【背景】 これまでの試験で、COVID-19外来患者におけるfluvoxamine単独および吸入ブデソニド単独の病勢進行抑制効果が示されている。
【目的】 フルボキサミンと吸入ブデソニドの併用が、高度にワクチン接種された集団において治療効果を高めるかどうかを明らかにすること。
【デザイン】 ランダム化，プラセボ対照，アダプティブプラットフォーム試験。（ClinicalTrials.gov：NCT04727424）。
【設定】 ブラジルの12の臨床施設。
【参加者】 SARS-CoV-2感染が確認され、重症化する危険因子が知られている症候性成人。
【介入】 フルボキサミン（100mg、1日2回、10日間）＋吸入ブデソニド（800mcg、1日2回、10日間）またはマッチングプラセボに無作為に割り付けられた患者さん。
【測定方法】 主要アウトカムは、無作為化後28日以内のCOVID-19による6時間以上の救急医療機関への滞留、入院、および/またはCOVID-19の臨床進行による合併症の疑いの複合であった。
副次的アウトカムには、医療機関への通院（何らかの原因による入院または6時間以上の救急外来受診と定義）、入院までの時間、死亡率、患者報告アウトカム、および副作用が含まれました。
【結果】 ランダム化は2022年1月15日から7月6日にかけて行われた。合計738人の参加者がフルボキサミン経口投与＋ブデソニド吸入投与に割り当てられ、738人がプラセボを受けた。
COVID-19のため救急で6時間以上観察された患者、またはCOVID-19のために入院した患者の割合は、プラセボ群よりも治療群で低く（1.8%［95%信頼区間{CrI}, 1.1%～3.0%］ vs 3.7%［95% CrI, 2.5%～5.3%］; 相対リスク, 0.50［95% CrI, 0.25～0.92］ ）、優位性の確率は98.7%とした。
副次的アウトカムについては、いずれの項目においても群間相対効果は認められなかった。
介入群ではプラセボ群より多くの有害事象が発生したが、群間の重要な差は検出されなかった。
【限界】 全体的にイベント発生率が低く、ワクチン接種を受けた集団における最新の試験と一致する。
【結論】 初期のCOVID-19を発症した高リスクの外来患者において、経口フルボキサミン＋吸入ブデソニドによる治療により、高度な治療を要する重症の発生率が低下した。

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本研究は、我々の知る限り、COVID-19の外来患者を対象にした無作為化試験で薬物併用療法の評価を行う初めての研究の一つである。フルボキサミン100mgを1日2回経口投与し、吸入ブデゾニドを併用することで、COVID-19の疾患進行の複合エンドポイントが減少したことが分かった。本研究は、それぞれの薬物を個別に評価したいくつかの前研究を基にしている。併用効果は、各薬物の単独使用よりも利益をもたらすと思われる。以前の試験との違いは、本試験の対象者の約95%がワクチン接種済みであったことである。これらの薬物の安全性、耐容性、使用の容易さ、低コスト、普及の広さを考慮すると、我々の知見は、外来患者を治療することを検討している世界中の臨床医にとって有益である可能性がある。
フルボキサミンと吸入ブデゾニドは、医学文献でよく説明されているが、いずれもガイドライングループによって強力な普遍的推奨を受けていない。我々の結果は、個々の薬物を評価した以前の試験と整合性がある。
フルボキサミン100mgを1日2～3回投与するメタアナリシスでは、非ワクチン接種者の入院リスクを約25%減少させる臨床的に有用な効果が推定された(4, 21, 22)。低用量のフルボキサミン（1日2回50mg）は臨床的な利益がなかった(9)ため、1日2回100mgが最低限の有効用量である可能性が高い。
吸入ブデゾニドについては、パンデミック初期の2つの無作為化試験で、回復までの時間、入院、急性治療の減少が報告されている(5, 6)。最近、ACTIV-6研究グループは、我々の研究と同様な高いワクチン接種率を持つ患者集団で、プラセボと比較して吸入フルチカゾンフロアートの使用が全体的に主要アウトカムに対しては否定的であったが、ワクチン接種状況による差が観察された（P = 0.020）。ワクチン接種済みの患者では、フルチカゾンフロアート群はプラセボ群に比べて回復が速い傾向があった（ハザード比、1.10 [95% CI、0.95～1.28]）。これは、初期のCOVID-19で吸入ステロイドの保護効果が、投与量による吸入ブデゾニドに限定される可能性があり、薬物の生物学的利用可能性や肺上皮での相互作用の結果であるかもしれないことを示唆している。また、それは免疫状態が既に調整されていることによるものかもしれません。
TOGETHER試験で評価した薬物はこれで10種類目である。試験の主な強みは、重症COVID-19の高リスク患者の迅速な募集と登録である。この治療法を受けた最初の患者の募集から、試験の最終データカットまでの期間は219日であった。我々の募集戦略は、地域の公衆衛生システムとの長期的な関与を含んでいる。我々は、経口薬および吸入薬の両方について、対照薬をうまく使用し、主要エンドポイントに基づく中止ルールを採用した。主要アウトカムは、COVID-19と診断された入院および6時間以上の救急医療環境でのCOVID-19に対する医師の観察が必要であると判断された患者の複合指標である(4, 21, 22)。ブラジルでの疫病対策に対応するために、特別な救急医療環境が開発されたが、我々は、これらの設定での長期観察および治療が入院と同等の重要性を持つと考えていた。これは多くの患者が病院の過剰な収容能力のために入院できなかった場合でも、症状の悪化が進行している患者を特定するのに役立った。6時間以上観察された患者は、より重症の症状を呈していた傾向がある。多くの外来治療試験とは異なり、我々の研究では、医学生、看護師、医師が自宅訪問を行うとともに、21世紀のテレコミュニケーションを介したフォローアップが行われている。
試験の制限事項としては、ワクチン接種済みの集団での全体的に低いイベント発生率が挙げられる（9）。2021年に評価された介入と比較して、非ワクチン接種者集団での平均16%から、ワクチン接種者集団での4.1%に複合イベント発生率が減少した。これは、試験での高いワクチン接種率および患者のSARS-CoV-2への過去の暴露の可能性によるものであると考えられる。ただし、サブグループ解析の結果から、非ワクチン接種者を解析から除外しても治療効果は有意であったことに注意すべきである。パンデミックが進行するにつれて、イベント発生率が低くなるため、臨床試験で優先すべきエンドポイントを決定することが難しくなっている。他のエンドポイントが提案されているものの、最適なアウトカムに関しては合意がなく、規制当局から更新されたガイダンスが提供されていない。
本試験では、フルボキサミン100mgを1日2回、吸入ブデゾニドと併用することで、高リスク患者を対象とした外来患者のCOVID-19進行による救急医療環境での長時間観察または入院の必要性が減少したことがわかった。この併用療法に関連する重篤な有害事象の絶対数は、プラセボ群よりも低かった。この研究は、世界中の患者の臨床管理に影響を与える可能性がある。COVID-19の経口治療薬は、アメリカ合衆国および他の高所得国で一部利用可能であるが、主に高齢者の集団で処方されている。これらの薬は、低所得および中所得国ではほとんど入手できない。そのため、再利用された薬物の使用は、医療提供者にとって重要な選択肢となる可能性がある。
結論として、フルボキサミン100mgを1日2回、吸入ブデゾニドと併用することで、重篤な疾患のリスクが高い外来患者のCOVID-19進行による救急医療環境での長時間観察または入院の発生率が減少した。今後、この治療法の普及と適用が進むことで、世界中の医療提供者がCOVID-19の外来患者を治療する際に、有益な選択肢となる可能性がある。

アダプティブプラットフォーム試験（adaptive platform trial）とは、臨床試験の設計の1つで、試験の進行中にデータが収集され、解析されることを前提としています。この試験デザインでは、事前に定められたルールに基づいて、途中で試験条件を変更することが可能です。アダプティブプラットフォーム試験の目的は、効果的な治療法を迅速に特定し、無駄な試験を減らすことです。