【疑問点】 1日1回のベラパミルの経口投与は、新たに1型糖尿病と診断された小児および青年において膵β細胞機能を維持するか？

【知見】 新たに1型糖尿病と診断された小児および青年88名を含む無作為化臨床試験において、診断から52週間後の混合食耐性試験で測定したC-ペプチド値（膵β細胞機能の指標）は、プラセボと比較してベラパミルで30％高くなりました。52週後のピークCペプチド値が0.2pmol/mL以上となった参加者の割合は、ベラパミル群で95％、プラセボ群では71％でした。ベラパミルの有害事象はほとんどなかった。

【意義】 ベラパミルは，新たに1型糖尿病と診断された小児および青年において，プラセボと比較して52週間の刺激性C-ペプチド分泌を部分的に維持し，忍容性も良好であった．

【序文】 前臨床試験において、チオレドキシン相互作用タンパク質の過剰発現は膵臓β細胞のアポトーシスを誘導し、グルコトキシンによるβ細胞死に関与していることが明らかになった。カルシウム拮抗薬はこれらの影響を軽減し、1型糖尿病におけるβ細胞温存に有益である可能性がある。

【目的】 新たに1型糖尿病と診断された小児および青年において、膵臓β細胞機能に対するベラパミルの効果を明らかにすること。

【デザイン、設定、被験者】 体重30kg以上の1型糖尿病と新たに診断された7歳から17歳の小児および青年を含むこの二重盲検無作為化臨床試験は、米国内の6施設で実施し（2020年7月20日から2021年10月13日に参加者を無作為化）、フォローアップは2022年9月15日に終了しました。

【介入】 参加者は、集中的な糖尿病管理または標準的な糖尿病ケアのいずれかを受けるようにも割り付けられた要因計画の一部として、1日1回投与のベラパミル（n = 47）またはプラセボ（n = 41）に1対1でランダムに割り付けられた。

【主要評価項目】 主要評価項目は、1型糖尿病の診断から52週間後の混合食負荷試験によるC-ペプチド値（膵臓β細胞機能の指標）の曲線下面積値であった。

【結果】 88名の参加者（平均年齢12.7［SD、2.4］歳、36名が女性［41％］、診断から無作為化までの平均期間は24［SD、4］日）において、83名（94％）が試験を完了した。
ベラパミル群では、平均C-ペプチド曲線下面積がベースライン時0.66 pmol/mL、52週時0.65 pmol/mLだったのに対し、プラセボ群ではベースライン時0.60 pmol/mL、52週時0.44 pmol/mLだった（調整後群間差、0.14 pmol/mL [95% CI, 0.01 to 0.27 pmol/mL]; P = .04）。これは、ベラパミルの52週時点のC-ペプチド値が30％高いことに相当する。
52週目のピークCペプチド値が0.2pmol/mL以上となった参加者の割合は、ベラパミル群で95％（43名中41名）、プラセボ群で71％（38名中27名）であった。52週時点のヘモグロビンA1cは、ベラパミル群で6.6％、プラセボ群で6.9％（調整後群間差、-0.3％［95％CI、-1.0～0.4％］）でした。
ベラパミル群で8人（17％）、プラセボ群で8人（20％）が、治療に関連すると考えられる非重篤な有害事象を有していた。

【結論とその意義】 新たに1型糖尿病と診断された小児および青年において、ベラパミルはプラセボと比較して、診断から52週目の刺激性C-ペプチド分泌を部分的に維持した。C-ペプチドの改善効果の長期的な持続性と最適な治療期間を決定するためには、さらなる研究が必要である。


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タイプ1糖尿病は、インスリン産生膵臓ベータ細胞が破壊される自己免疫疾患であり、米国で100万人以上が罹患しています。膵臓ベータ細胞機能の保持が望ましく、これはCペプチド分泌によって評価され、糖尿病関連の血管合併症や低血糖のリスクが低くなることが示されています。
過去30年間で、タイプ1糖尿病の診断後にCペプチド分泌を維持するための様々なアプローチが試されてきました。しかし、ほとんどの治療法は免疫応答に焦点を当てており、FDAの承認を受けたものも1つしかなく、広く実施されていません(Teplizumab was recently approved for the treatment of stage 2 type 1 diabetes (positive diabetes-related autoantibodies with evidence of dysglycemia), but not for the treatment of stage 3 type 1 diabetes (new-onset, clinically evident). To date, the majority of disease modification strategies for type 1 diabetes have focused on targeting immune responses.：テプリズマブは最近、ステージ2の1型糖尿病（糖尿病関連自己抗体陽性血糖値異常症例）の治療薬として承認されましたが、ステージ3の1型糖尿病（新規発症で臨床的に明らかなもの）の治療薬としては認められていない)。
最近では、ベータ細胞自体の経路がタイプ1糖尿病の病態生理と関連していることが分かってきました。Thioredoxin-interacting proteinの過剰発現は、膵臓ベータ細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導し、糖毒性によるベータ細胞死に関与していることが示されています。カルシウムチャネルブロッカーであるverapamilは、チオレドキシン相互作用タンパク質の発現を減少させ、ベータ細胞のアポトーシスを抑制し、タイプ1糖尿病診断後のベータ細胞の保護に有益である可能性があります。2018年に発表された無作為化臨床試験では、新規診断されたタイプ1糖尿病患者11人がverapamilを服用し、12ヶ月後に刺激されたCペプチド値が35%相対増加したことが示されました。タイプ1糖尿病を持つ7歳から17歳までの子供と青少年を対象に、ダブルブラインド、プラセボ対照無作為化臨床試験を実施し、verapamilが診断後12ヶ月のベータ細胞機能の保持において安全性と有効性を評価

この研究では、7歳から17歳までの子供と青年において、タイプ1糖尿病の診断後31日以内に開始した1日1回の経口投与ベラパミルが、52週間にわたってβ細胞の衰えを遅らせました。ベラパミル群はプラセボ群に比べてC-ペプチドレベルが安定し、衰え始めるまでの期間が長くなりました。ベラパミルの安全性、経口投与、低コストから、新たに診断されたタイプ1糖尿病患者にベラパミル療法が適用される可能性があります。
この研究は、新たに診断されたタイプ1糖尿病患者において、ベラパミルがC-ペプチド分泌の約30%改善を示すことを確認しました。しかし、研究デザインや患者集団の特性の違いにより、研究間で治療効果の比較は難しいです。免疫抑制療法は、タイプ1糖尿病診断直後に最も効果的で、その後のC-ペプチド分泌の低下もベラパミルで観察されたようなパターンが見られます。いくつかの免疫抑制療法では、早期の効果が持続し、長期療法が利益をもたらす証拠はほとんどありませんでした。ベラパミルが免疫介在作用を持たないとされる薬剤であるため、同様の効果があるかどうかは不明です。
C-ペプチド分泌の有意な違いは、ヘモグロビンA1cレベルや連続血糖測定パラメータ、インスリン投与量において意味のある治療群の違いをもたらしませんでした。プラセボ群の血糖制御は非常に良好であり、これは自動インスリン注入システムや連続血糖測定を用いた糖尿病管理と、タイプ1糖尿病診断後1年間のハネムーン期間中にほとんどの患者が残存するβ細胞機能を持っていることが反映されていると考えられます。プラセボ群の71%が診断後52週でピークC-ペプチドレベルが0.2 pmol/mL以上であったことが、ベラパミル群の95%と比較しても低い割合であることが示されました。要因群のランダム化は、C-ペプチドレベルの治療群比較に影響を与えませんでした。治療関連の有害事象はほとんど観察されず、重篤なものはありませんでした。これは、ベラパミルの既知の安全性プロファイルと一致しています。ベラパミルを小児で使用する経験が不足しているため、治療開始は慎重に行われ、2か月間の体重や症状に基づく用量調整と、徐脈、低血圧、心電図の変化、および肝機能の密接な監視が行われました。

この試験の強みには、多施設、二重盲検、無作為化デザイン；免疫療法とは異なる作用機序を持つ薬剤の調査；他の集団での既知の安全性プロファイルを持つ薬剤の使用；子どもと青年に限定した患者集団の含めること；参加者の民族的多様性；および、タイプ1糖尿病の診断から31日以内に治療を開始することが挙げられます。

要約すると、ベラパミルは新たに診断されたタイプ1糖尿病患者において、52週間でβ細胞の衰えを遅らせる効果がありました。ベラパミル群はプラセボ群に比べてC-ペプチドレベルが長期間安定しており、副作用が少なく、経口投与で低コストであることから、新たに診断されたタイプ1糖尿病患者にベラパミル療法が検討されるべきです。ただし、研究間で治療効果を比較することは難しいため、ベラパミルが他の免疫抑制療法と同様の効果を持つかどうかは不明です。また、C-ペプチド分泌の違いは、ヘモグロビンA1cレベルや連続血糖測定パラメータ、インスリン投与量に意味のある治療群の違いをもたらしませんでした。この試験の強みには、多施設、二重盲検、無作為化デザインや、免疫療法とは異なる作用機序を持つ薬剤の調査、他の集団での既知の安全性プロファイルを持つ薬剤の使用、子どもと青年に限定した患者集団の含めること、参加者の民族的多様性、およびタイプ1糖尿病の診断から31日以内に治療を開始することが挙げられます。今後の研究が、ベラパミルの効果とその他の免疫抑制療法との比較、さらには長期的な効果と安全性について明らかにすることが期待されます。現時点では、ベラパミルは新たに診断されたタイプ1糖尿病患者において、安全で効果的な治療選択肢の1つであると言えます。

TXNIPとは、Thioredoxin-interacting proteinの略。ビタミンD3-upregulated protein 1またはthioredoxin-binding-protein-2としても知られている。TXNIPは、膵臓β細胞の減少過程を制御し、細胞の酸化還元バランスを調節する。高血糖によるTXNIPの過剰発現は、糖尿病やインスリン抵抗性に典型的で、膵β細胞のアポトーシス、心筋症、代謝障害、および複数の有害な影響をもたらす。 高血糖によるTXNIPの過剰発現は、糖尿病やインスリン抵抗性に典型的で、膵β細胞のアポトーシス、心筋症、代謝障害、および複数の有害な影響をもたらす。NLRP3 インフラマソームを活性化し、2 型糖尿病やインスリン抵抗性に関与するサイトカインである IL-1β を活性化する。TXNIPは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの転写活性、グルコーストランスポーター-1の発現、内皮での一酸化窒素産生、β細胞でのインスリン産生に影響を与える。TXNIPの過剰発現は糖尿病性網膜症、腎症、動脈硬化を引き起こし、癌や自己免疫疾患でも発生するが、欠損はβ細胞を保護する。TXNIPの減少は、糖尿病治療の重要なターゲットである。

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