney U test使用; 以下同じ）。APPの既往のある人（PD/APP+、HC/APP+）では、ない人（PD/APP-、HC/APP-）に比べてFusobacteriaの比率が小さい傾向があった（p = 0.026）。
同定された2つの主要なクラスは、BacteroidiaとClostridiaであった（Fig. 1B）。PD患者（PD/APP+およびPD/APP-）では、HC（HC/APP+およびHC/APP-）よりもガンマプロテオバクテリアが豊富であった（p = 0.031）。APPの既往のある人（PD/APP+とHC/APP+）では、Fusobacteriaの比率が小さい傾向があった（p = 0.026）。
検出された2つの主要な目は、BacteroidalesとClostridialesであった（Fig. 1C）。PD群（PD/APP+およびPD/APP-）では、対照群（HC/APP+およびHC/APP-）に比べて腸内細菌類が多く検出された（p = 0.040）。フソバクテリア属はAPP既往者（PD/APP+、HC/APP+）で比率が小さい傾向があった（p = 0.026）。
検出された主な菌種は、Bacteroidaceae（Bacteroidales）、Lachnospiraceae（Clostridiales）、Ruminococcaceae（Clostridiales）、Prebotellaceae（Bacteroidales）、Veillonellaceae（Clostridiales）、Porphyromonadaceae（Bacteroidales）であった（図 1D） 。PD患者（PD/APP+およびPD/APP-）では、HC患者（HC/APP+およびHC/APP-）に比べて腸内細菌科が多かった（p = 0.040）。フソバクテリウム属は，APP既往者（PD/APP+，HC/APP+）で比率が小さい傾向が見られた（p＝0.047）．
Anaerostipes属（Bacteroidales）、Bacteroides属（Clostridiales）など様々な属が観察された（図1E）。セラチア属は、PD患者（PD/APP+およびPD/APP-）でHC（HC/APP+およびHC/APP-）より多く見られた（p = 0.038）。PD患者、特にPD/APP+群ではPrevotellaceaeの属が、APP既往者（PD/APP+、HC/APP+）ではFusobacteriaceaeが低い比率を示す傾向があったが（p = 0.075）、有意差はなかった。
種の多様性解析
種のアノテーションを行った後、クラスタに割り当てられた種の数に基づいて種の多様性を調査した。種を割り当てた結果とその統計量を表e-2に示す。図2に示すように、APPの既往のある参加者（PD/APP+およびHC/APP+）のαおよびβ多様性の分散は、APPの既往のない参加者（PD/APP-およびHC/APP-）より小さかった。したがって、PD/APP+群およびHC/APP+群のサンプルでは、PD/APP-群およびHC/APP-群のサンプルよりもHCとPD患者の差が明確であった。しかし、その差は有意ではなく、αおよびβ多様性のp値はそれぞれ0.095および0.095であった。その後の解析では、APP+群のサンプルにおけるHCとPD患者の構成の違いを明らかにするために、さらにAPPコホートに焦点を当てた解析を行った。
図2
図2
種の多様性解析。虫垂切除歴のない参加者（APP）のαおよびβ多様性の分散は、APP歴のある参加者のそれよりも高かった。両群間に有意差はなく、α多様性のp値は0.095、β多様性のp値は0.095であった。HC/APP-：APPの既往のない対照群；HC/APP+：APPの既往のある対照群；PD/APP-：APPの既往のないPD患者；PD/APP+：APPの既往のあるPD患者。
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HCとAPPの既往のあるPD患者の多様性の違いを調べるため、HC/APP+とPD/APP+のデータを用いて、階層的クラスタリングを行った。図3に示すように、上位10位までの系統、上位20位までのクラス、上位20位までの目、上位20位までのファミリー、上位30位までの属、または上位150位までの種による階層的クラスタリングでは、HC/APP+とPD/APP+はわずかに分離していた。したがって、この2つのグループの間には系統的な違いが観察された。マイクロバイオームの階層的クラスタリングの完全な割り当てデータをFig.eに示す。
図3
図3
クラスタリングのデンドログラム。上位10種の濃縮植物群（A）、上位20種の濃縮クラス（B）、上位20種の濃縮目（C）、上位20種の濃縮ファミリー（D）、上位30種の濃縮属（E）、上位150種の濃縮種（F）による階層型クラスタリング。赤の数字は、盲腸の既往があるコントロール（APP）、青の数字は、APPの既往があるPDの患者。
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UniFrac解析
HC/APP +群とPD/APP +群の系統的な差異を明らかにするために、UniFrac解析を行った（図4）。簡単に説明すると、種同定解析では282のマルチプルアライメント配列が得られた。UPGMAを用いて系統樹を構築した後、その樹データを用いてUniFrac解析を行った。UniFrac解析の結果は、PERmutational Multivariate ANalysis Of VAriance (PERMANOVA) と主座標分析 (PCoA) プロットを用いて評価された。PERMANOVAはノンパラメトリック多変量解析（MANOVA）としても知られ、各グループ間の有意な系統的差異を評価するために使用された。UniFrac解析では、PD/APP-とHC/APP-といった非APPコホートを含む組み合わせ（UniFrac解析後のPERMANOVAではp = 0.649）と比較して、APPコホート（PD/APP+とHC/APP+、UniFrac解析後のPERMANOVAではp = 0.006）の2群間に有意な系統的な差異があることが示された。PCoAプロットでは、図4Dに示すように、HC/APP+群とPD/APP+群は2つの異なるクラスタに分かれており、これはHC/APP+群とPD/APP+群の間の系統プロファイルの明確な差異を視覚化する別の指標を表している。
図4
図4
UniFrac解析。HC/APP-とPD/APP-間（A）、HC/APP-とPD/APP+間（B）、HC/APP+とPD/APP-間（C）、HC/APP+とPD/APP+間（D）、HC/APP-とHC/APP+間（E）、PD/APP-とPD/APP+間（F）におけるUniFracの解析結果を示した。盲腸の既往のあるコントロールとPDの患者、2つのクラスターが明確に分離している。HC/APP-は盲腸の既往のない対照群、HC/APP+は盲腸の既往のある対照群、PD/APP-は盲腸の既往のないPD患者、PD/APP+は盲腸の既往があるPD患者。
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考察
本研究では、臨床的特徴の分析において、PD患者、特にAPPの既往のある患者は、他の3群の参加者と比較して、より重度の便秘を有していることが判明した。便秘はPD患者における最も頻度の高い非運動症状の1つであるため、このパターンはすべての結果で観察されると考えた8。便秘は前駆期PDによくみられる症状で、運動性PDと診断される20年も前に明らかになる9。したがって、便秘はPDの発症を予測することができます10。
ある研究では、PD患者の腸内細菌叢はプレボテラの存在量が少ないことが示されていますが11,12、他の研究では矛盾する結果が示されています13,14。プレボテラは、便秘の患者には有意に低いレベルで存在することが示されている15,16。また、我々の結果は、便秘の重症度によってPrevotellaceaeの存在量が減少することを示していた。したがって、腸内細菌叢におけるPrevotellaceaeの存在量は、PDではなく、便秘の重症度と相関している可能性がある。
肥満17、218型糖尿病、高血圧19などいくつかの疾患は、ファーミキューテス/バクテロイデテス比の上昇に関連している。HC/APP +群では、肥満度が最も高かった。HC/APP +群のFirmicutes/Bacteroidetes比が高いということは、PD群（PD/APP +およびPD/APP-）のそれよりも栄養状態が良いことを示しているのかもしれない。PD患者のFirmicutes/Bacteroidetes比が減少するパターンは、以前の研究でPD群と対照群の間で観察されている14。
以前の研究では、PD 患者から採取した糞便サンプルでは、HC から採取したサンプルよりも腸内細菌科の微生物のレベルが高いことが示されていた11,13。また、Proteobacteria、Gammaproteobacteria、Enterobacteriales、Enterobacteriaceaeの各グループの微生物は、HCよりもPD患者でより濃縮されていた。属レベルで見ると、PD患者の糞便サンプルではSerratiaがHCのものよりも豊富であることがわかった。Escherichia coliやSalmonellaなどの腸内細菌科の細菌は、"curli "と呼ばれる細菌アミロイドを産生する20。Curliは腸内細菌のバイオフィルムの主要な蛋白質成分である20。CsgAはcurli繊維の主要な構造サブユニットであり、アミロイド繊維の構造構成要素である21,22。CsgAは、α-シヌクレインの凝集を促進し、α-シヌクレイン過剰発現（ASO）マウスにおける運動異常を促進することが知られている23。ASOマウスでは、大腸菌のコロニー形成により、腸および脳におけるαシヌクレインの病態が促進された23。したがって、腸内細菌科細菌は不溶性のα-シヌクレインの病態を誘導する可能性がある。さらに、PD24の患者では、腸管透過性が亢進した状態（リーキーガット）が観察されている。腸管透過性の亢進と大腸菌特異的染色は、PD患者においてαシヌクレイン染色と有意に相関しているが、対照群では相関していない25。
腸管透過性と好中球の活性は、炎症性腸疾患（IBD）の病態生理と密接に関連していることが報告されている26。IBD患者から採取した回腸、上行結腸、S状結腸の生検の細菌培養では、好気性細菌はEnterobacteriaceae（主にE. coli）、嫌気性細菌はBacteroidesが優勢であった27。大腸菌、特に付着性-侵入性大腸菌の病型は、IBDの病態に関与しているとされています28。IBDの患者は、IBDでない人に比べてPDの発生率が高いとされています29。したがって、腸管透過性と腸内細菌叢は、PDとIBDの進行に影響を与える可能性があります。IBD治療において、糞便微生物移植が有効であることが示されています30,31。PD患者の腸内細菌叢は、マウスの運動機能障害を増強することが示されました32。予備的研究により、糞便微生物移植はPD患者の運動機能および非運動症状を緩和することが示された33。したがって、糞便微生物叢の移植はPDの治療にも有効である可能性がある。
本研究では、αおよびβの多様性に群間で有意差はなく、他の研究による知見を確認した34,35。しかし、APPの既往がある参加者のアルファ多様性とベータ多様性の分散は、APPの既往がない参加者の分散よりも低かった。APP後の早い時点で、マウスから採取した糞便サンプルは多様な微生物群集のパターンを示したが、偽操作マウスのサンプルは非常に均質な微生物パターンを示した7,36。このような微生物組成の違いは、IgA+細胞の多さと相関していると考えられる。IgA+細胞の数は、APP後早期（2-4週）のマウスでは顕著に減少したが、後期（8週）のマウスでは減少しなかった7。 APP後8週のマウスに存在する細菌群は、偽手術マウスに存在するものと同様であった7。虫垂は腸よりも多様な微生物組成を持ち、またかなりの個体間差がある49。Fusobacteria門の細菌は正常な虫垂の細菌叢に含まれるかもしれないが、虫垂炎の特定の症例ではその量が増加する37,38。APPを受けていない人の糞便微生物叢にFusobacteriaが増加しているという我々の知見は、虫垂の微生物漏出によるものであることが示唆される。したがって、APP未経験者の糞便微生物叢は、αおよびβ多様性のばらつきが大きく、かなりの個人間変動を示す可能性がある。階層的クラスタリングにより、HCとAPPの既往のあるPD患者の間にはいくつかの違いがあることが明らかになった。例えば、PD患者では、Proteobacteria、Gammaproteobacteria、Serratia、Enterobacterialesの存在量が、それぞれ門、クラス、目、属レベルで増加した。APPコホートでは、Fusobacteria、Fusobacteriia、Fusobacteriales、Fusobacteriaceaeの存在量がそれぞれ門、クラス、目、科のレベルで減少していることが確認された。さらに、UniFrac解析により、HCに存在する微生物とAPPの既往を持つPD患者に存在する微生物の間に有意な系統的差異があり、この2つのグループは2つの異なるクラスターに分離されていることが明らかとなった。これらの結果は、APPを受けた患者における腸内細菌叢とPDの相関を示唆するものである。
本研究の重要な限界は、サンプル数が少ないことと、病理学的な確認がなされていないことである。APPは腸内細菌組成に一定の変化をもたらすが、それはPD患者で観察されるものとはかなり異なっている。したがって、APPによって腸内細菌組成に誘発される変化が、PD患者で観察される変化と相関しているかどうかは依然として不明である。本研究は、腸内細菌叢をもとにPD発症における虫垂の役割を解明するための予備的研究である。今後は、より大きなサンプル数で調査を継続する予定です。本研究で確立した枠組みをもとに、PDにおける腸内細菌叢と虫垂の関連について、今後研究を進めていく予定です。進めるためには、サンプルサイズを大きくする必要があるだろう。
結論として、HCとAPPを受けたPD患者の間で、糞便微生物組成に有意な系統的な差が認められた。しかし、PD患者の糞便サンプルでは、APPを受けたかどうかにかかわらず、HCから採取したサンプルと比較して腸内細菌科に属する微生物の存在量が高かった。PDの発症には、次のような仮説がある。第一に、腸内細菌科細菌が腸内で不溶性のα-シヌクレインの病理を誘発する。第二に、虫垂には不溶性αシヌクレイン病変の一部が存在する。そして、不溶性αシヌクレインは腸から迷走神経を経由して脳へと運ばれる。最終的には、不溶性αシヌクレインは脳へと広がっていく。しかし、この仮説を確認するためには、さらなる研究が必要である。
材料と方法
参加者と倫理基準
この前向きコホート研究では、PD患者と、APPの既往の有無にかかわらずHCの腸内細菌組成を比較した。PDは、英国パーキンソン病協会ブレインバンクの臨床診断基準のガイドラインに基づいて診断した39。機器による補助療法を受けているPD患者は除外した。HCは、パーキンソニズムの徴候のない人の中から、年齢と性別をマッチさせた対照者を選んだ。そして、APPの既往の有無によって以下の4つのカテゴリーに分けた。PD/APP+、PD/APP-、HC/APP+、HC/APP-である。各グループに5名ずつ（合計20名）が含まれた。
ヒトを対象とした研究で行われたすべての手順は、施設倫理委員会の倫理基準、および1964年のヘルシンキ宣言とその後の改正のガイドラインまたは同等の倫理基準に従っている（許可番号：1146）。また，参加者全員から文書による同意を得ている。
臨床データ
HYスケール40とUPDRS41を用いて疾患の重症度を評価した。また、PD/APP+群とPD/APP-群の各PD患者に投与されたドーパミン作動性薬剤を考慮し、既報または入手可能な投与量データおよびTomlinsonら42が提案した計算式を用いてLEDDを算出した。認知機能はMMSE43を用いて評価した。便秘の程度はCSS44を用いて定量化した。嗅覚の評価にはOSIT-Jを用いた45。MMSE、CSS、OSIT-Jによる評価は、筆者らが行った問診と診察に基づいている。抗パーキンソン病治療の詳細が記録され、各PD患者のレボドパの1日総投与量が算出された。
DNAアンプリコンシークエンスと操作的分類単位（OTU）の割り当て
Extrap Soil DNA Kit Plus ver.2 (新日鉄住金エコテック株式会社、日本、千葉) を用いて、被験者の糞便サンプルから20個の微生物DNAサンプル (各サンプルで0.83 ± 0.72 (mean ± SD) µg) を抽出した。解析に用いた20検体すべてから十分な量のDNA試料を得た。16S rRNA 遺伝子のアンプリコンが増幅されることを標準的な 25 サイクル PCR 法で確認した。このアンプリコンを用いて塩基配列の解析が行われた。16S rRNA遺伝子のV1-V2領域を増幅し、MiSeq Reagent Kit v3 (Illumina, San Diego, CA, USA) を用いて、製造者の説明書に従ってMiSeqシステムで塩基配列を決定した。
配列データは、「Flora Genesisソフトウェア」（株式会社レパートリージェネシス、大阪府茨木市）を用いて前処理および解析した。R1、R2リードペアを結合し、キメラ配列を除去した。OTUの割り当ては、97%IDプレフィルタリングされたGreengenesデータベース（http://greengenes.secondgenome.com）46とUCLUSTアルゴリズム47を用いたオープンリファレンス法を用いて行われた。各 OTU の代表的な配列を選択し、Ribosomal Database Project (RDP) 分類器48 を用いて、閾値スコア 0.5 以上で分類法を割り当てた。同じアノテーションを持つOTUは、RDPスコアに関係なくグループ化された。
統計情報
統計解析はR version 3.6.1を使って行った。統計学的検定はMann-Whitney U検定を用いて行った。階層的クラスタリングはユークリッド距離の解析（dist (x, method = "euclidean"）とウォードの方法（hclust (x, method = "ward.D2"）で行った。） p値0.05未満を統計的に有意とした。
種の多様性
種の多様性は、アルファ多様性とベータ多様性に基づいて評価した49。各グループ内の多様性を示すアルファ多様性は、各サンプルに含まれる種の数で表された。グループ間の多様性の比較を示すベータ多様性は、次のように計算された：ベータ多様性=ガンマ多様性/アルファ多様性、ここでガンマ多様性は、すべてのサンプルの全体の多様性で表された。
UniFrac解析
UniFrac解析50は、RパッケージGUniFrac_1.1に付属のGUniFrac (otu.tab, tree, alpha = c (0, 0.5, 1)) を用いて実施した。簡単に言うと、ツリーデータは細菌種解析データから得たものである。シングルトン・データは菌種解析データから省略し、配列データはBioPerl ver1.006924 とPerl ver5.16.3 を用いて取得した。配列データを用いてClustalW 2.1によるマルチプルアラインメントを行い、異常値を示すデータは省略した。Multiple alignmentのデータを用いて、Rパッケージape_5.3を用いてツリーを構築した。Otu.tabのデータはGUniFracパッケージのRarefy関数を用いて得た。また、PERMANOVAプロットとPCoAプロットはUniFracのデータを用いて構築した。
倫理的承認と参加への同意
ヒトを対象とした研究で行われたすべての手続きは、1964年のヘルシンキ宣言とその後の改正のガイドラインに加え、機関内の倫理委員会の倫理基準に従った。また、本研究は熊本大学倫理委員会の承認を得ている（許可番号：1146）。
データの利用可能性
匿名化されたデータは、資格のある研究者からの要請があれば共有される。本研究で作成または解析されたすべてのデータは、この発表論文に含まれている。塩基配列データは、DDBJ Sequenced Read Archiveのアクセッション番号DRX197966およびDRX197985で公開されています。
略号
PD:
パーキンソン病
APP:
虫垂切除術
HC:
健康管理
CNS
中枢神経系
APP:
虫垂切除術
CSS:
便秘スコアリングシステム
HY:
Hoehn & Yahr（ヘーン＆ヤール
UPDRS
統一パーキンソン病評価尺度（Unified Parkinson's Disease Rating Scale）。
MMSE
ミニ・メンタル・ステート検査
OSIT-J:
日本人用匂いスティック識別テスト
LEDD:
レボドパ等価1日投与量
PERMANOVA:
PERmutational Multivariate ANalysis Of Variance（反復多変量分散分析）。
PCoA:
主座標分析
ASO:
α-シヌクレイン過剰発現
IBD：炎症性腸疾患
炎症性腸疾患
OTU:
操作上分類された単位
RDP:
リボソームデータベースプロジェクト
参考文献
Savica, R. et al.パーキンソン病に先行する便秘の医療記録文書。症例対照研究。Neurology 73, 1752-1758 (2009).
論文
CAS
Google Scholar
Svensson, E. et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson's disease. Ann. Neurol. 78, 522-529 (2015).
論文
Google Scholar
Gray, M. T., Munoz, D. G., Gray, D. A., Schlossmacher, M. G. & Woulfe, J. M. neurologically intact subjectsの虫垂粘膜におけるα-synucleinの存在。Mov. Disord. 29, 991-998 (2014).
論文
CAS
Google Scholar
Killinger, B. A. et al. vermiform appendixは、パーキンソン病の発症リスクに影響を与える。Sci. Transl. Med. 10, eaar5280。https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aar5280 (2018).
論文
キャス
Google Scholar
Rhee, S. H., Pothoulakis, C. & Mayer, E. A. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis（脳腸管マイクロバイオータ軸の原理と臨床的意義）. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6, 306-314 (2009).
論文
CAS
Google Scholar
デボス、W. M. & デボス、E. A. 健康および疾患における腸内細菌群の役割。相関関係から因果関係へ。Nutr. Rev. 70(suppl 1), S45-S56 (2012).
論文
数学ネット
Google Scholar
Masahata, K. et al. 大腸IgA分泌細胞の大腸パッチでの生成。Nat. Commun. 5, 3704. https://doi.org/10.1038/ncomms4704 (2014).
論文
ADS
キャス
Google Scholar
前田 拓也 他：35医療機関の日本人パーキンソン病患者1021名における非運動症状の臨床症状. Parkinsonism Relat. Disord. 38, 54-60 (2017).
論文
Google Scholar
Hawkes, C. H., Del Tredici, K. & Braak, H. A timeline for Parkinson's disease（パーキンソン病の年表）. パーキンソニズムRelat. Disord. 16, 79-84 (2010).
論文
Google Scholar
林慈英（Lin, C.-H.）、林慈英（Lin, J.-W.）、劉慈英（Liu, Y.-C.）、張慈英（Chang, C.-H. & Wu, R.-M.）。重度の便秘に続くパーキンソン病のリスク。全国規模の人口ベースコホートスタディ。Parkinsonism Relat. Disord. 20, 1371-1375 (2014).
論文
Google Scholar
Scheperjans, F. et al. Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype.腸内細菌叢はパーキンソン病と臨床的表現型に関連している。Mov. Disord. 30, 350-358 (2015).
論文
Google Scholar
Aho, V. T. E. et al. Parkinson's diseaseにおける腸内細菌叢。時間的安定性と疾患進行との関係。EBioMedicine 44, 691-707 (2019年).
論文
Google Scholar
Unger, M. M. et al.短鎖脂肪酸と腸内細菌叢は、パーキンソン病患者と年齢をマッチさせた対照者の間で異なる。パーキンソニズムRelat. Disord. 32, 66-72 (2016).
論文
Google Scholar
Keshavarzian, A. et al. Parkinson's diseaseにおける大腸菌組成。Mov. Disord. 30, 1351-1360 (2015).
論文
CAS
Google Scholar
Zhu, L. et al. 便秘患者の腸内細菌群の構造的変化. Physiol. Genom. 46, 679-686 (2014).
論文紹介
CAS
Google Scholar
Vandeputte, D. et al. 便の一貫性は、腸内細菌叢の豊かさと組成、腸型および細菌増殖率と強く関連している。Gut 65, 57-62 (2016).
論文
キャス
Google Scholar
Ley, R. E., Turnbaugh, P. J., Klein, S. & Gordon, J. I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity（微生物生態：肥満と関連するヒト腸内細菌）. Nature 444, 1022-1023 (2006).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Remely, M. et al. 2型糖尿病および肥満における炎症性メディエーターの微生物叢およびエピジェネティックな制御。Benef. Microbes 5, 33-43 (2014).
論文
CAS
Google Scholar
Yang, T. et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension. 高血圧 65, 1331-1340 (2015).
論文
CAS
グーグルスクーラー
Tursi, S. A. & Tükel, Ç. Curliを含む腸内バイオフィルムの内側と外側。マトリックスの構成、免疫認識、および疾患への影響。Microbiol. Mol. Biol. Rev. 82, e00028-e118. https://doi.org/10.1128/MMBR.00028-18 (2018)。
論文
キャス
Google Scholar
Van Gerven, N., Klein, R. D., Hultgren, S. J. & Remaut, H. Bacterial amyloid formation（細菌アミロイド形成）。Curli biogensisの構造的な洞察。Trends Microbiol. 23, 693-706 (2015).
論文
Google Scholar
Yan, Z., Yin, M., Chen, J. & Li, X. Assembly and substrate recognition of curli biogenesis system（キュリー生合成システムの組み立てと基質認識）。Nat. Commun. 11, 241. https://doi.org/10.1038/s41467-019-14145-7 (2020)。
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Sampson, T. R. et al. 腸内細菌アミロイドは、マウスのαシヌクレインの凝集と運動障害を促進する。Elife 9, e53111。https://doi.org/10.7554/eLife.53111 (2020).
論文
CAS
Google Scholar
Salat-Foix, D., Tran, K., Ranawaya, R., Meddings, J. & Suchowersky, O. Increased intestinal permeability and Parkinson disease patients（腸管透過性亢進とパーキンソン病患者。Chicken or egg? Can. J. Neurol. Sci. 39, 185-188 (2012).
論文
CAS
Google Scholar
Forsyth, C. B. et al. S状結節粘膜のαシヌクレイン染色およびエンドトキシン曝露マーカーと相関する腸管透過性の増加（初期パーキンソン病）。PLoS ONE 6, e28032. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028032 (2011).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Zhang, L. et al. Near inframed readouts offer sensitive and rapid assessments of intestinal permeability and disease severity in inflammatory bowel disease models.近赤外線読み出しは、炎症性腸疾患モデルにおける腸管透過性と疾患の重症度を高感度かつ迅速に評価する。Sci. Rep. 10, 4696. https://doi.org/10.1038/s41598-020-61756-y (2020)。
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Swidsinski, A. et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease（炎症性腸疾患における粘膜フローラ）。Gastroenterology 122, 44-54 (2002).
論文
Google Scholar
Palmela, C. et al. 炎症性腸疾患における付着性侵入性大腸菌. ガット 67, 574-587 (2018).
論文
キャス
Google Scholar
Lee, H.-S., Lobbestael, E., Vermeire, S., Sabino, J. & Cleynen, I. Inflammatory bowel disease and Parkinson's disease: 炎症性腸疾患とパーキンソン病：共通の病態生理学的関連性。Gut 70, 408-417 (2021).
CAS
Google Scholar
Cui, B. et al.難治性クローン病に対する腸管中部からの糞便微生物叢移植。安全性、実現可能性、有効性の試験結果。J. Gastroenterol. Hepatol. 30, 51-58 (2015).
論文
CAS
Google Scholar
Paramsothy, S.ら、活動性潰瘍性大腸炎に対するマルチドナー集中糞便微生物移植。無作為化プラセボ対照試験。Lancet 389, 1218-1228 (2017)に掲載されています。
論文
Google Scholar
Sampson, T. R. et al. Gut Microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson's disease.腸内細菌はパーキンソン病モデルにおける運動障害と神経炎症を制御する。Cell 167, 1469-1480 (2016).
論文
キャス
Google Scholar
Xue, L.-J. et al. パーキンソン病に対する糞便微生物叢移植療法。予備的研究。Medicine 99, e22035. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000022035 (2020)。
論文
Google Scholar
Nuzum, N. D. et al. 健康な高齢者とパーキンソン病患者の間の腸内細菌叢の違い。システマティックレビュー。Neurosci. Biobehav. Rev. 112, 227-241 (2020)に掲載されています。
論文
Google Scholar
Goedert, J. J., Hua, X., Yu, G. & Shi, J. Diversity and composition of the adult fecal microbiome associated with history of cesarean birth or appendectomy（帝王切開出産または盲腸切除の履歴と成人糞便マイクロバイオームの多様性および組成）。American Gut Projectの解析。EBioMedicine 1, 167-172 (2014).
論文
Google Scholar
Girard-Madoux, M. J. H. et al. 虫垂の免疫学的機能: An example of redundancy? Semin. Immunol. 36, 31-44 (2018).
論文
CAS
Google Scholar
Guinane, C. M. et al. 虫垂切除術後の患者から採取したヒト虫垂の微生物組成。MBio 4, e00366-12。https://doi.org/10.1128/mBio.00366-12 (2013).
論文
CAS
Google Scholar
小児における急性虫垂炎は、フソバクテリア門の細菌の多さと関連している。J. Pediatr. Surg. 49, 441-446 (2014).
論文
Google Scholar
Hughes, A. J., Daniel, S. E., Kilford, L. & Lees, A. J. 特発性パーキンソン病の臨床診断の正確さ。100症例の臨床病理学的検討．J. Neurol. Neurosurg. 精神医学 55, 181-184 (1992).
論文
CAS
Google Scholar
Hoehn, M. M. & Yahr, M. D. Parkinsonism: 発症、進行、死亡率。神経学 17, 427-442 (1967).
論文
CAS
Google Scholar
Fahn, S. & Elton, R. L. Unified Parkinson's disease rating scale（統一パーキンソン病評価尺度）。マクミランヘルスケアインフォメーション・フローハム・パーク（編）パーキンソン病における最近の動向 153-163 (1987)において。
Tomlinson, C. L. et al.パーキンソン病におけるレボドパ用量同等性報告に関する系統的レビュー。Mov. Disord. 25, 2649-2653 (2010).
論文
Google Scholar
フォルスタイン, M. F., フォルスタイン, S. E. & マクヒュー, P. R. 「ミニ・メンタル・ステート」 臨床医が患者の認知状態を評定するための実用的な方法。J. Psychiatr. 12, 189-198 (1975).
論文
CAS
Google Scholar
アガチャン、F.、チェン、T.、ファイファー、J.、ライズマン、P.、ウェクスナー、S.D. 便秘患者の評価および管理を簡素化するための便秘スコアリングシステム。Dis. Colon Rectum 39, 681-685 (1996).
論文
CAS
Google Scholar
斉藤聡ほか：新規スティック型におい提示キットを用いたにおい識別テストの開発. Chem. Senses 31, 379-391 (2006).
論文
Google Scholar
McDonald, D. et al. 細菌・古細菌の生態学的・進化学的解析のためのランクを明示した改良型Greengenes分類法. isme j. 6, 610-618 (2012).
論文
CAS
Google Scholar
BLASTより数段速い検索とクラスタリング。バイオインフォマティクス 26, 2460-2461 (2010).
論文
CAS
Google Scholar
このような場合、「RNA配列の新細菌分類法への迅速な組み込みのためのナイーブベイズ型分類器」を開発しました。Appl. Environ. Microbiol. 73, 5261-5267 (2007).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Tuomisto, H. A diversity of beta diversities: 誤った概念を正す。その1。アルファとガンマの多様性の関数としてベータ多様性を定義する。Ecography 33, 2-22 (2010).
論文
Google Scholar
Lozupone, C., Hamady, M. & Knight, R. UniFrac-An online tool for comparing microbial community diversity in a phylogenetic context（UniFrac-微生物群集の多様性を系統的に比較するオンラインツール）。BMC Bioinform. 7, 371. https://doi.org/10.1186/1471-2105-7-371 (2006)。
論文
CAS
Google Scholar
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謝辞
微生物DNA解析のRepertoire Genesis Inc.、英文校正のEditage（www.editage.com）、臨床データ収集の過程でご協力いただいた熊本大学医学部附属病院神経内科の皆様に感謝いたします。
資金提供
本研究は，厚生労働省，文部科学省（日本学術振興会 科学研究費補助金 基盤研究（B）16K09695，19H03549）の助成を受けた．
著者情報
著者ノート
これらの著者は等しく貢献した。中原圭一、中根俊哉。
著者および所属
熊本大学大学院医学研究部神経内科 〒860-8556 熊本市中央区本荘1-1-1
中原圭一・中根俊哉・安藤幸夫
日本医科大学付属病院神経内科（〒113-8603 東京都文京区千駄木1-1-5
中根 駿也
久留米大学生物統計センター 〒830-0011 福岡県久留米市朝日町67番地
石井一男
熊本大学医学部臨床検査部 〒860-8556 熊本市中央区本荘1-1-1
池田 徳則
寄稿
K.N.博士とS.N.博士が本研究を構想し、設計した。統計解析はK.I.博士とT.I.博士が実施した。K.N.博士とS.N.博士はデータを収集した。K.N.博士、S.N.博士、Y.A.博士が原稿を執筆した。K.I.博士とT.I.博士が原稿を修正した。参加者全員からインフォームドコンセントを得た。
協力者
中根俊哉にご連絡ください。
倫理的宣言
競合する利益
著者らは，競合する利益を宣言しない。
追加情報
出版社からのコメント
Springer Natureは、出版された地図の管轄権や所属機関について中立的な立場をとっています。
補足情報
補足情報1.
補足情報 2.
補足情報 3.
補足情報4.
権利と許可
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転載と許可
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この記事の引用
Nakahara, K., Nakane, S., Ishii, K. et al. Appendectomy cohortにおけるパーキンソン病の腸内細菌叢：予備的研究. Sci Rep 13, 2210 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-29219-2
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受付終了
2022年5月6日
受理済
2023年1月31日
公開
2023年2月7日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41598-023-29219-2
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疾患名
消化器病学
微生物学
神経学
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サイエンティフィック・リポーツ（Sci Rep） ISSN 2045-2322（オンライン版）
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