背景
特発性肺線維症は進行性の線維化肺疾患であり、多くの患者が咳を報告しています。現在、確立された治療法はありません。我々は、特発性肺線維症の患者において、低用量の持続放出型モルヒネとプラセボを比較した抗咳嗽療法の使用を検討しました。

方法
PACIFY COUGH研究は、フェーズ2、多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、二方向クロスオーバー試験で、英国の3つの専門センターで行われました。対象となる患者は40～90歳で、特発性肺線維症の診断を受けてから5年以内、自己申告の咳（8週間以上続く）があり、咳視覚アナログスケール（VAS）スコアが30mm以上でした。患者はランダムに（1:1）プラセボを1日2回または持続放出型モルヒネ5mgを口から1日2回14日間投与され、7日間の洗浄期間後にクロスオーバーしました。患者は、コンピューター生成のスケジュールに従って、モルヒネとプラセボを投与する順序を定義するシーケンスグループに順次ランダム化されました。患者、研究者、研究看護師、薬局スタッフは治療割り当てについてマスクされていました。主要評価項目は、治療14日目の客観的な目覚め咳頻度（1時間あたりの咳回数）のベースラインからのパーセンテージ変化で、意図した治療集団（すべてのランダム化参加者を含む）で客観的なデジタル咳モニタリングによって評価されました。安全性データは、少なくとも1回の研究薬を摂取し、同意を撤回しなかったすべての患者について要約されました。この研究はClinicalTrials.govに登録されており、NCT04429516で完了しています。

結果
2020年12月17日から2023年3月21日までに、47人の参加者が適格性を評価され、44人が登録され治療にランダム割り当てされました。平均年齢は71歳（標準偏差7.4年）で、44人の参加者のうち31人（70％）が男性、13人（30％）が女性でした。肺機能は中程度に障害されており、平均強制肺活量（FVC）は2.7L（標準偏差0.76）、平均予測FVCは82％（17.3）、平均予測一酸化炭素拡散能は48％（10.9）でした。ランダム化された44人の患者のうち、43人がモルヒネ治療を完了し、41人がプラセボ治療を完了しました。意図した治療集団における分析では、モルヒネはプラセボと比較して客観的な目覚め咳頻度を39.4％減少させました（95％信頼区間：-54.4から-19.4；p=0.0005）。平均日中の咳の頻度は、モルヒネで基準値の1時間あたり21.6回（標準誤差1.2）から12.8回（1.2）に減少しましたが、プラセボでは咳の頻度は変わらず（1時間あたり21.5回[SE 1.2]から20.6回[1.2]）。全体的な治療遵守率は、モルヒネ群で98％、プラセボ群で98％でした。副作用は、モルヒネ群の43人中17人（40％）、プラセボ群の42人中6人（14％）で観察されました。モルヒネの主な副作用は吐き気（43人中6人[14％]）と便秘（9人[21％]）でした。プラセボ群で1件の重篤な副作用（死亡）が発生しました。

解釈
特発性肺線維症に関連する咳の患者において、低用量の持続放出型モルヒネは、14日間のプラセボと比較して客観的な咳の回数を有意に減少させました。モルヒネは、特発性肺線維症の

患者における咳の緩和治療として有効である可能性が示されており、今後の研究の焦点は長期的な研究にあるべきです。

資金提供
Jon Moulton Charity Trust.
Funding

The Jon Moulton Charity Trust.

この英文の要約は以下の通りです：

小規模なフェーズII二重盲検クロスオーバー試験において、特発性肺線維症（IPF）に関連する咳に対して、モルヒネの短期間の投与がある程度の緩和をもたらしたことが報告されました。低用量の持続放出型モルヒネを2週間使用することで、プラセボ治療期間と比較して、目覚めている間の咳の頻度が39.4%減少しました（95%信頼区間：-54.4から-9.4）。モルヒネにより、平均日中の咳の頻度は、基準値の1時間あたり21.6回から14日目には12.8回に減少しました。一方、プラセボでは咳の頻度はほとんど変わらず、1時間あたり21.5回から20.6回になりました。

現在、IPF患者や他のグループにおける慢性咳のための承認された治療法はありません。FDAは最近、効果の弱いデータにより、慢性咳のための経口薬ゲファピキサントの承認を拒否しました。

研究者たちは、IPFにおける咳の病理生理学についての疑問が残ると指摘し、これが慢性咳と重なる部分についても言及しています。また、モルヒネによる息切れの改善についても不明確であり、これに関するさらなる研究が必要であると述べています。

この試験では、モルヒネの最も一般的な副作用は吐き気（14%）と便秘（21%）でした。副作用の発生率はモルヒネ群とプラセボ群で似ており、モルヒネ群の43%が何らかの副作用を経験しました。プラセボ群の1人がIPFによる死亡を経験しました。

試験には、中高年のIPF診断を受けた44人の患者がランダムに割り当てられました。参加資格を持つ患者は、咳の重症度が視覚アナログスケールで30mm以上で、予測される肺活量（FVC）が45%以上、FEV1/FVC比が0.7以上、一酸化炭素の拡散能（DLCO）が予測の30%以上であることが求められました。

この研究は、モルヒネが患者の息切れを改善したことを示すことはできませんでしたが、生活の質はアンケートデータに基づいて改善されたと報告されています。

Funding
The Jon Moulton Charity Trust.