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研究論文

腸内細菌叢と勃起不全の関連：2標本メンデルランダム化試験

Wenkang Chen, Yijing Zhang, Hede Zou, Bolin Li, Hanfei Liu, Ruikun Wang, and 1 more.

これはプレプリントであり、ジャーナルによる査読は受けていません。

https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2491164/v1

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ステータス
レビュー中

BMCメディカルゲノミクス

バージョン1
投稿日: 2023年03月06日

3

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アブストラクト
目的 近年、腸内細菌と勃起不全（ED）の関連を示唆する観察研究結果がいくつか報告されている。しかし、腸内細菌と勃起不全の因果関係については、未だ不明な点が多い。そこで、本研究では、腸内細菌と勃起不全の因果関係を明確にすることを目的とした。

方法は以下の通りである。MiBiogen Consortiumが実施した最大規模のゲノムワイド関連研究Meta-analysis（n=13, 266）から腸内細菌叢の要約統計量を用いて、2標本メンデルランダム化試験を実施した。ED患者の情報は、ヨーロッパ人の祖先から収集された（6175例 vs 217,630対照）。腸内細菌叢とEDの因果関係は、逆分散重み付け（IVW）、MR-Egger、重み付け中央値、重み付けモデル、MR-PRESSOを用いて調査した。逆メンデルランダム化（MR） の解析は、フォワード・メンデル・ランダム解析で勃起不全との因果関係が認められた細菌について実施した。機器変数の異質性を定量化するためにコクランのQ統計量を採用した。

結果は以下の通り。IVW推定では、Lachnospiraceae(OR=1.26, 95%CI=1.06 to 1.5, P=0.008), Oscillibacter(OR=1.2, 95%CI=1.04 to 1.39, P=0. 016）、Tyzzerella3（OR=1.14, 95%CI=1.02 to 1.27, P=0.024）、Erysipelotrichaceae UCG003（OR=2.05, 95%CI=1.54 to 2.56, P=0.006）は、EDのリスクファクターと考えられた。MRで得られた因果関係を検証するため、感度分析を行った。コクランのIVW Qテストの結果、これらのIVの有意な異質性は認められなかった。逆 MR 解析の結果から、ED の腸内フローラに対する明らかな因果関係は認められなかった。道具変数や水平プレイオトロピーについても、有意な異質性は認められなかった。

結論 この2標本MR研究では、Lachnospiraceae科、Erysipelotrichaceae UCG003属、Oscillibacter属、Tyzzerella3属などの腸内細菌がEDと因果関係を持つことがわかった。腸内細菌がEDに関与するメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

勃起不全

腸内細菌叢（ちょうないさいきんそう

因果推論

メンデルランダム化試験

数値

図1
図1

図2
図2

はじめに
従来、EDは加齢に伴う疾患と考えられていましたが、最近の研究では、ED患者の人口は若年化傾向にあり、若年層のED有病率は30％に達していることが明らかになっています(1)。一方、EDに悩む人の数は、2025年には約3億2200万人になると推定されています(2,3)。本質的な健康問題として、男性の心理社会的幸福に大きく影響するEDは、うつ病のリスクを高める可能性があります(4)。さらに、EDと心血管疾患（CVD）、糖尿病、メタボリックシンドロームとの相関を示す研究によって証明されているように、EDは多くの身体疾患の初期段階における警告サインである(5)。また、EDは冠動脈疾患（CAD）の潜在的なマーカーとして使用することができます（6）。さらに、EDは生殖年齢にある男性の12～19％の有病率で、不妊症につながる可能性があります（7,8）。したがって、EDの病態を解明することは特に重要である。陰茎の勃起は、複数のシステムが関与する複雑な生理的活動であり(9)、そのため、EDの病因はまだ明らかではありません。

腸内細菌叢は、様々な物質の分泌を通じて、腸の透過性、腸細胞膜の構成と機能、上皮細胞機能、神経伝達を調節し、宿主の代謝調節、腸粘膜バリアの構造的完全性の維持、免疫調節、抗炎症などの機能を発揮することができます（8、10）。腸内細菌叢は、内分泌性ホルモンレベル、生体の代謝状態、神経伝達物質の変化により、EDを引き起こす可能性があります(11)。腸内細菌叢とEDの相関に関する横断研究(12)では、患者のIIEF-5スコアと腸内細菌叢の間に有意な関連があることが示されました。しかし、腸内細菌叢とEDの関係に関する臨床的・実験的な研究は不十分である。また、腸内細菌叢は年齢、環境、食品組成、食習慣、生活習慣などの影響を受けやすく（13,14）、観察研究においてこれらの交絡因子を効果的にコントロールすることは困難であり、腸内細菌叢とEDの因果関係の推論が制限される。

そのような中、メンデルランダム化（MR）は、腸内細菌叢とEDの因果関係を探るための潜在的な機会を提供します。MRは、遺伝的変異を利用して曝露の道具変数を構築し、修正可能な曝露と臨床的に関連するアウトカムとの間に観察された関連性の因果関係を評価するために用いられ(15)、遺伝的変異とアウトカムとの関連性を一般的な交絡因子から独立させることができ、それによって比較的信頼できる因果関係が得られる(16、17)。現在、MRは、心血管疾患(18)、代謝性疾患(19)、精神疾患(20)などの疾患と腸内細菌叢の因果関係を探るために広く用いられている。また、不眠症(21)、うつ病(4)、いびき(22)、T2DM(23)を曝露因子として選択したEDに関するMR研究が行われているが、腸内細菌叢とEDに関するMR研究は存在しない。そこで、本研究では、MiBioGenコンソーシアムのGenome-Wide Association Study（GWAS）要約統計とヨーロッパ人の祖先を用い、2標本MR解析を実施し、腸内細菌叢とEDの因果関係を推定しました。

方法
データソース

腸内細菌に関する遺伝子変異は、腸内細菌組成に関するゲノムワイドなメタ解析がこれまでに発表されている最大規模のMiBioGenコンソーシアムから入手した(24)。この研究では、24のコホートから18,340人（n=13,266）を対象に、16S rRNA遺伝子の可変領域V4、V3-V4、V1-V2を微生物構成の特徴づけの対象とし、分類には直接分類を使用した。宿主の遺伝的変異が腸内細菌叢の細菌分類群量に関連する遺伝子座を特定するために、微生物叢定量的形質座（MBQTL）マッピング解析を実施した。EDの表現型は、最近の研究(25)から採用した。この研究には、223,805人のヨーロッパ人男性が含まれ、そのうち6175人はEDと診断された。ED症例は、Partners BiobankにICD-10コードN52（男性勃起不全）を照会して得た。ICD-10コードに加え、パートナーズ・バイオバンクに以下の薬剤処方を照会することでED症例を特定した：シルデナフィル、バイアグラ（25mg、50mg、100mgタブレット）、タダラフィル、シアリス（10mg、20mgタブレット）、バルデナフィル、レビトラ（5mg、10mg、20mgタブレット）。

道具変数(IV)

(1)各属に関連する一塩基多型（SNP）を遺伝子座全体の優性閾値（P < 1.0 × 10-5）でIV候補として選出；(2)1000 Genomesプロジェクトの欧州サンプルデータを参照パネルとしてSNP間の連鎖不平衡（LD）を計算し、R2 < 0.001のSNPのみを選択した。 001 (clumping window size = 10,000 kb)でP値が最も小さかったもの；(3) minor allele frequency (MAF) ≦ 0.01 のSNPは除外した；(4) 回文SNPが現れた場合、pleiotropic allele frequency情報を用いて順鎖の対立遺伝子が推測された。

統計解析

本研究では、腸内細菌とEDの関係を調べるために、逆分散加重（IVW）、MR-Egger回帰、加重中央値、加重モデル、MR-PRESSOといったいくつかの方法を用いた。MR-Egger回帰は、直接効果に依存しない道具の強さ（InSIDE）を前提としているため、切片項を用いてpleiotropyの存在を評価することが可能である（26，27）。切片項が0であれば、水平方向のpleiotropyは存在しないことを示唆し、MR-Egger回帰の結果はIVW(28)に従ったものである。加重中央値法は、道具変数の50%までが無効であっても、因果関係を正しく推定することができます。InSIDEの仮定に違反した場合、重み付きモデル推定はMR-Egger回帰よりも因果関係の検出能力が高く、バイアスが少なく、タイプIエラー率が低いことが明らかになった(29)。MR-PRESSO解析は、顕著な外れ値を排除することによって、水平的なpleiotropyを検出し、低減しようとするものである。とはいえ、MR-PRESSOの外れ値検定は、効率的なツールであるために少なくとも50％の遺伝子変異を必要とし、InSIDE仮定に依存する(30,31)。

IVSの異質性を定量化するために、CochranのIVW Q統計が適用された。また、腸内細菌叢とEDの因果関係を評価するために、フォワードMR解析でEDとの因果関係が認められた細菌について、リバースMR解析を実施しました。採用したアプローチや設定は、Forward MRのものと同じです。IVSの強度は、以下の式でF統計量を算出することで算出した。

ここで、R2は遺伝的変異によって説明される曝露分散の割合を表し、Nはサンプルサイズを表し、Kは器具の数を意味する。対応するF統計量が>10である場合、有意な弱い機器バイアスがないとみなされた(32,33)。MR推定値のべき乗は、Stephen Burgessが提供する利用可能なオンライン計算機ツールを用いて計算した(34-36)。偽発見率（FDR）補正は、偽発見率Q値＜0.1としてQ値法を適用して行った。P<0.05でもQ≧0.1のとき、腸内細菌叢属はEDと示唆的に相関していた(37,38)。

すべての統計解析には、Rバージョン4.2.1（Statistical Computing Foundation, Vienna, Austria）を採用した。MR解析は、Two Sample MR (version 0.5.6) , MR-PRESSO (version 1.0) およびqvalue Rパッケージ(30,39)を用いて実施した。

結果
そして、厳密な選択基準に従って、合計1,646個のSNPがIVとして選択されました。表1および図1に示すように、Lachnospiraceae、Oscillibacter、Tyzzerella3およびErysipelotrichaceae UCG003がEDと関連していることが明らかになりました。さらに、IVW推定では、Lachnospiraceae（OR=1.26, 95%CI=1.06 to 1.5, P=0.008）, Oscillibacter（OR=1.2, 95%CI=1.04 to 1.39, P=0. 016）、Tyzzerella3（OR=1.14, 95%CI=1.02 to 1.27, P=0.024）、Erysipelotrichaceae UCG003（OR=2.05, 95%CI=1.54 to 2.56, P=0.006）は、EDの危険因子と考えられた。MRで得られた因果関係を検証するため、感度分析を行った。コクランのIVW Qテストの結果、これらのIVの有意な異質性は認められなかった（図2）。また、MR-Egger回帰切片解析の結果、有意な方向性のある水平プリオトロピーは見られなかった。さらにMR-PRESSO解析を行ったところ、これらの細菌とEDの関連に水平方向のpleiotropyを示す十分な証拠はないことが示されました。MRおよび感度解析の完全な結果は、補足表2に示されている。

表1 腸内細菌叢とDEとの間の因果関係

露出度

SNPs

メソッド

OR(95% CI)

P値

ユキノシタ科

18

逆分散重み付け

1.26(1.06 1.5)

0.008

MRエッガー

1.5(0.97 2.31)

0.089

加重中央値

1.32(1.041.67)

0.023

ウェイトモード

1.36(1.041.67)

0.092

オシリバクター

13

逆分散重み付け

1.2(1.04 1.39)

0.016

MRエッガー

1.54(0.812.92)

0.217

加重中央値

1.16(0.941.42)

0.161

ウェイトモード

1.17(0.82 1.67)

0.402

タイゼラ3

13

逆分散重み付け

1.14(1.02 1.27)

0.024

MRエッガー

1.09 (0.58 2.06)

0.786

加重中央値

1.2(1.03 1.4)

0.018

ウェイトモード

1.26(0.98 1.61)

0.097

ツツジ科 UCG003

1

ウォルド比

2.05(1.54 2.56)

0.006

ディスカッション
本研究では、MiBioGenコンソーシアムが実施した最大のGWASメタアナリシスによる腸内細菌叢の要約統計量とBovijnらのリリースデータによるEDの要約統計量を用いて、2標本MR解析を行い、腸内細菌叢とEDの因果関係を評価しました。その結果、厚肉動物門に属するLachnospiraceae科、Erysipelotrichaceae UCG003属、Oscillibacter属、Tyzzerella3属など、ED発症の危険因子となる腸内細菌が特定され、つまり、これらの細菌がED発症の原因となる可能性が示されました。

腸内細菌叢による食物繊維の分解は、有機酸やガス、大量の短鎖脂肪酸（SCFA）を生成する。SCFAは、ヒトの腸内細菌叢の代謝の主要な最終産物として、腸管上皮細胞（IEC）の主な栄養源となる(40)。SCFAは、腸管上皮細胞の増殖や分化に影響を与え、性ホルモンを含む腸管内分泌細胞のホルモン分泌機能を制御する(41)など、さまざまなメカニズムで腸管上皮細胞の機能を制御し(42,43)、宿主の心血管と脂質代謝に影響を与える(40,44-46)。さらに、SCFAはヒトの神経幹細胞の増殖や胚性幹細胞から神経細胞への分化を促進し、ヒトの神経前駆細胞の増殖を促進する(50,51)ことが知られています。多くの研究が、内分泌ホルモン、代謝、血管および神経調節因子が勃起機能に影響を与えることを示唆する一方で(52,53)、酢酸、プロピオン酸、酪酸およびバレレートは主なSCFA生成物である。酢酸はほとんどの腸内細菌の純発酵産物であるが、酪酸とプロピオン酸はより特殊な細菌種によって生産される(44、54、55)。Lachnospiraceae科、Erysipelotrichaceae UCG003 、Tyzzerella3、Oscillibacterは酪酸を生産することが分かっており、さらにLachnospiraceae科の細菌は、プロピオン酸および酪酸を生産できる（56-58）。

LachnospiraceaeのメンバーはSCFAの主要な生産者であり、SCFAを生産し、一次胆汁酸を二次胆汁酸に変換し、腸内病原体に対するコロニー形成抵抗を促進することで宿主に影響を与えることができる(59,60). 厚肉門の存在量の増加は肥満や高BMIと関連することが明らかにされ、厚肉門の中ではLachnospiraceae科の存在量が代謝障害と関連することが明らかにされた(61,62)。例えば、低脂肪食を与えたマウスと比較して、高脂肪食を与えたマウスでは厚肉細菌群、特にLachnospiraceaeファミリーの存在量が増加した(63)。Lachnospiraceaeファミリーがマウスの肥満や糖尿病の発症に関与していることを明らかにした研究がある。マウスにLachnospiraceaeファミリーがコロニー形成されると、空腹時血糖値、肝臓および腸間膜脂肪組織重量が有意に増加した(64,65)。さらに、Lachnospiraceaeファミリーは、糖代謝を乱すことで炎症を起こし、代謝異常、糖尿病、大腸がんの発生を促進する活性を持つ(66～69)。同様に、過体重/肥満およびメタボリックシンドロームの糞便微生物学的プロファイルでは、Erysipelotrichaceae UCG003と患者のHOMA-IR指数との間に正の相関が示された(70). 一方、Oscillibacter属は血清トリグリセリド濃度の低減に顕著な効果を示し、BMI（body mass index）とは負の相関があった(71)。オシリバクター属の主な代謝最終産物がバレレートであることから(72)、一般的な酢酸、酪酸、プロピオン酸に加えて、バレレートもSCAFSとして宿主代謝に関与し、代謝異常を起こしてEDにつながる可能性がある(52,73,74).

ラクリスギタケ科（ラクリスギタケUC、ムリモナス）と脳由来神経栄養因子（BDNF）には正の相関があることが分かっている。そして、健常対照者と比較して、うつ病患者の腸内細菌は、Oscillibacter属の存在量とLachnospiraceae科の存在量の低さがうつ病と関連していることを示し(59,75)、遺伝子予測は、ED発生に因果関係を持つ可能性を示す(4)。さらに、オシリバクター属の菌株の主な最終代謝産物は、神経伝達物質GABAのホモログであるバレリック酸であり、うつ病と関連性がある(72,76)。さらに、アルツハイマー型認知症患者とパーキンソン病患者の腸内におけるErysipelotrichaceae UCG003属の存在量が有意に変化していることが判明している(77,78)。また、脳卒中後の認知障害患者では、健常対照者と比較して腸内微生物Tyzzerella3の存在量が有意に低いことが示された(79)。Tyzzerella3に関する先行研究は少なく、Tyzzerella3の存在量は、子癇前症-子癇と関連していることが示唆されている。また、Tyzzerella3の存在量の減少は、急性心筋梗塞に関連することが示唆されている。このことは、Tyzzerella3のSCFA産生能と相関している可能性が仮説として示されているが、さらなる研究が必要である（80,81）。上記の説明に加えて、健康なコントロールと比較して、長期的な金属暴露は、鉱山や製錬地域周辺の住民の腸内細菌相を変化させ、その結果、Lachnospiraceae科、Erysipelotrichaceae UCG-003, Tyzzerella3の相対量が高くなった。これは、これらの腸内細菌が代謝障害や炎症と関連しているためと考えられるが、さらなる研究によって説明される必要がある(82)。

本研究の強みは、腸内細菌とEDの因果関係を明確にするために2標本MR解析を行ったことで、重複しない曝露とアウトカム要約レベルのデータを用いて交絡を回避しバイアスを排除したことである。また、MR-PRESSOおよびMR-Egger回帰切片検定(35,80,83)を適用することにより、水平プリオトロピーを検出・除外した。

しかし、本研究には、結果の解釈において注意すべきいくつかの限界もある。曝露データセットの分類学的レベルの最下位が属であったため、さらなるサブグループ分析を行うことができなかった。そのため、Lachnospiraceae科のメンバーがEDに及ぼす影響は、種によって異なる可能性がある。そして、この研究では、Lachnospiraceae科の存在量がED発症と正の相関を示したが、別の研究では、心因性ED患者においてLachnospiraceae科のNK4A136の存在量が有意に少なかった(84). さらに、民族的な腸内微生物の違いもあるだろうし、本研究の参加者は腸内細菌データのGWASメタアナリシスであるためヨーロッパ系であり、これについては集団の層別化によって結果が混乱する可能性がある。 したがって、非ヨーロッパ系集団における腸内細菌叢とEDの因果関係に関するさらなるMR研究を検討する必要があるかもしれない。また、逆MR推定ではEDと腸内細菌叢の因果関係は認められなかったが、EDが腸内細菌に影響を与える可能性は否定できず、さらなる研究によって確認する必要がある。

結論
以上のことから、今回の2サンプルMR研究では、Lachnospiraceae科、Erysipelotrichaceae UCG003属、Oscillibacter属、Tyzzerella3属などの腸内細菌がEDと因果関係があることが判明した。EDの発症における腸内細菌の役割のメカニズムを明らかにするために、さらなる研究が必要である。

略号

宣言文

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