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新規頭痛治療薬候補：侵害受容Nav1.7の心血管系副作用

Makisey


Nociception：侵害受容、侵害受容

TRPV1はノーベル賞で注目されたが・・・Nav1.7は神経興奮性と痛覚伝達の重要な制御因子であり、疼痛障害の治療ターゲットとして重要視されているとのことだが、副作用として、潜在的な心血管系への副作用が懸念された

Claude翻訳・要約

  • ヒトでのNaV1.7チャネルの損失または獲得機能変異は、新規鎮痛薬の有望な標的であることを示唆している。しかし、NaV1.7が自律神経求心線維や交感神経遠心線維、さらに心血管系の自律神経に発現していることから、NaV1.7阻害薬の潜在的な心血管系への副作用が懸念される。

  • MK-2075はNaV1.7に対して高い選択性を示す小分子阻害剤であり、サル及びヒトでの試験が実施された。

  • サルでは、MK-2075は用量依存的に心拍変動性(HRV)と自発的圧反射感受性を低下させ、高用量では体位変換時に一過性の意識消失も観察された。これらの効果はNaV1.7阻害が原因と考えられる。

  • 臨床試験では、MK-2075投与後に起立性低血圧や一過性の洞停止を伴う意識消失が確認された。しかし、感覚機能への影響は認められなかった。

  • MK-2075によるこれらの心血管系への影響は、NaV1.7阻害の標的活性に起因すると考えられ、NaV1.7阻害薬の開発における潜在的な課題を示している。


**図. MK-2075の心拍変動性(HRV)および自発的圧反射感受性(sBRS)に対する影響の評価による、サルにおける心臓自律神経系のバランスと反射制御への影響(投与2-6時間後)
** 成人雄性サル(n=4)にMK-2075を増量して皮下投与し、心電図を継続的に測定し、心拍数(HR、**A**)、
時間領域HRV指標の正常間隔の標準偏差(SDNN、**B**)、圧反射有効指数(sBRS、**C**)、
高周波(HF)および低周波(LF)領域のHRV(**D**)の変化を評価した。
日中相における持続的な影響をさらに明確にするため、15分間の平均値を抽出し、投与2-6時間の4時間区間にまとめた。SDNN、sBRS、HRVの減少に用量依存的な傾向が観察され、6 mg/kg皮下投与で全てのパラメータに統計的有意差(P<0.05)が認められた。
基礎値からの変化に対する統計的有意差は、線形混合効果モデル(Y=Group×Time+ID+error)を用いて算出した。ここで、Group×Timeは固定グループと時間効果およびその交互作用を捉え、IDは被験体間のランダム効果を特徴付ける。 **E**と**F**は、心拍数と拡張期血圧に対するMK-2075の過剰曝露の影響を示している。
成人雄性サル(n=5)に8時間持続静脈内投与を行い、過剰曝露時(50 mg/kg、8時間)のMK-2075の心拍数(**E**)と拡張期血圧(**F**)への影響を評価した。投与中は心拍数の上昇と拡張期血圧の変化なしが観察された。
しかし、投与後の取り扱い手順時に、対照群では期待通り心拍数と拡張期血圧が上昇したのに対し、MK-2075投与群では心拍数上昇が抑制され、拡張期血圧が逆に低下した。
これは心血管自律神経制御の障害を示唆している。
**G**から**L**は、サルとヒトの組織におけるNav1.7 mRNAの発現を示す。**G**、**H**、**I**はそれぞれサルの洞房結節、心臓神経節、後根神経節におけるNav1.7の染色、**J**、**K**、**L**はヒトの洞房結節、心臓神経節、後根神経節におけるNav1.7の染色を示す。サルの洞房結節ではNav1.7は検出されないが、ヒトの洞房結節では軽度発現している(40倍)。一方、両者の心臓神経節と後根神経節ではNav1.7が高発現していた(20倍)。



Perplexityに聞いてみた

What is Nav1.7 ?

Nav1.7チャネルは電位依存性ナトリウムチャネルであり、痛覚伝達と神経興奮性の制御において重要な役割を果たしています。Nav1.7の主な点は以下の通りです。

  • 末梢体性感覚ニューロン、内臓感覚ニューロン、嗅覚感覚ニューロン、交感神経節ニューロンに優位に発現されています[1][3]。Nav1.7は神経終末に集積し、閾値下の小さな脱分極を増幅し、興奮性を制御する閾値チャネルとして機能します[3]。

  • Nav1.7は速い活性化と不活性化、そして遅い再プライミングを示す電流を生じ、ナノモル濃度のテトロドトキシン(TTX)に感受性があります。また、ゆっくりとした脱分極に対して強い傾斜電流を生成します[1][3]。

  • 遺伝学的および機能的研究から、Nav1.7は七トにおける痛覚伝達に大きく寄与していることが示されています[3]。Nav1.7の機能欠損変異は先天性無痛症を引き起こし、機能獲得変異は遺伝性疼痛障害である遺伝性赤面症や発作性過剰疼痛障害につながります[2][3][4]。

  • 痛覚伝達におけるNav1.7の中心的役割と、Nav1.7関連の完全無痛症患者に認知、運動、心機能の障害がないことから、このチャネルは鎮痛薬の開発ターゲットとして大きな注目を集めています[3][4]。

  • 構造研究によりNav1.7の活性化ゲートが同定され、薬物療法への反応性を高める変異体の同定が可能になる可能性があります[3][5]。

要約すると、Nav1.7は神経興奮性と痛覚伝達の重要な制御因子であり、疼痛障害の治療ターゲットとして重要視されています[1][2][3][4][5]。

引用文献:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6589956 /
[2] https://elifesciences.org/articles/81727
[3] https://www.nature.com/articles/nrn3404
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6424805 /
[5] https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaw2493

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