特発性肺線維：が関節リウマチに因果効果あり、免疫寛容喪失とRAリスク要因

UIPとRAの間の因果関係によるものである可能性を支持。
IPFからRA陽性への有意な因果関係は、UIP発症に関与する病理機序がRAを促進する可能性を示唆、RAの患者におけるILDのスクリーニングに関する将来のガイドラインを策定する際に役立つかもしれない

特発性肺線維症の難病指定においてリウマチ因子陽性だけで却下する自治体があるらしい（ホント）

Leavy, Olivia C, Leticia Kawano-Dourado, Iain D Stewart, Jennifer K Quint, Joshua J Solomon, Raphael Borie, Bruno Crestani, ほか. 「Rheumatoid arthritis and idiopathic pulmonary fibrosis: a bidirectional  Mendelian randomisation study」. Thorax, 2024年4月22日, thorax-2023-220856. https://doi.org/10.1136/thorax-2023-220856 .

翻訳・要約 written with ChatGPT4

この話題についてすでに知られていること

・間質性肺疾患(ILD)は関節リウマチ(RA)に一般的に見られ、特発性肺線維症(IPF)の主要な特徴である通常の間質性肺炎(UIP)の肺障害パターンが、RA関連ILDの患者の最大40%で観察されている。しかし、因果関係の存在やその方向性(UIPがRAの原因経路にあるのか、その逆か)については、観察研究では因果関係の証拠を提供できないため不明である。

この研究が付け加えるもの

・メンデリアンランダム化と呼ばれる因果関係を推定できる方法を使用して、RAとIPFの間に因果関係があるのか(RAがRAの患者においてIPFと偶然共存するのか)、どちら方向にでも検証した。IPFとRA陽性の間に頑健な因果関係(IPFの発症はRA陽性のリスクを高める)と、RA陽性からIPFへの統計的に弱い保護効果を確認した。

この研究が研究、実践、政策にもたらす影響

・UIPがどのようにしてRAの発症を促進するのかについては、さらなる研究が必要である。進行性肺線維症の治療法が存在することから、特に肺線維症の高リスク群である患者においては、RAの患者に対してILDの早期評価を検討すべきである。

序文要約

• 間質性肺疾患（ILD）は関節リウマチ（RA）に一般的に関連しており、病気のさまざまな段階で発生し、予後に大きな影響を与えることがあります。米国のRA患者の研究では、臨床的に重要なILDの発生率は10年で5％、15年で6.3％、30年のフォローアップで6.8％と推定されています。

• RAに関連するILDの組織病理学的パターンには、通常性間質性肺炎（UIP）があり、これは最も一般的で、特発性肺線維症（IPF）に見られるパターンと類似しています。

• RAのUIP（RA-UIP）とIPFは、発症年齢、性別の優位性、HRCTのパターン、予後の悪さ、抗線維化療法への反応が似ています。

• RA-UIPとIPFは、喫煙や遺伝的変異MUC5B rs35705950などの共通のリスク因子を持ち、似た病因経路を示唆しています。

• 観察研究は因果関係を決定する際の潜在的な交絡要因を指摘していますが、メンデルランダム化（MR）は遺伝的変異を利用して因果関係を推測することができ、特定の前提条件を考慮します。

• RAとIPFの間に因果関係があるかどうかを調査するために双方向のMR分析が行われ、血清陽性RAと血清陰性RAに分けて分析されました。

Discussion要約

• この双方向二重サンプルMR研究は、RA-UIPがRA患者におけるIPFの偶発的な発生であるという仮説を支持せず、IPFが血清陽性RAの発症に因果効果を持つという有意な証拠を提供しました（IPFの発症が血清陽性RAのリスクを増加させる）。また、RAがIPFに対して統計的に弱い保護効果を持つことも示されました。

• IPFによるRAの因果効果は異なるモデルで一貫していたが、RAによるIPFへの保護効果はMRの仮定の違反により影響を受けやすいとされています。

• 通常性間質性肺炎（UIP）は、肺線維症が診断される前にRAがしばしば診断される時間的関係により、RAからUIPへの因果効果が推進されていました。しかし、IPFがRAに因果効果を持つ可能性もあり、肺が慢性的に損傷されると免疫寛容が失われることが、RAのリスク要因としてのIPFを示唆しています。

• メンデルランダム化（MR）は遺伝的な手段を使用して交絡因子の影響を排除し因果関係を評価する枠組みを提供しますが、潜在的な多面的性が検出されたことがあります。

• 我々のデータは、治療方針の再評価を示唆しており、特にRA-ILDの治療において免疫調節療法の使用を優先するという長年の考え方を見直すことを示唆しています。

• また、RA患者におけるUIPの早期同定と治療が、RAの管理に新たな戦略を提供する可能性があるという興味深い仮説を提起しています。

• MR分析は、RAとIPFの間に因果関係があるという仮説を検証するのに役立つツールですが、因果効果自体を確認するためにはさらなる調査が必要です。

Bidirectional Mendelian Randomization (MR) analysisは、遺伝学的アプローチを用いて、2つの特性間の因果関係を両方向から評価する方法です。具体的には、一方の特性がもう一方の特性に対して因果効果を持つかどうか、そしてその逆も同様に因果効果があるかどうかを同時に調査します。この分析方法は、一般的に遺伝的変異を利用して自然のランダム化比較試験として機能し、交絡因子や逆因果の問題を最小限に抑えることができます。

たとえば、ある病気と特定の生物学的マーカーの間に関連が見られる場合、bidirectional MR analysisを用いると、そのマーカーが病気のリスクを増加させるか、または病気がマーカーのレベルを変化させるかを調べることができます。これにより、単に相関関係があるのではなく、どちらが原因でどちらが結果であるのかをより明確に理解することが可能になります。