2022年12月6日
制御性T細胞の発見

https://www.nature.com/articles/d42859-022-00048-z

エリザベス・スヴォボダ
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Credit: NIH / IMAGE POINT FR / BSIP / Alamy Stock Photo

1995年、日本人科学者坂口志文は、身体の免疫系に重要なブレーキをかけている細胞集団があることを発見しました。この細胞は「制御性T細胞」として知られるようになり、免疫系が体内の組織に対して過剰に反応するのを防いでいるのだ。何十年もの間、一部の研究者はこの細胞の存在を疑っていたが、坂口の発見はそうでないことを証明した。坂口の発見は、多発性硬化症、狼瘡、糖尿病、癌などの自己免疫疾患に対する治療の可能性に新しい展望を切り開いた。

科学者たちは、50年以上も前に、異常な免疫系のしわ寄せの存在を疑い始めていた。1969年、日本の研究チームは、新生児マウスの胸腺を摘出すると、循環免疫細胞数が減少することを発見しました（マイルストーン1）。その結果、自己免疫反応が暴走し、広範囲に渡って炎症と組織損傷を引き起こしたのです。(これは、制御性T細胞が胸腺で形成され、胸腺摘出によってこの発達過程が妨げられたためであることが、後になって研究者たちによって明らかにされたのです)。

リチャード・ガーション率いるイェール大学の研究者たちは、翌年この発見をもとに、胸腺摘出マウスに大量の胸腺細胞を注射すると、最初の胸腺細胞治療を受けなかった胸腺摘出マウスよりも外来細胞に対する免疫応答が低くなることを報告した。研究チームは、「胸腺リンパ球」と呼ばれる細胞群が「シャットオフ物質」を産生し、治療したマウスの免疫反応を弱めているのではないかと推測した。

しかし、マウスの免疫遺伝子を詳しく調べたところ、T細胞が免疫機能を抑制するための分子をコードする領域は見つからず、胸腺リンパ球を他のT細胞と区別している理由も不明であった。このように進歩がなかったため、この分野は20年以上にわたって仮死状態に陥った。この間、「サプレッサーT細胞」という概念さえも、むしろタブー視されていたのである。

1995年、坂口がこの謎の胸腺リンパ球の特徴を突き止めた。CD25という表面マーカー分子を発現しているのだ。坂口は、CD25を持たないT細胞懸濁液をマウスに投与すると、甲状腺や膵臓などに自己免疫疾患が発生することを実験で明らかにした。しかし、このマウスの一部に、最初の注入後すぐにCD2+細胞を豊富に含む懸濁液を投与すると、CD25+細胞の新鮮な投与により、自己免疫疾患の進行を止めることができたのである。

坂口のCD25識別子の発見により、研究者たちは初めて制御性T細胞を分離し、研究することが可能になった。彼の発見後、他の研究チームも、さまざまな種類の免疫抑制特性を持つ制御性T細胞の亜集団を同定しはじめた。

2003年には、独立したグループから3つの重要な論文が発表された。堀翔平は坂口と共同で、また、Alexander RudenskyとFred Ramsdellは、FOXP3が制御性T細胞の分化と免疫調節機能をプログラムする謎の転写因子であると同定した。これらの研究により、FOXP3欠損マウスは、非制御性T細胞の攻撃的な機能が制御不能となり、致命的な自己免疫疾患を発症することが判明した。研究者たちは、FOXP3を、制御性T細胞の挙動を制御し、抗炎症因子の産生を指示する遺伝子を活性化するマスターコントローラーと呼ぶようになった。

制御性T細胞機能の基本原理が確立されると、研究者たちは、その治療的利用の可能性を探り始めた。2012年、ポーランドの研究チームは、1型糖尿病の子どもたちに制御性T細胞を投与したところ、膵臓の機能が改善し、インスリンの投与量を減らせるようになった子どもがいることを発見しました。2015年には、カリフォルニア大学の研究者らが、成人の糖尿病患者を対象とした同様の実証試験を完了した。その他の試験でも、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、移植片対宿主病に対する制御性T細胞の治療効果が評価されており、この細胞が画期的な治療薬として期待されていることが明らかにされている。

参考文献
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