ステージIII-IVがんとがん死亡率のエンドポイントを比較し、ステージIII-IVがんががん死亡率に代わる適切なエンドポイントであるかどうか。
がん特異的死亡率とステージIII-IVがんの減少の間の相関はがんの種類によって異なる。卵および肺がんでは相関性あり。

Feng, Xiaoshuang, Hana Zahed, Justina Onwuka, Matthew E. J. Callister, Mattias Johansson, Ruth EtzioniとHilary A. Robbins. 「Cancer Stage Compared With Mortality as End Points in Randomized Clinical Trials of Cancer Screening: A Systematic Review and Meta-Analysis」. JAMA, 2024年4月7日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.5814 .

要点

【疑問】  がん特異的死亡率のエンドポイントと比較して、がんのスクリーニングの無作為化臨床試験における適切な代替エンドポイントは、進行がんの発生率か？

【所見】  がんスクリーニングの41の無作為化臨床試験を含むこの系統的レビューおよびメタ分析では、ステージIIIおよびIVのがんの減少とがん特異的死亡率の減少との間の相関はがんの種類によって異なりました。
卵巣（ピアソンのρ=0.99）および肺（ピアソンのρ=0.92）のがんをスクリーニングした試験では相関が高く、
乳がん（ピアソンのρ=0.70）で中程度、大腸直腸（ピアソンのρ=0.39）および前立腺（ピアソンのρ=−0.69）のがんでは弱かった。

【意義】  がんスクリーニングの無作為化臨床試験において、進行がんの減少とがん特異的死亡率の減少との間の相関は、がんの種類によって意味のある方法で異なりました。進行がんのエンドポイントは、一部のがんの種類に対するスクリーニングの無作為化臨床試験におけるがん特異的死亡率の適切な代替となる可能性がありますが、他のがんに対してはそうではありません。

【重要性】  がんスクリーニングの無作為化臨床試験では、通常、がん特異的死亡率を主要なエンドポイントとして使用しています。ステージIII-IVがんの発生率は、がんスクリーニングの無作為化臨床試験の完了を加速させる可能性のある代替のエンドポイントです。

【目的】  がんスクリーニングの無作為化臨床試験において、がん特異的死亡率とステージIII-IVがんをエンドポイントとして比較する。

【デザイン、設定、参加者】  このメタ分析には、2024年2月19日までにヨーロッパ、北アメリカ、アジアで行われたがんスクリーニングの41の無作為化臨床試験が含まれています。抽出されたデータには、介入群と比較群の参加者数、がん診断数、がん死亡数が含まれています。各臨床試験において、スクリーニングの効果は、がん特異的死亡とステージIII-IVがんの発生率の介入群と比較群間の割合の減少として計算されました。

【暴露】  がんスクリーニング試験またはがんスクリーニングの臨床試験における比較群への無作為割り当て。

【主な結果と評価基準】  がん特異的死亡率とステージIII-IVがんの発生率のエンドポイントは、ピアソン相関係数（95% CI）、線形回帰、および固定効果メタ分析を使用して比較されました。

【結果】  含まれる無作為化臨床試験では、乳がん（n=6）、大腸がん（n=11）、肺がん（n=12）、卵巣がん（n=4）、前立腺がん（n=4）、その他のがん（n=4）のスクリーニングの利益が試験されました。
がん特異的死亡率とステージIII-IVがんの減少の間の相関はがんの種類によって異なりました（I2=65%；P=0.02）。
相関は卵巣がん（ピアソンのρ=0.99 [95% CI, 0.51-1.00]）と肺がん（ピアソンのρ=0.92 [95% CI, 0.72-0.98]）のスクリーニングを行った試験で最も高く、乳がんでは中程度（ピアソンのρ=0.70 [95% CI, −0.26 to 0.96]）、大腸がん（ピアソンのρ=0.39 [95% CI, −0.27 to 0.80]）と前立腺がん（ピアソンのρ=−0.69 [95% CI, −0.99 to 0.81]）では弱かった。
線形回帰からの傾斜は、卵巣がんについては1.15、肺がんについては0.75、大腸がんについては0.40、乳がんについては0.28、前立腺がんについては−3.58と推定され、ステージIII-IVがんの発生率の減少の特定の大きさががん特異的死亡率の発生率の異なる大きさの変化を生じさせたことを示唆しています（異質性に対するP=0.004）。

【結論と関連性】  がんスクリーニングの無作為化臨床試験において、進行がんの発生率は、一部のがんの種類に対してはがん特異的死亡率の適切な代替エンドポイントとなる可能性がありますが、他のがんに対しては適していません。これらの結果は、多がんスクリーニング試験の臨床試験に影響を及ぼします。

序文箇条書き要約

• がん特異的死亡率は、がんのスクリーニングテストに関する無作為化臨床試験（RCT）における最終的なエンドポイントと見なされてきました。しかし、死亡率のエンドポイントには、十分な死亡イベントを集めるために大規模なサンプルサイズと長期のフォローアップ期間が必要です。

• がん死亡の前に発生する代替エンドポイントは、複数のがん早期検出テストを含むがんスクリーニングの臨床試験をより迅速に完了させることができるかもしれません。イングランドでは、複数のがん早期検出テストによるがんスクリーニングの進行中のRCTが、主要なエンドポイントとして進行がん（ステージIII-IV）の発生率を使用しています。

• 現在の研究は、がんスクリーニングRCTにおけるがん死亡率に代わる適切なエンドポイントとして、進行がんの発生率が適しているかどうかを調査しました。具体的には、進行がんをエンドポイントとした場合とがん死亡率をエンドポイントとした場合で、スクリーニングの効果に関して同様の結論が導かれるか、およびスクリーニングの効果の大きさが進行がんをエンドポイントとして使用した場合とがん特異的死亡率をエンドポイントとして使用した場合で同様であったかを評価しました。スクリーニングにより早期に診断されたケースが、進行がんの生存から早期がんの生存に置き換わると仮定すると、2つのエンドポイントの減少は潜在的に比例する可能性があります。

• 進行がんをRCTの代替エンドポイントとしての適用可能性は、スクリーニングで検出可能ながんと検出不可能ながんの生物学的差異、がん治療の効果の異質性、および同じがんのステージの人々の間での早期診断によって影響を受ける可能性があります。がんスクリーニングRCTを比較し、ステージIII-IVがんとがん死亡率のエンドポイントを比較し、ステージIII-IVがんががん死亡率に代わる適切なエンドポイントであるかどうかを決定するために、系統的レビューとメタ分析が実施されました。

• 文献検索で1,209件の出版物が特定され、スクリーニング後、195件が適格性評価のために選ばれ、137件が除外されました（サプリメント1のeFigure 1を参照）。

• Connected Papersから1件の出版物が、系統的レビューから1件が追加で特定され、これにより60件の出版物が得られました。このうち3件は3群RCTを記述しており、その1つは2つのフォローアップポイントで結果が公開されました。

• それぞれの3群RCT出版物を2回カウントし、各RCTの全フォローアップポイントを含めると、フルデータセットには63試験が含まれました（サプリメント1のeTable 2）。

• 各RCTの最初の報告に限定した後、主要な分析には41試験が含まれました。スクリーニングされたがんの種類には肺がん（12試験）、乳がん（6試験）、大腸がん（11試験）、前立腺がん（4試験）、卵巣がん（4試験）、その他（4試験：肝がん、鼻咽頭がん、口腔がん；メタ分析からは除外）が含まれていました。

• 参加者数は7試験で5000人以下、14試験で5001人から50,000人、9試験で50,001人から100,000人、11試験で100,000人を超えていました。

• 41試験のうち、α=0.05の第I種の誤りの閾値を使用した場合、9試験でがん死亡率が減少し、13試験でステージIII-IVがんの発生率が減少しました。

• がん死亡率とステージIII-IVがんの発生率の減少の相関はがんの種類によって異なりました（I2=65%；P=0.02）。

• 二項一致に基づくと、5試験（12%）でがん死亡率とステージIII-IVがんの発生率の両方が減少し、24試験（59%）でどちらも減少しなかった。

• スクリーニングによるステージIII-IVがんの減少は、がん死亡率に影響を与えなかった試験が62%（8試験中13試験）、がん死亡率を減少させた試験の44%（9試験中4試験）で、スクリーニングがステージIII-IVがんを減少させなかった。

• ステージIVがんを遅期がんの定義として使用した場合、41試験のうち29試験のみが分析できました。

Discussion要約

• がんスクリーニングのRCTでは、進行がんに基づくエンドポイントが、がん特異的死亡率に基づくエンドポイントと同様の結果をもたらす場合、有利かもしれません。

• 卵巣と肺がんのスクリーニングに関する臨床試験では、スクリーニングの効果とステージIII-IVがんの発生率およびがん特異的死亡率の間に高い相関がありましたが、乳がんでは中程度、大腸がんと前立腺がんでは弱かった。

• 肺がんと卵巣がんのスクリーニングの臨床試験では、ステージIII-IVがんの発生率ががん特異的死亡率に代わる適切な代替エンドポイントとなる可能性があります。これらのがんのスクリーニング試験では、2つのエンドポイントに対するスクリーニングの効果の間に高い相関がありました（ピアソン ρ >0.9）。

• 乳がん、大腸がん、前立腺がんのスクリーニング試験では、ステージIII-IVがんの発生率はがん特異的死亡率に代わる適切な代替エンドポイントとは見なされません。

• 多癌早期検出テストを用いたスクリーニングの臨床試験では、がんステージのエンドポイントは死亡率のエンドポイントの不十分な代替であることが示されました。多くの研究で、一方のエンドポイントには統計的に有意な変化が見られたものの、他方では見られなかった。

• ステージIVがんの発生率もステージシフトも、がん死亡率に代わる代替エンドポイントとしてステージIII-IVがんの発生率よりも優れているとは考えられません。ステージIVがんのみを使用した場合の統計的検出力は低下し、ステージIVからIIIへのケースのシフトががん死亡率を防ぐわけではありません。

• 長期のフォローアップを許可すると、大腸がんと前立腺がんにおけるステージと死亡率のエンドポイント間の相関が改善されましたが、がんスクリーニングのRCTでのエンドポイントの選択にこの観察がどのように関連するかは不明です。

• 含まれたRCTは異質であり、カレンダー期間、フォローアップの長さ、スクリーニングの長さ、スクリーンの回数などが異なり、スクリーニング方法もがんの種類内で異なることがありました。

• この研究の結果はがん治療には適用されません。この分析では、がん治療のRCTのために開発された代替エンドポイントの妥当性検証のための形式的な方法に依存していませんでした。