【目的】　巨細胞性動脈炎（GCA）は、ほとんどが50歳以上の高齢者に発症することから、その病態に細胞老化などの老化に関連した変化が関与していることが示唆されている。 p21 WAF1/CIP1 と p16/INK4A は、老化につながる2つの異なる経路で重要な役割を果たす。GCAでは、老化関連分泌表現型（SASP）の主要な構成要素である炎症性分子インターロイキン（IL）-6と顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）が有効な治療標的である。ここでは、GCA患者の側頭動脈生検（TAB）において、これらのSASPサイトカインを産生するp21およびp16陽性細胞の存在を調査することを目的とする。
【調査方法】　TABを受けたGCA患者8名と年齢を一致させた非GCA者14名を対象とした。p21、p16、IL-6、GM-CSFの免疫組織化学染色を実施した。マルチプレックス免疫蛍光染色を行い、p21とp16とIL-6、GM-CSF、免疫細胞マーカー（CD68、CD3、CD20）の共局在を調査した。
【結果】　GCA患者のTABでは、p16、p21、IL-6、GM-CSFが上昇した。p16とp21の両発現細胞は主にinternal lamina elastica付近、特に巨細胞とマクロファージに見られたが、p21とp16の発現は血管の3層全てに見られた。
p16とp21の発現はT細胞で時折見られたが、B細胞では見られなかった。GM-CSF/IL-6を発現するp16+とp21+の細胞はTABs全体に検出された。
【結論】　今回のデータは、GCAにおける血管炎症の部位に活性化された老化経路が存在することを示唆しており、GCAの病態生理における老化の役割に関するさらなる研究を支持するものです。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】

巨細胞性動脈炎（GCA）に関与する老化経路が患者の組織サンプルの解析から示唆されており、現在の治療薬および開発中の薬の有効性を説明する可能性があります。
GCA患者の側頭動脈生検サンプルは、年齢に応じた対照群と比較して、細胞の老化を促進する因子であるp16およびp21タンパク質の発現が高まっていることが、オランダのユトレヒト大学のWilliam Jiemy博士らによって示されました。
これらの経路が細胞の老化を促進することが、短いテロメアや正常な活動の低下から以前の研究で明らかになっていました。
さらに、Arthritis & Rheumatology誌で報告されたこの研究では、生検サンプルは、老化経路の産物であるインターロイキン6（IL-6）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）の発現が増加し、GCA治療の既知の標的であることも示していました。
IL-6は、2017年にGCA治療薬としてFDAの承認を受けたトシリズマブ（Actemra）によって抑制されます。Kiniksaは、GM-CSF受容体に結合してその活性化を阻止する薬物であるマブリリムマブを開発しており、標準的なステロイド療法と併用した際にプラセボよりも有効であることが昨年のフェーズII試験で示されました。
細胞の老化がGCAの原因となる可能性は、完全には驚くべきことではありません。Jiemyらが指摘するように、ほぼすべてのGCA患者は50歳以上であり（トシリズマブのGCA承認に関する試験では、参加者の平均年齢はほぼ70歳でした）、老化メカニズムが脆弱性や疾患そのものを引き起こす役割を示唆しています。
Jiemyのグループは、GCAに関与する老化経路が、血管や免疫/炎症プロセスの中で明確な証拠を見つけることを目指しました。「細胞老化は、GCA病変において適切に評価されていない」と彼らは述べています。

現在の研究では、研究者は、8人のGCA患者（中央値年齢65歳、ほぼすべてが60歳以上）および14人の年齢に応じた対照群（最終的にGCAまたは多発性筋痛症とは判断されない血管疾患を有する者）から側頭動脈生検を採取しました。サンプルは、ステロイド療法が開始される前または開始後10日以内に採取されました。p16、p21、IL-6、およびGM-CSFのサンプル中のレベルは、免疫組織化学染色法によって測定されました。免疫蛍光法を使用して、IL-6およびGM-CSFの存在と他の老化経路産物を確認しました。

「p16、p21、IL-6、およびGM-CSFを発現する陽性細胞の割合は、炎症を起こしているサンプルと比較して、炎症を起こしていないサンプルで有意に高かった」とJiemyらは報告しています。「これは、組織全体の断面および動脈の3つの層のそれぞれにおいても同様でした。」

また、「骨髄由来の細胞」、特にマクロファージおよび巨細胞は、「p16およびp21を発現する主要な炎症浸潤細胞であった」と彼らは報告しました。

研究参加者の数が少ないことや、生検サンプルに老化マーカーを発現していない巨細胞も含まれていたことから、研究者たちは結果に慎重な姿勢を見せています。「GCA病変において老化細胞が存在することを決定的に証明するためには、さらなる研究が必要です。