リフヌア：難治性または原因不明慢性咳嗽治療５２週間の有効性安全性報告
リフヌア（一般名：ゲーファピキサントクエン酸塩）:P2X3受容体とは、気道にあるC線維上に発現しており、その拮抗剤
咳嗽過敏症症候群（cough hypersensitivity syndrome）になってしまった、“難治性または原因不明慢性咳嗽：Refractory or Unexplained Chronic Cough”に適用
その５２週間の有効性安全性報告
有効性の確認と、味覚消失も薬剤使用の間に軽減する症例が多数とのこと
Birring, Surinder S., Peter V. Dicpinigaitis, Jaclyn A. Smith, Alyn H. Morice, Lorcan P. McGarvey, Ian D. Pavord, Allison Martin Nguyen, et al. “Efficacy and Safety of Gefapixant for Refractory or Unexplained Chronic Cough over 52 Weeks.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 207, no. 11 (June 2023): 1539–42. https://doi.org/10.1164/rccm.202211-2128LE .
要約 written with ChatGPT4
以下に、あなたが提供した内容に基づいて、日本語での要約を書きます。
ゲファピクサントはP2X3受容体拮抗薬で、COUGH-1とCOUGH-2という二つのフェーズIII試験で、耐性慢性咳嗽（RCC）および不明原因慢性咳嗽（UCC）の治療において有効性を示しました。RCCとUCCの治療効果の持続性を示すデータは重要であり、患者視点を反映したアウトカム指標の評価もまた重要です。過去には、最長52週間に及ぶ慢性咳嗽治療の持続性について研究した例がありませんでした。今回、COUGH-1およびCOUGH-2から得られた、52週間にわたる長期的な有効性および安全性を評価した患者報告結果（PRO）のデータを提供します。
方法
COUGH-1およびCOUGH-2の設計、入試基準、および手順は以前に説明されています。主要試験期間は、24時間咳嗽頻度（客観的に測定）が評価された12週間（COUGH-1）と24週間（COUGH-2）で、これには40週間（COUGH-1）および28週間（COUGH-2）の盲検延長期間が続き、合計52週間となりました。延長期間では24時間咳嗽頻度は評価されませんでした。
今回の分析では、両研究のデータセットを合算し、52週間の治療期間を評価しました。主要試験期間中にゲファピクサント45mg二回服用はプラセボに対して統計的に有意な改善を示しましたが、ゲファピクサント15mg二回服用はそうではありませんでした。そのため、ここではゲファピクサント45mg群とプラセボ群のPROと安全性・忍容性の結果を提示します。
結果
試験集団は2,044名で、そのうち1,631名が延長期間に参加し、1,534名が52週間の治療を完了しました。この分析では、683名がゲファピクサント45mgを二回服用し、675名がプラセボを服用しました。
結論
この分析の結果は、ゲファピクサント45mgを二回服用した参加者の方がプラセボを服用した参加者よりも、治療52週間を通じてPROsの臨床的に有意な改善を達成した割合が高いことを示しています。ゲファピクサント45mg二回服用群では、味覚関連の有害事象が最も一般的で、これは以前のゲファピクサントの研究や、マウスの味覚反応におけるP2X3ホモトリマーまたはP2X2/3ヘテロトリマー、または両方の表現が必要であることを示す前臨床的な証拠と一致しています。
味覚関連の有害事象は参加者の99％で解消し、この比率はゲファピクサント群とプラセボ群で同じでした。これらの有害事象のほとんどは治療最終日後に解消しましたが、4分の1の参加者はゲファピクサントを受けている間に解消しました。これらの味覚関連の有害事象は、一般的に重大ではなく、入院の原因とはなりませんでした。
これらの研究は、ゲファピクサントの有効性を示し、RCCやUCCに対する最大かつ最長の臨床試験です。これらのデータは、RCCとUCC（これらは長期的な状態で、安全で効果的な治療法に対する未満足のニーズが大きい）のための重要な、持続性のある治療法としてゲファピクサントが有用であることを示しています。
BID = twice daily; CSD = Cough Severity Diary; LCQ = Leicester Cough Questionnaire; VAS = visual analog scale.
この薬剤に関して、いつも疑問に思うのが、機序のところ、C線維と記載されているが、「most P2Y2 receptor-positive neurons are likely to have myelinated axons」とされる。
そもそも、"C線維は無髄神経であり、伝導速度は2.5 m/s以下である（ラットでは2 m/s や1.3 m/sが使われる）。(Aδ線維とC線維 - 脳科学辞典 (neuroinf.jp))"ってのが常識だと思っていたので・・・メーカーの説明と合わないところがある
Are P2X3 receptors present in myelinated or unmyelinated nerves? Where are they localized?
PERPLEXITY
P2X3 receptors are found in both myelinated and unmyelinated vagal afferent fibers1. In addition, P2X3 receptors have been localized in myelinated axons and axon terminals in the nucleus tractus solitarius (NTS) 2. The study in3 suggests that most P2Y2 receptor-positive neurons are likely to have myelinated axons. Moreover, Yamamoto et al. 4 found that P2X3-immunoreactive nerve endings in the rat tracheal mucosa originated from myelinated nerve fibers. Finally, the study in5 suggests that P2X receptors mark the presynaptic NTS terminals of myelinated sensory afferents. Therefore, P2X3 receptors are present in both myelinated and unmyelinated nerves. They are localized in myelinated axons and axon terminals in the NTS, as well as in vagal afferent fibers.
１）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26706222/
２）https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4764453 /
３）https://www.ucl.ac.uk/ani/GB%27s PDF file copies/CV1312.pdf
４）https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cne.24351
５） https://www.jneurosci.org/content/24/20/4709
3) https://www.ucl.ac.uk/ani/GB%27s%20PDF%20file%20copies/CV1312.pdf の記載
迷走神経は、イソレクチンB4（IB4）またはコレラ毒素B（CTb）で標識され、それぞれ無髄および有髄の求心性神経が検出された。その結果、TRPV1チャネルはIB4で識別された無髄迷走神経求心性神経に優先的に存在し、IB4繊維のほぼ半数がTRPV1と共局在を示すことがわかった。これらの結果は、先行する電気生理学的知見と一致する。一方、ATP感受性チャネルP2X3は、無髄および無髄の迷走神経求心性線維のサブセットで見られることがわかった。具体的には、IB4求心性線維の18％、CTb求心性線維の23％にP2X3が含まれていた。CTb-ir迷走神経求心性線維の大部分は、どちらのチャネルも含んでいなかった。いずれのチャネルもすべての迷走神経求心性線維に存在しないことから、迷走神経求心性感覚入力の調節には、線維の種類を超えたさらなる異質性が存在すると思われる。
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